Tabletten retard

Bronchodilatator 

Zusammensetzung

Wirkstoff: aminophyllinum (theophyllinum et ethylendiaminum).

1 Tablette retard enthält 225 mg aminophyllinum (theophyllinum et ethylendiaminum), corresp. 182,25 mg wasserfreiem Theophyllin.

Hilfsstoffe: excip. pro compresso obducto.

Eigenschaften/Wirkungen

Theophyllin wird zur Behandlung und Prophylaxe von Asthma, nächtlichem Asthma und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen eingesetzt.
Phyllotemp Continus hat eine bronchodilatierende Wirkung. Aminophyllin setzt sich zusammen aus Theophyllin und Ethylendiamin. Theophyllin ist die aktive Komponente. Mehrere Wirkungsmechanismen werden diskutiert:
Erhöhung des cAMP durch Hemmung der Phosphodiesterase;
Blockierung der Wirkung von Adenosin;
Beeinflussung der zellulären Calciumverteilung.
In letzter Zeit wird für Theophyllin auch eine entzündungshemmende Wirkung postuliert.
Theophyllin hat neben der glatten Muskulatur der Bronchien weitere Angriffspunkte wie die glatte Muskulatur der Gefässe, die Zilien, den Herzmuskel, die Nieren, das Diaphragma und das ZNS.
Es besteht ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegel und Wirksamkeit. Therapeutischer Bereich: 8-20 µg/ml.

Pharmakokinetik

Absorption
Theophyllin, der Wirkstoff von Phyllotemp Continus, wird vollständig resorbiert. Die Resorption kann durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme beschleunigt werden, was zu höheren maximalen Konzentrationen und zu einer geringeren Retardierung führen kann.
Durch das Matrix-Retardprinzip (Continus), welches eine pH-unabhängige Freisetzung des Wirkstoffes bewirkt, bleiben die Blutspiegel im steady state, bei einer 1-2× täglichen Gabe 24 Stunden lang meist innerhalb des therapeutischen Bereiches (8-20 µg/ml). Das Maximum des Blutspiegels wird 7-10 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Damit werden nach der abendlichen Einnahme die kritischen Morgenstunden optimal überbrückt.

Distribution
Theophyllin hat eine Plasmabindungsrate von 53-65%, die im Krankheitsfall von 36-82% variieren kann. Bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberinsuffizienz beträgt sie ca. 40%. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,5 l/kg Körpergewicht, wobei Theophyllin nicht in das Fettgewebe verteilt wird.
Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance abnehmen, was eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig machen kann.
Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften von Theophyllin ist eine Penetration der Blut-Hirn-Schranke zu erwarten.
Theophyllin ist plazentagängig.
Theophyllin geht verzögert in die Muttermilch über. Der Milch/Plasma-Quotient variiert zwischen 0,6 und 0,9. Da die Halbwertszeit beim Säugling länger ist als beim Erwachsenen, kann eine Theophyllinkumulation in Abhängigkeit von der Stillfrequenz zustande kommen.

Metabolismus
Die Metabolisierung von Theophyllin erfolgt hauptsächlich durch mikrosomale Enzyme der Leber (Cytochrom P-450). Die Ausscheidung verläuft im wesentlichen über die Nieren, wobei ca. 8% unverändert, ca. 40% als Dimethylharnsäure, ca. 36% als 3-Methylxanthin und ca. 16% als 1-Methylharnsäure eliminiert werden. 3-Methylxanthin besitzt 20-50% der Wirksamkeit von Theophyllin. Die Theophyllin-Metabolisierung schwankt beträchtlich interindividuell, so dass Clearance, Serumkonzentrationen und Eliminationshalbwertszeiten erheblich variieren.

Elimination
Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber und renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden etwa 10% der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50% unverändert und erhebliche Teile in Form von Coffein eliminiert.
Die Theophyllin-Halbwertszeit schwankt interindividuell beträchtlich und ist auch vom Alter abhängig. Sie beträgt für Kinder unter 12 Jahren ca. 3-5 Stunden und für Erwachsene 7-9 Stunden. Bei Neugeborenen liegt die Halbwertszeit wesentlich höher, nämlich bei ungefähr 30 Stunden. Bei Herzinsuffizienz, akutem Lungenödem, Cor pulmonale, Nieren- und Leberschädigungen ist die Halbwertszeit länger (bis zu 24 Stunden), bei starken Rauchern kürzer (4-5 Stunden).
Die Eliminationsgeschwindigkeit ist ferner dosisabhängig, so dass bei hohen Serumkonzentrationen schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Spiegels infolge reduzierter Clearance verursachen können.
Die Gesamtkörperclearance beträgt 40-60 ml/kg/Std.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Nur ca. 10% Theophyllin werden unverändert renal ausgeschieden. Bei leichter Niereninsuffizienz ist daher keine Dosisanpassung notwendig.

Eingeschränkte Leberfunktion
Einschränkungen der Leberfunktion jeglicher Art haben einen erheblichen Einfluss auf die Elimination von Theophyllin. Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Halbwertszeit bis zu 30 Std. sein. Die Dosierung ist in diesen Fällen streng am klinischen und laborchemischen Befund zu orientieren.

Andere besondere Situationen
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza, fraglich auch nach Grippeschutzimpfung) sowie bei höherem Lebensalter ist die Theophyllinausscheidung sehr häufig verlangsamt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Reversible Bronchialobstruktion bei Asthma bronchiale oder chronisch obstruktiver Pneumopathie (COPD).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Wegen grosser interindividueller Schwankungen in der Pharmakokinetik muss die Dosis im Einzelfall angepasst werden, evtl. mittels Bestimmung der Plasmaspiegel (therapeutischer Bereich: 8-20 µg/ml).
Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin-Derivaten zu berücksichtigen.
Zur Verminderung von Nebenwirkungen ist bei Patienten, die neu Phyllotemp Continus erhalten, eine einschleichende Dosierung zu empfehlen, z.B. Therapiebeginn mit der Hälfte der vorgesehenen Tagesdosis, Dosiserhöhung in 2-3tägigen Abständen.
Phyllotemp Continus Tabletten retard sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit nach dem Essen einzunehmen. Um die Einnahme zu erleichtern, können die Retardtabletten halbiert werden, ohne dass dadurch Wirkungsdauer oder -­stärke beeinflusst werden.
Als angenäherte Richtlinien für die tägliche Theophyllin-Erhaltungsdosis (wasserfreies Theophyllin) gelten aus allgemeiner Erfahrung folgende Angaben:

Erwachsene (Nichtraucher): 9-13 mg/kg/Tag.

Erwachsene (Raucher): 12-20 mg/kg/Tag.

Ältere Patienten oder solche mit Cor pulmonale: 6 mg/kg/Tag.

Patienten mit Herzinsuffizienz oder Leberschaden: 2-4 mg/kg/Tag.

Kinder 9-16 Jahre (28-55 kg): 12-20 mg/kg/Tag.

Kinder 2-9 Jahre (12-28 kg): 16-24 mg/kg/Tag.
Phyllotemp Continus enthält Aminophyllin. 100 mg Aminophyllin entsprechen 81 mg wasserfreiem Theophyllin. Daher müssen die obenerwähnten Richtwerte mit 0,81 dividiert werden.
Dies führt in etwa zu folgenden Empfehlungen:

Erwachsene (Nichtraucher)

Erhaltungsdosis (Anzahl Retardtabletten)

----------------------------------------------------
Körpergewicht (kg)                  2x täglich      
                                    morgens/abends  
----------------------------------------------------
<50                                 ½-1½            
50-70                               1-2½            
>70                                 1½-             
----------------------------------------------------

Kinder

Erhaltungsdosis (Anzahl Retardtabletten)

----------------------------------------------------
Alter        Körpergewicht (kg)     2x täglich      
(Jahre)                             morgens/abends  
----------------------------------------------------
2-9          12-28                  ½-1½            
9-16         28-55                  1-3             
----------------------------------------------------

Spezielle Dosierungsanweisungen
Starke Raucher haben im Durchschnitt einen um 30-50% höheren Wirkstoffbedarf.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, akutem Lungenödem, Cor pulmonale und Leber- und ausgeprägter Niereninsuffizienz sind wegen der stark eingeschränkten Ausscheidungsleistung niedrigere Dosen notwendig (2-6 mg/kg). Die Erhaltungsdosis ist vorsichtig zu titrieren.
Wenn die oben aufgeführten Dosen überschritten werden, sowie bei schlechter Wirkung oder bei Nebenwirkungen wird eine Kontrolle der Plasmaspiegel empfohlen (therapeutischer Bereich: 8-20 µg/ml).
Oberhalb eines Plasmaspiegels von 20 µg/ml muss mit der Gefahr einer Intoxikation gerechnet werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Akuter Myokardinfarkt (akuter Koronarverschluss), Arrhythmien, Überempfindlichkeit/Unverträglichkeit gegenüber Theophyllin bzw. Aminophyllin.

Vorsichtsmassnahmen
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, eingeschränkter Leberfunktion, schwerer Niereninsuffizienz, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza, fraglich auch nach Grippeschutzimp­fungen) sowie bei höherem Lebensalter ist die Theophyllinausscheidung sehr häufig verlangsamt. Theophyllin kann Arrhythmien verursachen oder vorbestehende verschlimmern.

Relative Einschränkungen
Theophyllin sollte nur bei strenger Indikation und mit Vorsicht angewendet werden bei: instabiler Angina pectoris, Neigung zu tachykarden Arrhythmien, schwerem Bluthochdruck, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, Hyperthyreose, Epilepsie, Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwür, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Leberfunktionsstörungen, Porphyrie.
Patienten mit viralen Infektionen der Atemwege und anhaltendem Fieber sollen niedrigere Dosen erhalten.
Patienten mit migräneartigen Kopfschmerzen können erhöhte Frequenzen von Kopfschmerzattacken haben.
Vorsichtige Anwendung bei Kleinkindern.

Vigilität, Reaktionsbereitschaft
Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn sowie bei Zusammenwirken mit Alkohol, Beruhigungs- oder Schlafmitteln.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie C.
Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt.
Theophyllin passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über. Phyllotemp Continus darf daher während Schwangerschaft und Stillzeit nur bei dringender Indikation für die Mutter gegeben werden. Gestillte Kinder von Müttern, die mit Theophyllin behandelt werden, sind sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen zu überwachen, da therapeutische Serum-Konzentrationen möglich sind. Das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe von Phyllotemp Continus erfolgen.

Unerwünschte Wirkungen

Die bekannten Begleiterscheinungen von Theophyllin, die bei der Einnahme von Phyllotemp Continus beobachtet werden, sind:

Gastrointestinal

Häufig: Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.

Gelegentlich: Orales und intravenöses Aminophyllin erhöhen die Magensäuresekretion. Patienten mit peptischem Ulkus sind daher gefährdet.

Selten: Ösophageale Ulzerationen wurden beschrieben (bei Retardformen).

Kardiovaskulär

Häufig: Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Palpitationen (Schwindel, Herzklopfen).
Theophyllin kann Arrhythmien verursachen oder vorbestehende verschlimmern.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Unruhe, Schlaflosigkeit, Gliederzittern, Erregungszustände.

Epileptische Anfälle: diese sind in der Regel dosisabhängig. Prädisponierende Faktoren sind oft vorhanden: Lebererkrankungen, Herzinsuffizienz, Cor pulmonale.

Allergie und Hautreaktionen

Selten: Allergische Reaktionen wie generalisiertes papulöses Ekzem und Kontaktdermatitis oder exfoliative Dermatitis wurden beschrieben. In einem Fall wurde ein Stevens-Johnson-Syndrom beschrieben.

Andere Nebenwirkungen
Verstärkte Diurese.
Da das Auftreten von Nebenwirkungen meist durch eine individuelle Überdosierung verursacht wird, führt in diesen Fällen eine Herabsetzung der Dosis zu einer besseren Verträglichkeit. In gewissen Fällen ist es angezeigt, die Theophyllin-Serumspiegel zu bestimmen (Überdosierung falls Theophyllin-Konzentration im Plasma über 20 µg/ml).
Bei Kindern kann in seltenen Fällen eine coffeinähnliche Theophyllin-Unverträglichkeit festgestellt werden, die sich in Veränderungen des Verhaltens und Abnahme der schulischen Leistungen äussert. Es wird dem behandelnden Arzt empfohlen, sich bei Patient und Eltern über das Auftreten solcher Symptome zu orientieren. Ein Absetzen von Phyllotemp Continus ist in solchen Fällen in Erwägung zu ziehen.

Interaktionen

Theophyllin wirkt additiv mit anderen xanthinhaltigen Medikamenten (z.B. Coffein) und mit Beta-Sympathomimetika.
Da Theophyllin über das Cytochrom P-450-System der Leber metabolisiert wird, sind zahlreiche Interaktionen mit Medikamenten, die diese Enzyme entweder induzieren oder hemmen, möglich.
Beschleunigter Theophyllin-Abbau und verminderte Wirksamkeit können bei Rauchern auftreten und/oder bei gleichzeitiger Medikation mit Barbituraten, besonders Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Primidon, Sulfinpyrazon und Aminoglutethimid. Eine Erhöhung der Theophyllin-Dosis ist evtl. angezeigt.
Verzögerter Abbau und/oder Erhöhung des Theophyllin-Plasmaspiegels mit einer erhöhten Überdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln auftreten: oralen Kontrazeptiva, Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Clarithromycin), Calcium-Antagonisten (z.B. Verapamil, Diltiazem), Chinolonen (z.B. Ciprofloxacin, Norfloxacin), Cimetidin, Isonikotinsäurehydrazid, Fluvoxamin, Disulfiram, Allopurinol, Propranolol und Interferon. Hierbei kann eine Dosisreduktion von Theophyllin indiziert sein.
Folgende Medikamente führen zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Theophyllin bei z.T. nicht genau bekanntem Mechanismus: Propafenon, Mexiletin, Pentoxifyllin, Tacrin, Ticlopidin, Furosemid.
Theophyllin hemmt die hämodynamischen Effekte von Adenosin, so dass dessen Dosis eventuell erhöht werden muss.
Die Wirkung von Lithiumcarbonat und Beta-Blockern kann durch gleichzeitige Gabe von Theophyllin abgeschwächt werden.
Theophyllin verstärkt die harntreibende Wirkung von Diuretika.
Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten, die Theophyllin erhalten, zu schweren Herzrhythmusstörungen führen.
Antazida vermindern die Geschwindigkeit, nicht aber das Ausmass der Absorption.

Überdosierung

Symptome: Die Frequenz und Schwere der Theophyllin-Toxizität nimmt mit Serum-Konzentrationen >20 µg/ml zu.

Die toxischen Zeichen sind: Anorexie, Nausea, Erbrechen, Schlaflosigkeit, zunehmende Unruhe, Erregungszustände, Reizbarkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, Hypotonie, Tachykardie, Herzarrhythmie, Delirium, Dehydratation, Fieber, Konvulsionen, Benommenheit und Koma.
Bei Überdosierungen wurden Hypokaliämie, Hyperglykämie, Leukozytose sowie respiratorische Alkalose, Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie beobachtet. Da diese Symptome auch Ausdruck des Krankheitsgeschehens sein können, ist eine Theophyllin-Serumspiegelbestimmung in dieser Situation zu empfehlen.

Behandlung: Bei Überdosierungen sollten folgende Einzelmassnahmen in Betracht gezogen werden: Magenspülung, Wiederholte Gabe von Aktivkohle, Kontrolle der Vitalfunktionen, Stabilisierung des Blutdrucks und ausreichende Hydrierung des Patienten, Sauerstoff (evtl. Intubation), Diazepam i.v. oder i.m., keine Barbiturate.
Im allgemeinen wird Theophyllin ausreichend schnell vom Patienten metabolisiert. Liegt der Blutspiegel über 50 µg Theophyllin/ml Serum bzw. besteht der Verdacht auf eine ungenügende Metabolisierung des Theophyllins, ist eine Hämoperfusion in Betracht zu ziehen.
Es ist zu bedenken, dass die Retardtabletten den Wirkstoff im Magen-Darm-Trakt noch über Stunden abgeben.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Bei Raumtemperatur aufbewahren (15-25 °C).
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

39394.

Stand der Information

September 1998.
RL88