• +·in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (Dosierungsschema mit 4-wöchigen Dosierzyklen)
• -Das Dosierungsschema von DARZALEX SC in Tabelle 3 gilt für die Kombinationstherapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (4-wöchige Dosierzyklen) zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) geeignet sind.
• +Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason
• +Dosierungsschema bei anschliessender ASZT - 4-wöchentliche Dosierungszyklen
• +Das Dosierungsschema von DARZALEX SC in Tabelle 3 gilt für die Kombinationstherapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (4-wöchige Dosierzyklen) zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet sind.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 1800 mg DARZALEX SC und wird über einen Zeitraum von etwa 3 – 5 Minuten subkutan gemäss dem folgenden Dosierungsschema verabreicht:
• +
• -Unterbruch für Hochdosis-Chemotherapie und ASCT
• +Unterbruch für Hochdosis-Chemotherapie und ASZT
• -b Bei Wiederaufnahme der Behandlung nach der ASCT wird die erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 2 Wochen» in Woche 1 verabreicht.
• +b Bei Wiederaufnahme der Behandlung nach der ASZT wird die erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 2 Wochen» in Woche 1 verabreicht.
• +Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX SC verabreichten Arzneimittel siehe «Klinische Wirksamkeit» und deren entsprechende Fachinformation.
• +Dosierungsschema ohne anschliessende ASZT - 3-wöchentliche Dosierungszyklen
• +Das Dosierungsschema für DARZALEX SC in Tabelle 4 gilt für die Kombinationstherapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (3-wöchige Dosierzyklen) zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die nicht für eine ASZT geeignet sind.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 1800 mg DARZALEX SC und wird über einen Zeitraum von etwa 3 – 5 Minuten subkutan gemäss dem folgenden Dosierungsschema verabreicht:
• +Tabelle 4: Dosierungsschema von DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason ([VRd]; 3-wöchige Dosierzyklen)
• +Wochen Dosierungsschema
• +Wochen 1 bis 6 Wöchentlich (insgesamt 6 Dosen)
• +Wochen 7 bis 24a Alle 3 Wochen (insgesamt 6 Dosen)
• +Ab Woche 25 bis zur Krankheitsprogressionb Alle 4 Wochen
• +
• +a Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 3 Wochen» wird in Woche 7 verabreicht.
• +b Erste Dosis des Dosierungsschemas «ab Woche 25» wird in Woche 25 verabreicht.
• +
• -Tabelle 4: Dosierungsschema für DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib (3-wöchige Dosierzyklen)
• +Tabelle 5: Dosierungsschema für DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib (3-wöchige Dosierzyklen)
• -Tabelle 5: Dosierungsschema für DARZALEX SC für Patienten mit AL-Amyloidose in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason ([VCd]; 4-wöchige Dosierzyklen)a
• +Tabelle 6: Dosierungsschema für DARZALEX SC für Patienten mit AL-Amyloidose in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason ([VCd]; 4-wöchige Dosierzyklen)a
• -Über IRRs wurde in den klinischen Studien bei ungefähr 8% (95/1249) der Patienten berichtet.
• +Über IRRs wurde in den klinischen Studien bei ungefähr 7% (102/1446) der Patienten berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten von IRRs nach Gabe von DARZALEX SC betrug 3,2 Stunden (Bereich 0,15 - 83 Stunden). Die IRRs traten überwiegend am Behandlungstag auf. Bei 1% der Patienten kam es zu einem verzögerten Auftreten von IRRs.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten von IRRs nach Gabe von DARZALEX SC betrug 2,9 Stunden (Bereich 0,08 - 83 Stunden). Die IRRs traten überwiegend am Behandlungstag auf. Bei 1% der Patienten kam es zu einem verzögerten Auftreten von IRRs.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde in den klinischen Studien MMY3008 und MMY3013 beim Multiplen Myelom eine verminderte Wirksamkeit von DARZALEX in Kombinationstherapie gegenüber Patienten mit normaler Leberfunktion beobachtet. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion soll eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung des Einsatzes von DARZALEX durch den Behandelnden vorgenommen werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde in den klinischen Studien MMY3008 und MMY3013 beim multiplen Myelom eine verminderte Wirksamkeit von DARZALEX in Kombinationstherapie gegenüber Patienten mit normaler Leberfunktion beobachtet. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion soll eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung des Einsatzes von DARZALEX durch den Behandelnden vorgenommen werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) bei 990 Patienten mit multiplem Myelom (MM) wider, darunter 260 Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (Studie MMY3012), die DARZALEX SC als Monotherapie erhielten, 149 Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (Studie MMY3013), die DARZALEX SC in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (D-Pd) erhielten, sowie 351 neu diagnostizierte Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-3-Studie (Studie MMY3014), die für eine Transplantation geeignet waren und DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason erhielten (D-VRd). Die Daten spiegeln überdies drei unverblindete klinische Studien wider, in denen DARZALEX SC entweder als Monotherapie (n = 31, MMY1004 und MMY1008) oder in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (DVMP, n = 67), Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd, n = 65) oder mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd, n = 67) angewendet wurde (MMY2040). Die Daten spiegeln zudem die Exposition bei 193 Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose wieder, die in einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (AMY3001) die subkutane Darreichungsform von DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (D-VCd) erhielten.
• +Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) bei 1187 Patienten mit multiplem Myelom (MM) wider, darunter 260 Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (Studie MMY3012), die DARZALEX SC als Monotherapie erhielten, 149 Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (Studie MMY3013), die DARZALEX SC in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (D-Pd) erhielten, 351 neu diagnostizierte Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (Studie MMY3014), die für eine Transplantation geeignet waren und DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason erhielten (D-VRd), sowie 197 neu diagnostizierte Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (Studie MMY3019), bei denen eine Transplantation nicht als Ersttherapie vorgesehen war oder die nicht für eine Transplantation geeignet waren und DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason erhielten (D-VRd). Die Daten spiegeln überdies drei unverblindete klinische Studien wider, in denen DARZALEX SC entweder als Monotherapie (n = 31, MMY1004 und MMY1008) oder in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (DVMP, n = 67), Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd, n = 65) oder mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd, n = 67) angewendet wurde (MMY2040). Die Daten spiegeln zudem die Exposition bei 193 Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose wieder, die in einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (AMY3001) die subkutane Darreichungsform von DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (D-VCd) erhielten.
• -Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) bei Anwendung von Daratumumab (intravenöse oder subkutane Darreichungsform) als Mono- oder als Kombinationstherapie waren Neutropenie (43%), IRRs (IV: 39%, SC: 8%), Infektion der oberen Atemwege (39%), COVID-19 (38%), Diarrhö (32%), Thrombozytopenie (31%), periphere sensorische Neuropathie (29%), Verstopfung (28%), Anämie (27%), Fatigue (23%), periphere Ödeme (23%), Übelkeit (22%), Husten (22%) und Pyrexie (22%).
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Pneumonie (12%), Sepsis (3%), Pyrexie (3%), Diarrhö (2%), Infektion der oberen Atemwege (2%), Bronchitis (1%), Influenza (1%), Dehydrierung (<1%), Vorhofflimmern (1%), Synkope (1%) und Lungenödem (< 1%).
• +Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) bei Anwendung von Daratumumab (intravenöse oder subkutane Darreichungsform) als Mono- oder als Kombinationstherapie waren Infektion der oberen Atemwege (45%), Neutropenie (43%), IRRs (IV: 39%, SC: 7%), COVID-19 (39%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (35%), Diarrhö (33%), periphere Neuropathie (33%), Thrombozytopenie (32%), Verstopfung (29%), Anämie (27%), Fatigue (24%), periphere Ödeme (24%), Übelkeit (22%), Husten (22%) und Pyrexie (22%).
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Pneumonie (13%), Sepsis (4%), Infektion der oberen Atemwege (3%), Pyrexie (3%), Vorhofflimmern (2%), Diarrhö (2%), Bronchitis (1%), Synkope (1%), Dehydrierung (< 1%) und Lungenödem (< 1%).
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (39%, Grad 3 - 4: 2%), COVID-19# (38%; Grad 3 -4: 7%), Pneumonie (18%, Grad 3 - 4: 11%), Bronchitis (14%, Grad 3 - 4: 1%).
• -Häufig: Infektion der Harnwege, Influenza, Sepsis.
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (45%, Grad 3 - 4: 3%), COVID-19# (39%; Grad 3 -4: 10%), Pneumonie (19%, Grad 3 - 4: 11%), Bronchitis (14%, Grad 3 - 4: 1%).
• +Häufig: Infektion der Harnwege, Sepsis.
• -Sehr häufig: Neutropenie (43%, Grad 3 - 4: 37%), Thrombozytopenie (31%, Grad 3 - 4: 18%), Anämie (27%, Grad 3 - 4: 11%), Lymphopenie (13%, Grad 3 - 4: 10%), Leukopenie (11%, Grad 3 - 4: 6%).
• +Sehr häufig: Neutropenie (43%, Grad 3 - 4: 37%), Thrombozytopenie (32%, Grad 3 - 4: 19%), Anämie (27%, Grad 3 - 4: 11%), Lymphopenie (13%, Grad 3 - 4: 10%), Leukopenie (11%, Grad 3 - 4: 6%).
• -Sehr häufig: Appetitmangel (10%, Grad 3 - 4: <1%).
• +Sehr häufig: Hypokaliämie (11%, Grad 3 – 4: 3%), Appetitmangel (10%, Grad 3 - 4: < 1%).
• -Sehr häufig: Insomnie (16%, Grad 3: 1%).
• +Sehr häufig: Insomnie (17%, Grad 3: 1%).
• -Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (29%, Grad 3 - 4: 3%), Kopfschmerzen (10%, Grad 3: < 1%).
• +Sehr häufig: Periphere Neuropathie (33%, Grad 3 - 4: 4%), Kopfschmerzen (10%, Grad 3: < 1%).
• -Sehr häufig: Diarrhö (32%, Grad 3 - 4: 4%), Verstopfung (28%, Grad 3 - 4: 1%), Übelkeit (22%, Grad 3: 1%), Erbrechen (13%, Grad 3: 1%).
• +Sehr häufig: Diarrhö (33%, Grad 3 - 4: 5%), Verstopfung (29%, Grad 3 - 4: 1%), Übelkeit (22%, Grad 3: 1%), Abdominalschmerz (13%, Grad 3 - 4: 1%), Erbrechen (13%, Grad 3: 1%).
• -Sehr häufig: Rückenschmerz (17%, Grad 3 - 4: 2%), Arthralgie (13%, Grad 3 - 4: 1%), Muskelspasmen (12%, Grad 3: < 1%).
• -Häufig: Muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorb.
• -
• +Sehr häufig: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (35%, Grad 3 - 4: 3%), Arthralgie (14%, Grad 3 - 4: 1%), Muskelspasmen (12%, Grad 3: < 1%).
• -Sehr häufig: Fatigue (23%, Grad 3 - 4: 3%), periphere Ödem (23%, Grad 3 - 4: 1%), Pyrexie (22%, Grad 3 - 4: 1%), Asthenie (19%, Grad 3 - 4: 2%).
• -Häufig: Schüttelfrost, Reaktionen an der Injektionsstelle (basierend auf Studien mit Daratumumab s. c., n = 1183), einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als injektionsbedingt definiert werden.
• +Sehr häufig: Fatigue (24%, Grad 3 - 4: 4%), periphere Ödem (24%, Grad 3 - 4: 1%), Pyrexie (22%, Grad 3 - 4: 1%), Asthenie (19%, Grad 3 - 4: 2%).
• +Häufig: Schüttelfrost, Reaktionen an der Injektionsstelle (basierend auf Studien mit Daratumumab s. c., n = 1380), einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als injektionsbedingt definiert werden.
• -Infusionsbedingte Reaktionen einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusions-/injektionsbedingt definiert werden: sehr häufig bei Daratumumab i. v. (n = 2324) (39%, Grad 3: 5%) sowie häufig bei Daratumumab s. c. (n = 1183).
• -#Häufigkeit ausschliesslich basierend auf Studie MMY3014 (N=351)
• +Infusionsbedingte Reaktionen einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusions-/injektionsbedingt definiert werden: sehr häufig bei Daratumumab i. v. (n = 2324) (39%, Grad 3: 5%) sowie häufig bei Daratumumab s. c. (n = 1380).
• +#Häufigkeit ausschliesslich basierend auf Studie MMY3014 und MMY3019 (n = 1548)
• -In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (n = 1249) betrug die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade 7,6% bei der ersten Injektion von DARZALEX SC (1800 mg, Woche 1), 0,3% bei der Woche 2 Injektion und 1,0% bei nachfolgenden Injektionen. Bei 0,7% respektive 0,1% der Patienten traten IRRs vom Grad 3 und 4 auf.
• +In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (n = 1446) betrug die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade 6,2% bei der ersten Injektion von DARZALEX SC (1800 mg, Woche 1), 0,3% bei der Woche 2 Injektion und 1,1% bei nachfolgenden Injektionen. Bei 0,7% respektive 0,1% der Patienten traten IRRs vom Grad 3 und 4 auf.
• -In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (n = 1249) betrug die Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle jeglichen Grades 6,6%. Es gab keine ISRs vom Grad 3 oder 4. Die häufigste (> 1%) ISR war Erythem.
• +In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (n = 1446) betrug die Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle jeglichen Grades 7,4%. Es gab keine ISRs vom Grad 3 oder 4. Die häufigsten (> 1%) ISRs waren Erythem und Ausschlag.
• -·Grad 3 oder Grad 4 Infektionen: D-Pd: 28%; D VRd: 35%
• -·Grad 5 (tödliche) Infektionen: D-Pd: 5%; D VRd: 2%
• -Anmerkung: D-Pd = Daratumumab-Pomalidomid-Dexamethason, Pd = Pomalidomid-Dexamethason, VRd=Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason.
• +·Grad 3 oder Grad 4 Infektionen: D-Pd: 28%; D-VRd (für ASZT geeignet): 35%; D-VRd (nicht für ASZT geeignet): 40%
• +·Grad 5 (tödliche) Infektionen: D-Pd: 5%; D-VRd (für ASZT geeignet): 2%; D VRd (nicht für ASZT geeignet): 8%
• +Anmerkung: D-Pd = Daratumumab-Pomalidomid-Dexamethason, Pd = Pomalidomid-Dexamethason, VRd = Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason.
• -Von den 4041 Patienten, die Daratumumab in der empfohlenen Dosis erhielten (s.c., n = 1225; i.v., n = 2816), waren 37% 65 bis 75 Jahre alt und 14% waren 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei älteren Patienten höher als bei jüngeren (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (n = 1976) waren Lungenentzündung (11%) und Sepsis (4%) die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten (≥65 Jahre) häufiger auftraten. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren (n = 777), war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die bei älteren Menschen (≥75 Jahre) häufiger auftrat, eine Lungenentzündung (16%). Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet waren (n = 351), war die Häufigkeit schwerer und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei älteren Patienten (≥65 Jahre) höher. Bei 95,7% der Patienten im Alter von ≥65 Jahren und 89,9 % der Patienten im Alter von < 65 Jahren traten unerwünschte Ereignisse des Grades 3-4 auf. Zu den unerwünschten Ereignissen vom Grad 3-4, die in der Gruppe der ≥65-Jährigen mit einer um ≥5% höheren Häufigkeit auftraten als in der Gruppe der < 65-Jährigen, gehörten Thrombozytopenie (44,1%) und Sepsis (6,5%). Bei 69,9 % der Patienten im Alter von ≥65 Jahren und bei 52,3 % der Patienten im Alter von < 65 Jahren traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, welche in der Gruppe der ≥65-Jährigen mit einer um ≥2% höheren Häufigkeit auftraten als in der Gruppe der < 65-Jährigen und welche mehr als 2 Patienten in einer der beiden Untergruppen betrafen, waren febrile Neutropenie (7.5%), Pyrexie (6,5%), Diarrhö (4,3%), Sepsis (5,4%) und orthostatische Hypotonie (3,2%). Unerwünschte Ereignisse vom Grad 5 traten bei 5,4% der Patienten ≥65 Jahre und bei 3,1% der Patienten < 65 Jahre auf.
• +Von den 4238 Patienten, die Daratumumab in der empfohlenen Dosis erhielten (s.c., n = 1422; i.v., n = 2816), waren 38% 65 bis 75 Jahre alt und 15% waren 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei älteren Patienten höher als bei jüngeren (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (n = 1976) waren Lungenentzündung (11%) und Sepsis (4%) die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten (≥65 Jahre) häufiger auftraten. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren (n = 777), war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die bei älteren Menschen (≥75 Jahre) häufiger auftrat, eine Lungenentzündung (16%). Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet waren (n = 351), war die Häufigkeit schwerer und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei älteren Patienten (≥65 Jahre) höher. Bei 95,7% der Patienten im Alter von ≥65 Jahren und 89,9% der Patienten im Alter von < 65 Jahren traten unerwünschte Ereignisse des Grades 3-4 auf. Zu den unerwünschten Ereignissen vom Grad 3-4, die in der Gruppe der ≥65-Jährigen mit einer um ≥5% höheren Häufigkeit auftraten als in der Gruppe der < 65-Jährigen, gehörten Thrombozytopenie (44,1%) und Sepsis (6,5%). Bei 69,9% der Patienten im Alter von ≥65 Jahren und bei 52,3% der Patienten im Alter von < 65 Jahren traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, welche in der Gruppe der ≥65-Jährigen mit einer um ≥2% höheren Häufigkeit auftraten als in der Gruppe der < 65-Jährigen und welche mehr als 2 Patienten in einer der beiden Untergruppen betrafen, waren febrile Neutropenie (7,5%), Pyrexie (6,5%), Diarrhö (4,3%), Sepsis (5,4%) und orthostatische Hypotonie (3,2%). Unerwünschte Ereignisse vom Grad 5 traten bei 5,4% der Patienten ≥65 Jahre und bei 3,1% der Patienten < 65 Jahre auf.
• +Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, bei denen eine ASZT nicht als Ersttherapie vorgesehen war oder die nicht für eine Transplantation geeignet waren (n = 197), war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die bei älteren Menschen (≥65 Jahre) häufiger auftrat, eine Lungenentzündung (13.7%).
• +
• -In den Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die in klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX als Mono- oder Kombinationstherapie behandelt wurden, entwickelte < 1% der Patienten therapiebedingte Antikörper gegen Daratumumab und 6 Patienten wurden positiv auf neutralisierende Antikörper getestet. Die Inzidenz therapiebedingter Antikörper gegen Daratumumab betrug 1,0% (3 von 300 Patienten) bei Patienten unter Monotherapie und 0,4% (4 von 900 Patienten) bei Patienten unter Kombinationstherapie.
• -Bei den Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die in klinischen Studien mit DARZALEX SC als Mono- bzw. Kombinationstherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz therapiebedingter Anti-rHuPH20-Antikörper 10,5% (bei 31 von 296 Patienten) bzw. 8,4% (bei 75 von 897 Patienten). Die Anti-rHuPH20-Antikörper schienen die Daratumumab-Exposition nicht zu beeinflussen. Die klinische Relevanz der Entwicklung von Anti-Daratumumab- oder Anti-rHuPH20-Antikörpern nach Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX ist nicht bekannt. Der eingesetzte Test hat jedoch Grenzen hinsichtlich der Detektion von gegen Daratumumab gerichteten Antikörpern bei hohen Daratumumab-Konzentrationen. Daher konnte die Inzidenz für die Bildung von Antikörpern unter Umständen nicht zuverlässig bestimmt werden.
• +In den Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die in klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX als Mono- oder Kombinationstherapie behandelt wurden, entwickelte < 1% der Patienten therapiebedingte Antikörper gegen Daratumumab und 7 Patienten wurden positiv auf neutralisierende Antikörper getestet. Die Inzidenz therapiebedingter Antikörper gegen Daratumumab betrug 1,0% (3 von 300 Patienten) bei Patienten unter Monotherapie und 0,5% (5 von 1070 Patienten) bei Patienten unter Kombinationstherapie.
• +Bei den Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die in klinischen Studien mit DARZALEX SC als Mono- bzw. Kombinationstherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz therapiebedingter Anti-rHuPH20-Antikörper 10,5% (bei 31 von 296 Patienten) bzw. 8,2% (bei 87 von 1066 Patienten). Die Anti-rHuPH20-Antikörper schienen die Daratumumab-Exposition nicht zu beeinflussen. Die klinische Relevanz der Entwicklung von Anti-Daratumumab- oder Anti-rHuPH20-Antikörpern nach Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX ist nicht bekannt. Der eingesetzte Test hat jedoch Grenzen hinsichtlich der Detektion von gegen Daratumumab gerichteten Antikörpern bei hohen Daratumumab-Konzentrationen. Daher konnte die Inzidenz für die Bildung von Antikörpern unter Umständen nicht zuverlässig bestimmt werden.
• -In der MMY3012, einer unverblindeten, randomisierten Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) mit denen von intravenösem Daratumumab (16 mg/kg) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom verglichen, die mindestens 3 vorgängige Therapielinien, einschliesslich eines Proteasom-Inhibitors (PI) und eines Immunmodulators (IMiD), erhalten hatten oder sowohl gegenüber einem Proteasom-Inhibitor als auch gegenüber einem Immunmodulator refraktär waren. Die Behandlung wurde bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt.
• -Es wurden insgesamt 522 Patienten randomisiert, 263 in den Behandlungsarm mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX und 259 in den Behandlungsarm mit intravenösem Daratumumab. Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten waren in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Patientenalter betrug 67 Jahre (Bereich: 33 - 92 Jahre), 55% waren männlich und 78% waren Kaukasier. Das mediane Patientengewicht betrug 73 kg (Bereich: 29 - 138 kg). Die Patienten hatten im Median 4 vorgängige Therapielinien erhalten. Insgesamt hatten 51% der Patienten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten, 100% der Patienten waren zuvor sowohl mit PI(s) als auch mit IMiD(s) behandelt worden, und die meisten Patienten waren gegenüber einer vorgängigen systemischen Therapie mit PI und IMiD refraktär (49%).
• +In der MMY3012 (COLUMBA), einer unverblindeten, randomisierten Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) mit denen von intravenösem Daratumumab (16 mg/kg) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom verglichen, die mindestens 3 vorgängige Therapielinien, einschliesslich eines Proteasom-Inhibitors (PI) und eines Immunmodulators (IMiD), erhalten hatten oder sowohl gegenüber einem Proteasom-Inhibitor als auch gegenüber einem Immunmodulator refraktär waren. Die Behandlung wurde bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt.
• +Es wurden insgesamt 522 Patienten randomisiert, 263 in den Behandlungsarm mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX und 259 in den Behandlungsarm mit intravenösem Daratumumab. Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten waren in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Patientenalter betrug 67 Jahre (Bereich: 33 - 92 Jahre), 55% waren männlich und 78% waren Kaukasier. Das mediane Patientengewicht betrug 73 kg (Bereich: 29 - 138 kg). Die Patienten hatten im Median 4 vorgängige Therapielinien erhalten. Insgesamt hatten 51% der Patienten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) erhalten, 100% der Patienten waren zuvor sowohl mit PI(s) als auch mit IMiD(s) behandelt worden, und die meisten Patienten waren gegenüber einer vorgängigen systemischen Therapie mit PI und IMiD refraktär (49%).
• -Kombinationsbehandlung mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) geeignet sind
• -In der offenen, randomisierten, aktiv-kontrollierten Phase-3-Studie MMY3014 wurde bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine ASCT geeignet waren, die Induktions- und Konsolidierungstherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) untersucht. Dabei wurde DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd), verglichen mit einer Therapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd). In die Studie wurden Patienten im Alter von ≤70 Jahren eingeschlossen.
• -Die Patienten erhielten DARZALEX SC (1800 mg) subkutan einmal wöchentlich in den Wochen 1 bis 8 und einmal alle 2 Wochen in den Wochen 9 bis 16 während der Induktion. Nach Woche 16 wurden die Patienten einer Stammzellmobilisierung, einer Hochdosis-Chemotherapie und einer ASCT unterzogen. Innerhalb von 12 Wochen nach der ASCT und nach erfolgreicher Engraftment-Phase, erhielten die Patienten während der Konsolidierung DARZALEX SC einmal alle 2 Wochen in den Wochen 1 bis 8.
• +Kombinationsbehandlung mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet sind
• +In der offenen, randomisierten, aktiv-kontrollierten Phase-3-Studie MMY3014 (PERSEUS) wurde bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine ASZT geeignet waren, die Induktions- und Konsolidierungstherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) untersucht. Dabei wurde DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd), verglichen mit einer Therapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd). In die Studie wurden Patienten im Alter von ≤70 Jahren eingeschlossen.
• +Die Patienten erhielten DARZALEX SC (1800 mg) subkutan einmal wöchentlich in den Wochen 1 bis 8 und einmal alle 2 Wochen in den Wochen 9 bis 16 während der Induktion. Nach Woche 16 wurden die Patienten einer Stammzellmobilisierung, einer Hochdosis-Chemotherapie und einer ASZT unterzogen. Innerhalb von 12 Wochen nach der ASZT und nach erfolgreicher Engraftment-Phase, erhielten die Patienten während der Konsolidierung DARZALEX SC einmal alle 2 Wochen in den Wochen 1 bis 8.
• -Insgesamt wurden 709 Patienten randomisiert: 355 in den D-VRd-Arm und 354 in den VRd-Arm. Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten waren in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das Durchschnittsalter betrug 60 Jahre (Bereich: 31 bis 70 Jahre). Die meisten Patienten waren männlich (59 %), 64 % hatten einen ECOG-Score von 0, 31 % einen ECOG-Score von 1 und 5 % einen ECOG-Score von 2. 51 % hatten das ISS-Stadium I, 34 % das ISS-Stadium II, 15 % das ISS-Stadium III, 22 % ein hohes zytogenetisches Risiko (del17p, t[4;14]), t[14;16]).
• -Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47,5 Monaten zeigte die primäre Analyse des PFS in der Studie MMY3014 eine Verbesserung des PFS im D-VRd-Arm im Vergleich zum VRd-Arm. Die Behandlung mit D-VRd führte zu einer Verringerung des Risikos eines Fortschreitens der Krankheit oder des Todes um 58 % im Vergleich zu VRd allein (HR = 0,42; 95 % KI: 0,30, 0,59; p < 0,0001). Das mediane PFS wurde in beiden Armen nicht erreicht.
• +Insgesamt wurden 709 Patienten randomisiert: 355 in den D-VRd-Arm und 354 in den VRd-Arm. Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten waren in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das Durchschnittsalter betrug 60 Jahre (Bereich: 31 bis 70 Jahre). Die meisten Patienten waren männlich (59%), 64% hatten einen ECOG-Score von 0, 31% einen ECOG-Score von 1 und 5% einen ECOG-Score von 2. 51% hatten das ISS-Stadium I, 34% das ISS-Stadium II, 15% das ISS-Stadium III, 22% ein hohes zytogenetisches Risiko (del17p, t[4;14]), t[14;16]).
• +Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47,5 Monaten zeigte die primäre Analyse des PFS in der Studie MMY3014 eine Verbesserung des PFS im D-VRd-Arm im Vergleich zum VRd-Arm. Die Behandlung mit D-VRd führte zu einer Verringerung des Risikos eines Fortschreitens der Krankheit oder des Todes um 58% im Vergleich zu VRd allein (HR = 0,42; 95% KI: 0,30, 0,59; p < 0,0001). Das mediane PFS wurde in beiden Armen nicht erreicht.
• +Kombinationsbehandlung mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die nicht für eine ASZT geeignet sind
• +In der offenen, randomisierten, aktiv-kontrollierten Phase-3-Studie MMY3019 (CEPHEUS) wurde bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, bei denen eine ASZT nicht als Ersttherapie vorgesehen war oder die nicht für eine ASZT geeignet waren, die subkutane Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) untersucht. Dabei wurde DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd) verglichen mit der Behandlung mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd).
• +Um an der Studie teilnehmen zu können, mussten die Patienten die folgenden Kriterien erfüllen:
• +Diagnose eines multiplen Myeloms gemäss IMWG-Kriterien: Monoklonale Plasmazellen im Knochenmark ≥10% oder Nachweis eines biopsierten Plasmozytoms und dokumentiertes multiples Myelom, das mindestens eines der CRAB- (Kalzium, Nieren, Anämie, Knochen) oder SLiM-Kriterien (Biomarker für Malignität) erfüllt.
• +Die CRAB-Kriterien umfassen folgende Werte: Hämoglobinwert ≥7,5 g/dl, absolute Neutrophilenzahl > 1,0 x 109/l und Thrombozytenzahl > 70 x 109/l bei Studienteilnehmern, bei denen < 50% der kernhaltigen Knochenmarkzellen Plasmazellen sind; andernfalls Thrombozytenzahl > 50 x 109/l. Zusätzlich sind eine Kreatinin-Clearance von ≥30 ml/min und ein korrigierter Serum-Calciumwert von ≤13,5 mg/dL erforderlich.
• +Die SLiM Kriterien umfassen folgende Werte: ≥60% monoklonale Plasmazellen im Knochenmark, ein Verhältnis der involvierten zu den nicht-involvierten freien Leichtketten im Serum von ≥100 sowie > 1 fokale Läsion nachgewiesen im MRT.
• +Ausser einer kurzen Behandlung mit Kortikosteroiden (nicht mehr als 40 mg Dexamethason oder ein Äquivalent pro Tag, insgesamt 160 mg Dexamethason oder ein Äquivalent), durften die Patienten keine vorherige Therapie für das Multiple Myelom erhalten haben.
• +Die Patienten erhielten DARZALEX SC (1800 mg) subkutan einmal wöchentlich (Tage 1, 8 und 15) in den Zyklen 1 und 2, gefolgt von einer Verabreichung einmal alle drei Wochen in den Zyklen 3 bis 8. Ab Zyklus 9 wurde DARZALEX SC einmal alle vier Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität verabreicht. Bortezomib wurde subkutan (SC) in einer Dosis von 1.3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich (an den Tagen 1, 4, 8 und 11) während der wiederholten 21-tägigen (dreiwöchigen) Zyklen 1–8 injiziert. Lenalidomid wurde oral in einer Dosis von 25 mg täglich an den Tagen 1 bis 14 während der Zyklen 1-8 und an den Tagen 1 bis 21 ab Zyklus 9 verabreicht. Dexamethason wurde oral in einer Dosierung von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der 21-tägigen (dreiwöchigen) Zyklen 1-8 und 40 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 ab dem 28-tägigen (vierwöchigen) Zyklus 9 angewendet. Bei über 75 Jahre alten Patienten oder Patienten mit einem BMI < 18,5 wurde Dexamethason in einer Dosierung von 20 mg an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in den Zyklen 1-8 und ab Zyklus 9 in einer Dosierung von 20 mg wöchentlich verabreicht. An den Tagen, an denen die Verabreichung von DARZALEX SC (1800 mg) vorgesehen war, wurde die Dexamethason-Dosis oral oder intravenös als Prämedikation verabreicht. Die Dosisanpassungen für Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason wurden gemäss der entsprechenden Fachinformation vorgenommen.
• +Insgesamt wurden 395 Patienten randomisiert: 197 in den D-VRd-Arm und 198 in den VRd-Arm. Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten waren in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 70 Jahre (Bereich: 31 bis 80 Jahre). 50% waren männlich, 39% hatten einen ECOG-Score von 0, 51% hatten einen ECOG-Score von 1 und 9% hatten einen ECOG-Score von 2. 18% waren < 70 Jahre alt und nicht für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet, 27% waren < 70 Jahre alt und nicht für eine ASZT als Ersttherapie vorgesehen und 55% waren ≥70 Jahre alt. 34% hatten das ISS-Stadium I, 38% das ISS-Stadium II und 28% das ISS-Stadium III. 75% hatten ein zytogenetisches Standardrisiko, 13% hatten ein hohes zytogenetisches Risiko (del17p, t[4;14], t[14;16]) und 11% hatten ein unbestimmtes zytogenetisches Risiko. 6% der Patienten hatten ein extramedulläres Plasmozytom und 30% der Patienten hatten eine eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).
• +Nachfolgend sind die Resultate von Patienten der Studie MMY3019, welche nicht für eine ASZT geeignet waren, aufgeführt. Dabei wurden im D-VRd-Arm 144 Patienten und im VRd-Arm 145 Patienten, welche nicht für eine ASZT geeignet waren, eingeschlossen. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,4 Monaten zeigte die primäre Analyse der Minimal Residual Disease (MRD) in der Studie MMY3019 eine Verbesserung der Gesamtrate der MRD-Negativität (durch Next Generation Sequencing, Schwellenwert von 10-5 oder darunter) bei Patienten mit einem vollständigen Ansprechen (CR) oder besser im D-VRd-Arm, im Vergleich zu Patienten im VRd-Arm. Die Gesamtraten der MRD-Negativität betrugen 54,2% (95% KI: 45,7, 62,5) im D-VRd-Arm und 35,9% (95% KI: 28,1, 44,2) im VRd-Arm (Odds Ratio [D-VRd versus VRd] 2,12 bei einem 95% KI: 1,32, 3,40; nominal p = 0,0021). Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 58,7 Monaten bei der finalen PFS-Analyse betrugen die Gesamtraten der MRD-Negativität 60,4% (95% KI: 51,9, 68,5) im D-VRd-Arm und 39,3% (95% KI: 31,3, 47,8) im VRd-Arm (Odds Ratio [D-VRd versus VRd] 2,35 bei einem 95% KI: 1,47, 3,78; nominal p = 0,0004).
• +Zum Zeitpunkt der primären Analyse der MRD wurde eine Verbesserung der Gesamtrate des mindestens vollständigen Ansprechens (CR oder besser) im D-VRd-Arm, im Vergleich zum VRd-Arm beobachtet. Die Gesamtraten des mindestens vollständigen Ansprechens waren 75,7% (95% KI: 67,9, 82,4) im D-VRd-Arm und 58,6% (95% KI: 50,2, 66,7) im VRd-Arm (Odds Ratio [D-VRd versus VRd] 2,21 bei einem 95% KI: 1,33, 3,67, nominal p = 0,0020). Die mindestens vollständige Ansprechrate lag bei der finalen PFS-Analyse bei 80,6% im D-VRd-Arm und 61,4% im VRd-Arm (Odds Ratio [D-VRd versus VRd] 2,63 bei einem 95% KI: 1,54, 4,49).
• +Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39,1 Monaten zeigte eine Zwischenanalyse des PFS in der Studie MMY3019 eine Verbesserung des PFS im D-VRd-Arm im Vergleich zum VRd-Arm. Die Behandlung mit D-VRd führte zu einer Verringerung des Risikos für Progression oder des Todes um 47% im Vergleich zu VRd allein (HR = 0,53; 95% KI: 0,34, 0,83, nominal p = 0,0052). Das mediane PFS wurde in keinem der beiden Arme erreicht. Bei der finalen PFS-Analyse mit ausgereifteren PFS-Daten (mediane Nachbeobachtungszeit von 58,7 Monaten) betrug die Hazard Ratio 0,51 (95% KI: 0,35, 0,75). Das mediane PFS wurde im D-VRd-Arm nicht erreicht und betrug im VRd-Arm 49,61 Monate. Die 54-Monats-PFS-Rate betrug 69% (95% KI: 60,3; 76,2) im D-VRd-Arm und 48% (95% KI: 38,9; 56,5) im VRd-Arm.
• +Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse des PFS wurde im D-VRd-Arm im Vergleich zum VRd-Arm eine Verbesserung der Rate der anhaltenden MRD-Negativität (durch NGS bei oder unter 10-5) bei Patienten, die mindestens ein komplettes Ansprechen erreichten, beobachtet. Die Raten der anhaltenden MRD-Negativität betrugen 43,1% (95% KI: 34,8, 51,6) im D-VRd-Arm und 26,9% (95% KI: 19,9, 34,9) im VRd-Arm (Odds Ratio [D-VRd versus VRd] 2,06 bei einem 95% KI: 1,26, 3,39; nominal p = 0,0046). Die Raten der anhaltenden MRD-Negativität betrugen 46,5% (95% KI: 38,2, 55,0) im D-VRd-Arm und 27,6% (95% KI: 20,5, 35,6) im VRd-Arm (Odds Ratio [D-VRd versus VRd] 2,29 bei einem 95% KI: 1,40, 3,75).
• +Das mediane Gesamtüberleben wurde in keiner Behandlungsgruppe erreicht. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 58,7 Monaten waren 22,9% der Patienten im D-VRd-Arm und 32,4% der Patienten im VRd-Arm, die nicht für eine ASZT geeignet waren, verstorben (HR = 0,65; 95% KI: 0,42, 1,02).
• +Die Wirksamkeit von D-VRd konnte bei Patienten, bei denen eine ASZT nicht als Ersttherapie vorgesehen war, nicht nachgewiesen werden.
• +
• -MMY2040 war eine unverblindete Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX in der Dosis 1800 mg:
• +MMY2040 (PLEIADES) war eine unverblindete Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX in der Dosis 1800 mg:
• -Das mediane Alter betrug 69 Jahre. Die meisten Patienten waren männlich (69%) und weiss (69%). Beim Screening hatten 42% ein MM im ISS-Stadium I, 30% hatten ein MM im ISS-Stadium II und 28% hatten ein MM im ISS-Stadium III. Die Patienten hatten im Median 1 vorgängige Therapielinie erhalten, 52% der Patienten hatten eine vorgängige autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Die Mehrzahl der Patienten (95%) war vorgängig mit einem PI behandelt worden, 59% hatten vorgängig einen Immunmodulator erhalten, darunter 22%, die vorgängig mit Lenalidomid behandelt worden waren. 54% der Patienten hatten vorgängig sowohl einen PI als auch Immunmodulatoren erhalten.
• +Das mediane Alter betrug 69 Jahre. Die meisten Patienten waren männlich (69%) und weiss (69%). Beim Screening hatten 42% ein MM im ISS-Stadium I, 30% hatten ein MM im ISS-Stadium II und 28% hatten ein MM im ISS-Stadium III. Die Patienten hatten im Median 1 vorgängige Therapielinie erhalten, 52% der Patienten hatten eine vorgängige autologe Stammzelltransplantation (ASZT) erhalten. Die Mehrzahl der Patienten (95%) war vorgängig mit einem PI behandelt worden, 59% hatten vorgängig einen Immunmodulator erhalten, darunter 22%, die vorgängig mit Lenalidomid behandelt worden waren. 54% der Patienten hatten vorgängig sowohl einen PI als auch Immunmodulatoren erhalten.
• -Studie MMY3013 war eine offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studie, in der die Behandlung mit DARZALEX SC (1800 mg) in Kombination mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (D-Pd) mit der Behandlung mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Pd) bei Patienten mit multiplem Myelom verglichen wurde, die mindestens eine vorgängige Therapie mit Lenalidomid und einem Proteasom-Inhibitor (PI) erhalten hatten. Eine Vorbehandlung mit einem CD38 Antikörper war nicht gestattet. Pomalidomid (4 mg einmal täglich oral an den Tagen 1 - 21 von wiederholten 28-tägigen [4-wöchigen] Zyklen) wurde mit einer Dosis von oral oder intravenös verabreichtem Dexamethason von 40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten im Alter von > 75 Jahren) gegeben. An den Tagen der DARZALEX SC Verabreichung wurden 20 mg Dexamethason als Prämedikation vor der Injektion gegeben, der Rest am Tag nach der Verabreichung. Bei Patienten, welche die reduzierte Dexamethason-Dosis erhielten, wurde die gesamte 20-mg-Dosis als Prämedikation vor der Verabreichung von DARZALEX SC gegeben. Anpassungen der Dosis von Pomalidomid und Dexamethason wurden gemäss den entsprechenden Fachinformationen vorgenommen. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
• +Studie MMY3013 (APOLLO) war eine offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studie, in der die Behandlung mit DARZALEX SC (1800 mg) in Kombination mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (D-Pd) mit der Behandlung mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Pd) bei Patienten mit multiplem Myelom verglichen wurde, die mindestens eine vorgängige Therapie mit Lenalidomid und einem Proteasom-Inhibitor (PI) erhalten hatten. Eine Vorbehandlung mit einem CD38 Antikörper war nicht gestattet. Pomalidomid (4 mg einmal täglich oral an den Tagen 1 - 21 von wiederholten 28-tägigen [4-wöchigen] Zyklen) wurde mit einer Dosis von oral oder intravenös verabreichtem Dexamethason von 40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten im Alter von > 75 Jahren) gegeben. An den Tagen der DARZALEX SC Verabreichung wurden 20 mg Dexamethason als Prämedikation vor der Injektion gegeben, der Rest am Tag nach der Verabreichung. Bei Patienten, welche die reduzierte Dexamethason-Dosis erhielten, wurde die gesamte 20-mg-Dosis als Prämedikation vor der Verabreichung von DARZALEX SC gegeben. Anpassungen der Dosis von Pomalidomid und Dexamethason wurden gemäss den entsprechenden Fachinformationen vorgenommen. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
• -Studie AMY3001, eine offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studie, verglich die Behandlung der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (D-VCd) mit der Behandlung mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (VCd) bei Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose.
• +Studie AMY3001 (ANDROMEDA), eine offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studie, verglich die Behandlung der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (D-VCd) mit der Behandlung mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (VCd) bei Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose.
• -Insgesamt wurden 388 Patienten randomisiert, wobei 195 dem D-VCd-Arm und 193 dem VCd-Arm zugeordnet wurden. Zu Studienbeginn waren die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Der Grossteil (79%) der Patienten wies eine lambda(λ)-Leichtketten-Amyloidose auf. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 34 bis 87), wobei 47% der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 58% waren Männer. 76% waren Kaukasier, 17% Asiaten und 3% Afroamerikaner. Gemäss dem System zur klinischen Einteilung der kardialen Stadien bei AL-Amyloidose waren 23% in Stadium I, 40% in Stadium II, 35% in Stadium IIIA und 2% in Stadium IIIB. Patienten mit früherer oder aktueller Diagnose eines multiplen Myeloms sowie mit signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen waren ausgeschlossen (Herzinsuffizienz NYHA Stadium IIIB bis IV, NT-ProBNP > 8500 ng/l, signifikante nicht-Amyloidose assoziierte Kardiomyopathie, unkontrollierte instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, signifikante Herzrhythmusstörungen, QTcF-Zeit Verlängerung über 500ms, systolischer Blutdruck < 90 mm Hg, symptomatische orthostatische Hypotonie). Median waren 2 Organe betroffen (Bereich: 1 bis 6), wobei bei 66% der Patienten 2 oder mehr Organe betroffen waren. Waren lebenswichtige Organe betroffen, so war dies in 71% der Fälle das Herz, in 59% der Fälle die Niere und in 8% der Fälle die Leber.
• +Insgesamt wurden 388 Patienten randomisiert, wobei 195 dem D-VCd-Arm und 193 dem VCd-Arm zugeordnet wurden. Zu Studienbeginn waren die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Der Grossteil (79%) der Patienten wies eine lambda(λ)-Leichtketten-Amyloidose auf. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 34 bis 87), wobei 47% der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 58% waren Männer. 76% waren Kaukasier, 17% Asiaten und 3% Afroamerikaner. Gemäss dem System zur klinischen Einteilung der kardialen Stadien bei AL-Amyloidose waren 23% in Stadium I, 40% in Stadium II, 35% in Stadium IIIA und 2% in Stadium IIIB. Patienten mit früherer oder aktueller Diagnose eines multiplen Myeloms sowie mit signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen waren ausgeschlossen (Herzinsuffizienz NYHA Stadium IIIB bis IV, NT-ProBNP > 8500 ng/l, signifikante nicht-Amyloidose assoziierte Kardiomyopathie, unkontrollierte instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, signifikante Herzrhythmusstörungen, QTcF-Zeit Verlängerung über 500 ms, systolischer Blutdruck < 90 mm Hg, symptomatische orthostatische Hypotonie). Median waren 2 Organe betroffen (Bereich: 1 bis 6), wobei bei 66% der Patienten 2 oder mehr Organe betroffen waren. Waren lebenswichtige Organe betroffen, so war dies in 71% der Fälle das Herz, in 59% der Fälle die Niere und in 8% der Fälle die Leber.
• -Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) geeignet waren, war die Daratumumab-Exposition in einer Kombinationsstudie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (MMY3014) ähnlich wie bei der Monotherapie, wobei nach Gabe der empfohlenen Dosis von 1800mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich für 8 Wochen, zweiwöchentlich für 16 Wochen, danach monatlich) die maximale Ctal (Zyklus 3, Tag 1, vor Dosisgabe) 526 ± 209 µg/ml (Mittelwert ± SD.-Abw.) betrug.
• -Bei Patienten mit multiplem Myelom war die Daratumumab-Exposition in einer Kombinationstherapie-Studie mit Pomalidomid und Dexamethason (MMY3013) ähnlich wie bei der Monotherapie, wobei nach Gabe der empfohlenen Dosis von 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich über 8 Wochen, alle zwei Wochen über 16 Wochen, danach monatlich) die maximale Ctal (Zyklus 3, Tag 1 vor Dosisgabe – Mittelwert ± Std.-Abw.) 537 ± 277 µg/ml betrug.
• +Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet waren, war die Daratumumab-Exposition in einer Kombinationsstudie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (MMY3014) ähnlich wie bei der Monotherapie, wobei nach Gabe der empfohlenen Dosis von 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich für 8 Wochen, zweiwöchentlich für 16 Wochen, danach monatlich) die maximale CTal (Zyklus 3, Tag 1, vor Dosisgabe) 526 ± 209 µg/ml (Mittelwert ± SD.-Abw.) betrug.
• +Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, bei denen eine ASZT nicht als Ersttherapie vorgesehen war oder die nicht für eine ASZT geeignet waren, war die Daratumumab-Exposition in einer Kombinationsstudie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (MMY3019) ähnlich wie bei der Monotherapie und anderen Kombinationstherapien, die einem ähnlichen Dosierungsschema folgen, wobei nach Gabe der empfohlenen Dosis von 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich für 6 Wochen, dreiwöchentlich für 18 Wochen, danach monatlich) die maximale Ctal (Zyklus 3, Tag 1, vor der Dosisgabe) 407 ± 183 µg/ml (Mittelwert ± SD.-Abw.) betrug.
• +Bei Patienten mit multiplem Myelom war die Daratumumab-Exposition in einer Kombinationstherapie-Studie mit Pomalidomid und Dexamethason (MMY3013) ähnlich wie bei der Monotherapie, wobei nach Gabe der empfohlenen Dosis von 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich über 8 Wochen, alle zwei Wochen über 16 Wochen, danach monatlich) die maximale CTal (Zyklus 3, Tag 1 vor Dosisgabe – Mittelwert ± Std.-Abw.) 537 ± 277 µg/ml betrug.
• -Eine Analyse der Populationspharmakokinetik (Populations-PK) im Zusammenhang mit der Anwendung von DARZALEX SC als Monotherapie und als Kombinationstherapien bei Patienten mit multiplem Myelom wurde durchgeführt mit Daten von 487 Patienten, die DARZALEX SC, und von 255 Patienten, die Daratumumab i. v. erhielten. Die vorhergesagten PK-Expositionen sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Die Daratumumab-Exposition war bei den Patienten, die mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX als Monotherapie behandelt wurden, ähnlich wie bei denen, die mit Kombinationstherapien behandelt wurden.
• -Tabelle 6: Daratumumab-Exposition bei Patienten mit multiplem Myelom nach einer Monotherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) oder Daratumumab i. v. (16 mg/kg)
• -PK-Parameter Zyklen Daratumumab s. c. Median (5. Perzentil; 95. Perzentil) Daratumumab i. v. Median (5. Perzentil; 95. Perzentil)
• +Eine Analyse der Populationspharmakokinetik (Populations-PK) im Zusammenhang mit der Anwendung von DARZALEX SC als Monotherapie und als Kombinationstherapien bei Patienten mit multiplem Myelom wurde durchgeführt mit Daten von 487 Patienten, die DARZALEX SC, und von 255 Patienten, die Daratumumab i. v. erhielten. Die vorhergesagten PK-Expositionen sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Die Daratumumab-Exposition war bei den Patienten, die mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX als Monotherapie behandelt wurden, ähnlich wie bei denen, die mit Kombinationstherapien behandelt wurden.
• +Tabelle 7: Daratumumab-Exposition bei Patienten mit multiplem Myelom nach einer Monotherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) oder Daratumumab i. v. (16 mg/kg)
• +PK-Parameter Zyklen Daratumumab s. c. Median (5.; 95. Perzentil) Daratumumab i. v. Median (5.; 95. Perzentil)
• -Die vorhergesagten PK-Expositionen für 526 Patienten mit transplantationsfähigem multiplem Myelom, welche die subkutane Darreichungsform von DARZALEX in Kombination mit VRd erhielten, sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
• -Tabelle 7: Daratumumab-Exposition nach Verabreichung von DARZALEX SC (1800 mg) in Kombination mit VRd bei Patienten mit transplantationsfähigem multiplem Myelom
• -PK-Parameter Zyklen Daratumumab SC Median (5. bzw. 95. Perzentil)
• +Die vorhergesagten PK-Expositionen für 526 Patienten mit transplantationsfähigem multiplem Myelom, welche die subkutane Darreichungsform von DARZALEX in Kombination mit VRd erhielten, sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
• +Tabelle 8: Daratumumab-Exposition nach Verabreichung von DARZALEX SC (1800 mg) in Kombination mit VRd bei Patienten mit transplantationsfähigem multiplem Myelom
• +PK-Parameter Zyklen Daratumumab SC Median (5.; 95. Perzentil)
• -Zyklus 2, letzte wöchentliche Dosis (Zyklus 3, Tag 1 Ctal) 651 (413; 915)
• +Zyklus 2, letzte wöchentliche Dosis (Zyklus 3, Tag 1 CTal) 651 (413; 915)
• -Tabelle 8: Daratumumab-Exposition bei Patienten mit AL-Amyloidose nach der Verabreichung von DARZALEX SC
• +Tabelle 9: Daratumumab-Exposition bei Patienten mit AL-Amyloidose nach der Verabreichung von DARZALEX SC
• -Oktober 2024
• +Juli 2025