Ampullen

Zytostatikum 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Estramustini-Phosphas.

Trockenampullen zu 300 mg.

Hilfsstoffe: Megluminum, Mannitolum pro vitro.

Solvens: Aqua ad iniectabilia 8 ml.

Eigenschaften/Wirkungen

Estracyt ist ein Zytostatikum mit selektiver Wirkung auf das Prostatakarzinom. Der therapeutische Effekt beruht auf einem dualistischen Wirkprinzip mit einer zytotoxischen und einer antigonadotropen Komponente.
Die beiden Hauptmetaboliten Estramustin und Estromustin besitzen einen eigenständigen zytotoxischen Wirkungsmechanismus, der am ehesten mit dem der antimitotisch wirkenden Vincaalkaloide vergleichbar ist. Die beim weiteren Abbau zu einem geringen Teil anfallenden Östrogene erzeugen den antigonadotropen Effekt. Sie senken den Serumtestosteronspiegel innerhalb kurzer Zeit auf Kastrationsniveau und entziehen damit den hormonsensitiven Anteilen des Tumors den Wirkstoff Dihydrotestosteron.
Estracyt zeigt gute Erfolge beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom sowohl bei vorbehandelten, hormonrefraktären als auch bei unbehandelten Patienten. Als Folge der Behandlung kann eine Verminderung der Knochenschmerzen und eine Reduktion der sauren Phosphatase (PAP) und des prostataspezifischen Antigens (PSA) festgestellt werden.

Pharmakokinetik

Aufnahme und Verteilung
Nach intravenöser Applikation wird Estramustinphosphat im Gewebe schnell verteilt (t ½ : ca. 0,2) und gleichzeitig dephosphoryliert (t ½ : ca. 1,3). Das Ausmass der Proteinbindung von Estramustinphosphat liegt bei 99%.

Metabolisierung
Der erste Metabolisierungsschritt nach i.v. Gabe von Estramustinphosphat ist die Abspaltung des Phosphatrestes. Phosphatasen sind fast in allen Geweben nachweisbar, sowohl im gesunden als auch im tumorösen Prostatagewebe. Das nach Abspaltung des Phosphatrestes entstandene Estramustin wird zu Estromustin oxidiert. Das Reaktionsgleichgewicht liegt auf der Seite von Estromustin. Im Plasma liegt Estramustin/Estromustin im Verhältnis 1:10 vor. Beide Substanzen konnten als die zytotoxisch aktiven Metaboliten identifiziert werden. 10-15% der beiden zytotoxischen Metaboliten werden durch Esterasen zu Estradiol und Östron (Verhältnis 1:10) gespalten.

Elimination
Im tumorösen Prostatagewebe werden Estra- und Estromustin mittels eines Proteins (prostatic binding protein) selektiv in der Zielzelle angereichert, wo sie ihre zytotoxische Wirkung ausüben.
Die Eliminationshalbwertszeit von Estromustin beträgt ca. 80 Stunden.
Aufgrund von Untersuchungen mit radioaktivem Estracyt beim Menschen wird die biliäre Exkretion als Haupteliminationsweg angenommen. Die sehr geringe renale Ausscheidung von Estradiol und Östron nach i.v. bzw. oraler Gabe von radioaktiv markiertem Estracyt weist ebenfalls auf diesen Ausscheidungsweg hin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium.
Estracyt kann sowohl beim unbehandelten als auch beim vorbehandelten Patienten angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Initialdosierung: Täglich werden 300 mg (max. 450 mg) Estracyt streng i.v. über einen Zeitraum von bis zu 3 Wochen verabreicht. Bei Ansprechen auf diese Therapie wird die Behandlung mit der Erhaltungsdosierung fortgesetzt. Bei Nichtansprechen ist die Behandlung nach 3 Wochen abzubrechen.

Erhaltungsdosierung: 2× wöchentlich 300 mg Estracyt streng i.v. oder 2-3× täglich 2 Estracyt Kapseln 140 mg.
Der Inhalt eines Fläschchens Estracyt wird in 8 ml Aqua ad iniectabilia unter Vermeidung einer Schaumbildung gelöst. Die klare oder schwach opaleszente Lösung darf nur leicht geschwenkt, aber nicht geschüttelt werden.
Um das Auftreten einer lokalen Thrombophlebitis an der Injektionsstelle zu vermeiden, wird die Lösung mit einer dünnen Nadel langsam (3-5 Minuten) und vorsichtig intravenös injiziert. Unter Umständen ist das Anlegen eines arteriovenösen Shunts empfehlenswert.
Estracyt kann auch als Infusion verabreicht werden. Der gelöste Ampulleninhalt wird mit 250 ml Glukose 5% (pH 5,5±0,5) gemischt und während max. 3 Stunden infundiert.
Kochsalzlösung darf nicht verwendet werden.
Im Falle einer paravasalen Injektion bzw. Infusion muss der Vorgang sofort abgebrochen werden. Anschliessend wird das Injektionsgebiet mit isotonischer Glukoselösung infiltriert. Zur Schmerzlinderung ist mit Eis zu kühlen oder lokal zu anästhesieren. Bei Bedarf empfiehlt sich lokale Anwendung von Kortikosteroiden. Der Patient muss sorgfältig überwacht werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Estracyt darf bei Patienten mit folgender Anamnese nicht verwendet werden:
- bekannte Überempfindlichkeit gegen Estradiol oder N-Lost;
- schwere Herz- oder Lebererkrankungen;
- aktive Thrombophlebitis oder thromboembolische Störungen.

Vorsichtsmassnahmen
Vorsicht wird empfohlen bei Patienten mit vorangegangener Thrombophlebitis, Thrombose oder thromboembolischen Störungen, insbesondere wenn diese im Zusammenhang mit einer Östrogentherapie standen, sowie bei Patienten mit zerebrovaskulären oder koronaren Erkrankungen.
Da der Blutdruck durch Estracyt erhöht werden kann, ist bei schwerer Hypertonie Vorsicht geboten.
Die Glukosetoleranz kann erniedrigt werden. Diabetiker sollten während einer Estracyt-Therapie speziell überwacht werden.
Bei einigen Patienten mit vorherbestehenden bzw. beginnenden peripheren Ödemen und/oder Herzinsuffizienz trat unter Estracyt eine Verschlechterung auf. In diesen Fällen, ebenso wie bei anderen Erkrankungen wie Epilepsie, Migräne oder renalen Funktionsstörungen, ist eine sorgfältige Beobachtung angezeigt.
Da Estracyt den Kalzium- und Phosphat-Stoffwechsel beeinflussen kann, ist besondere Vorsicht geboten bei Knochenerkrankungen mit metabolischen Veränderungen (Hyperkalzämie) und bei Patienten mit Niereninsuffizienz.
Der Abbau von Estracyt kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen eingeschränkt werden. Bei diesen Patienten müssen die entsprechenden Leberwerte überwacht werden.
Obwohl der Nachweis des mutagenen Effektes mittels Ames-Test für Estramustinphosphat negativ ausfiel, ist bekannt, dass sowohl Estradiol als auch N-Lost mutagen sind. Aus diesem Grund sollte Patienten mit erhaltener Potenz geraten werden, kontrazeptive Massnahmen zu ergreifen.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Gynäkomastie und Impotenz, Übelkeit/Erbrechen und Flüssigkeitsretention/Ödem.
Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind thromboembolische Erkrankungen, Herzinsuffizienz und selten angioneurotisches Ödem.

Gastrointestinale Störungen: Häufig Übelkeit, manchmal Erbrechen, selten Durchfall in den ersten 2 Behandlungswochen. Diese Symptome sind jedoch weniger häufig bei der intravenösen als bei der oralen Behandlung.

Herzkreislauf: Venenthrombosen, Verschlechterung von ischämischen Herzerkrankungen. Die intravenöse Applikation kann lokale Thrombophlebitis hervorrufen.

Hormone: Impotenz, gelegentlich Gynäkomastie (Prävention: einmalige Bestrahlung der Brust mit Gy 15 vor Therapiebeginn), Wasserretention und Ödeme.

Blut: In Einzelfällen Thrombozytopenie und Leukozytopenie, welche nach Reduzierung der Dosis auf die Hälfte bzw. nach kurzfristigem Absetzen des Präparates reversibel sind.

Leber: In Einzelfällen Leberfunktionsstörungen mit erhöhten Transaminasen und Bilirubin.

ZNS: Depression, Kopfschmerzen, Verwirrung, Lethargie sind selten.

Allergische Reaktionen: Hautausschlag und Juckreiz wurden sehr selten beobachtet.
Ein angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem) kann selten auftreten. In vielen Fällen, auch in einem Fall mit tödlichem Ausgang, nahmen die Patienten gleichzeitig ACE-Hemmer ein. Die Behandlung mit Estracyt muss sofort abgesetzt werden, wenn ein angioneurotisches Ödem auftritt.

Ausserdem: Kurzfristiges Jucken und Brennen im Perineal- oder Genitalbereich kann vorkommen.

Interaktionen

Im Zusammenhang mit Estrogenen wurde über eine Steigerung der Wirksamkeit und Toxizität von trizyklischen Antidepressiva berichtet, wahrscheinlich über eine Inhibierung ihres Metabolismus.
Eine Interaktion zwischen Estracyt und ACE-Hemmern, welche unter Umständen zu einem erhöhten Risiko für ein angioneurotisches Ödem führt (siehe auch unter «Unerwünschte Wirkungen») ist eventuell möglich.

Überdosierung

Erfahrungen bei Überdosierungen und Intoxikationen liegen bisher nicht vor.

Behandlung: Forcierte Diurese und symptomatische Behandlung, Überwachung hämatologischer und hepatischer Laborparameter während mindestens 6 Wochen.

Sonstige Hinweise

Hinweise
Estracyt sollte nur von im Umgang mit Zytostatika erfahrenen Medizinalpersonen verabreicht werden.
Vorsicht bei der Handhabung des Medikamentes ist geboten. Im Falle eines Hautkontaktes muss die Stelle unbedingt sofort gründlich mit kaltem Wasser und Seife behandelt werden.

Haltbarkeit
Das Medikament ist bei Zimmertemperatur (unter 25 °C) aufzubewahren und darf nur bis zu dem auf der Packung aufgedruckten Verfalldatum verwendet werden.

IKS-Nummern

35811.

Stand der Information

August 1998.
RL88