• -Nierenzysten
• +Nierenzysten und Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• +Bei Patienten in klinischen Studien mit Crizotinib wurden ein Anstieg der Kreatininwerte im Blut und reduzierte Kreatinin-Clearance beobachtet (eGFR-Veränderungen Grad 4: 3%, Grad 5: <1%; siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Nierenfunktion vor Beginn und während der Behandlung mit Crizotinib regelmässig zu prüfen, dies insbesondere bei älteren Patienten und mit speziellem Augenmerk auf Patienten mit Risikofaktoren oder Nierenfunktionsstörungen in der Vorgeschichte.
• -Die Wasserlöslichkeit von Crizotinib ist pH-abhängig, wobei ein niedriger (saurer) pH die Löslichkeit erhöht. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg Crizotinib im Anschluss an eine 5-tägige Behandlung mit Esomeprazol 40 mg QD war die Crizotinibexposition (AUCinf) um ca. 10% reduziert, Cmax blieb unverändert. Die Veränderung der Gesamtexposition war nicht klinisch relevant. Eine Anpassung der Dosierung bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, welche den Magensaft-pH erhöhen (wie z.B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor Antagonisten oder Antazida), ist daher nicht notwendig.
• +Die Wasserlöslichkeit von Crizotinib ist pH-abhängig, wobei ein niedriger (saurer) pH die Löslichkeit erhöht. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg Crizotinib im Anschluss an eine 5-tägige Behandlung mit Esomeprazol 40 mg einmal täglich war die Crizotinibexposition (AUCinf) um ca. 10% reduziert, Cmax blieb unverändert. Die Veränderung der Gesamtexposition war nicht klinisch relevant. Eine Anpassung der Dosierung bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, welche den Magensaft-pH erhöhen (wie z.B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor Antagonisten oder Antazida), ist daher nicht notwendig.
• -Häufig: Komplizierte Nierenzyste (einschliesslich Nierenabszess, Nierenzyste, Nierenzystenblutung, Nierenzysteninfektion).
• +Häufig: Komplizierte Nierenzyste (einschliesslich Nierenabszess, Nierenzyste, Nierenzystenblutung, Nierenzysteninfektion), Anstieg der Kreatininwerte im Blut/reduzierte Kreatinin-Clearance.
• -Im Rahmen von klinischen Studien (n=1669) hatten 19 Patienten (1.1%), die mit Crizotinib behandelt wurden, eine Herzinsuffizienz jeglichen Grades, 8 Patienten (0.5%) hatten Grad 3 oder 4, und 3 Patienten (0.2%) einen tödlichen Verlauf.
• +Im Rahmen von klinischen Studien (n=1669) hatten 19 Patienten (1.1%), die mit Crizotinib behandelt wurden, eine Herzinsuffizienz jeglichen Grades, 8 Patienten (0.5%) hatten Grad 3 oder 4, und 3 Patienten (0.2%) einen tödlichen Verlauf (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nierenwerte
• +Bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC sank die geschätze glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach zwei Behandlungswochen von einem Median bei Baseline von 96.42 ml/min/1.73 m² (n=1681) auf einen Median von 80.23 ml/min/1.73 m² (n=1499). Die mediane eGFR schien von der 12. Behandlungswoche (78.06 ml/min/1.73 m², n=1338) bis zur 104. Behandlungswoche (75.45 ml/min/1.73 m², n=315) relativ stabil und erholte sich 28 Tage nach der letzten Crizotinib-Dosis auf 83.02 ml/min/1.73 m² (n=123). Veränderungen der eGFR vom Grade 4 (15 bis <30 ml/min/1.73 m²) wurden bei 3% und vom Grad 5 (<15 ml/min/1.73 m²) bei <1% der Patienten beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die mediane Zeit bis zur vom Patienten berichteten (PRO) Verschlechterung (Time to Deterioration, TTD) von Brustschmerzen, Dyspnoe oder Husten war im Crizotinib Arm mit 2.1 Monaten (95% CI: 1.4 Mt, 4.3 Mt) signifikant länger als im Vergleichsarm mit 0.5 Monaten (95% CI: 0.4 Mt, 0.7 Mt).
• +Die mediane Zeit bis zur vom Patienten berichteten (PRO) Verschlechterung (Time to Deterioration, TTD) von Brustschmerzen, Dyspnoe oder Husten war im Crizotinib Arm mit 2.1 Monaten (95% CI: 0.8 Mt, 4.2 Mt) signifikant länger als im Vergleichsarm mit 0.5 Monaten (95% CI: 0.4 Mt, 0.7 Mt).
• -Bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline betrug das mediane PFS 11.1 Monate im Crizotinib-Arm (N=132) vs. 7.2 Monate im Chemotherapie-Arm (N=131), (HR 0.51, 95% CI 0.38, 0.69; P<0.0001), während bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline das mediane PFS 9.0 Monate im Crizotinib-Arm (N=39) und 4.0 Monate im Chemotherapie-Arm (N=40) betrug (HR 0.40, 95% CI 0.23, 0.69; p=0.0004).
• +Bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline betrug das mediane PFS 11.1 Monate im Crizotinib-Arm (n=132) vs. 7.2 Monate im Chemotherapie-Arm (n=131), (HR 0.51, 95% CI 0.38, 0.69; P<0.0001), während bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline das mediane PFS 9.0 Monate im Crizotinib-Arm (n=39) und 4.0 Monate im Chemotherapie-Arm (n=40) betrug (HR 0.40, 95% CI 0.23, 0.69; p=0.0004).
• -Die Erhöhung der Crizotinib-Exposition war bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz gering (5-15%). Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss der Kreatininclearance auf die Pharmakokinetik. Daher ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz keine Anpassung der Startdosierung notwendig.
• +Die Erhöhung der Crizotinib-Exposition war bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz gering (5-15%). Populations-pharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss der Kreatininclearance auf die Pharmakokinetik. Daher ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz keine Anpassung der Startdosierung notwendig.
• -Untersuchungen in vitro und in vivo haben für Crizotinib die Möglichkeit hämodynamischer und cardiovaskulärer funktionaler Folgen aufgezeigt. Crizotinib wurde als gemischter Ionenkanalblocker von hERG (IC20 135 ng/ml) und von Kalziumionenkanälen identifiziert. In einer Studie bei anästhesierten Hunden wurden bei ≥84 ng/ml respektive 164 ng/ml (2- und 4faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen) eine Reduktion der Herzfrequenz und des diastolischen Blutdrucks beobachtet. Zudem wurden eine Erhöhung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks, eine Verlängerung der QRS und PR Intervalle bei ≥84 ng/ml (2-faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen), und eine Verringerung der myokardialen Kontraktilität bei 164 ng/ml (4-faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen) beobachtet.
• +Untersuchungen in vitro und in vivo haben für Crizotinib die Möglichkeit hämodynamischer und cardiovaskulärer funktionaler Folgen aufgezeigt. Crizotinib wurde als gemischter Ionenkanalblocker von hERG (IC20 135 ng/ml) und von Kalziumionenkanälen identifiziert. In einer Studie bei anästhesierten Hunden wurden bei ≥84 ng/ml respektive 164 ng/ml (2- und 4-faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen) eine Reduktion der Herzfrequenz und des diastolischen Blutdrucks beobachtet. Zudem wurden eine Erhöhung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks, eine Verlängerung der QRS und PR Intervalle bei ≥84 ng/ml (2-faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen), und eine Verringerung der myokardialen Kontraktilität bei 164 ng/ml (4-faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen) beobachtet.
• -Februar 2016.
• -LLD V017
• +Mai 2016.
• +LLD V018