Koronartherapeutikum aus der Klasse derorganischen Nitrate 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Isosorbidi dinitras (ISDN) 20 mg, 120 mg.

Hilfsstoffe: Lactosum, Saccharum, Maydis amylum, Talcum, Gummi lacca, Ethylcellulosum, Gelatina; Color Caps.: E 127, E 132, E 171.

Eigenschaften/Wirkungen

Die Hauptwirkung von Isosorbiddinitrat besteht in einer direkten Relaxation der glatten Gefässmuskulatur, wodurch es zu einer Vasodilatation kommt.
Postkapilläre Kapazitätsgefässe und grosse Arterien - im speziellen die noch ansprechenden Teile der Koronargefässe - sind dabei mehr beteiligt als Widerstandsgefässe. Die Vasodilatation im systemischen Gefässsystem führt zu einer Erhöhung der venösen Kapazität («pooling»); der Rückfluss zum Herz ist reduziert, die Ventrikelvolumen und Füllungsdrücke sind vermindert (Reduktion des Preloads).
Ein verminderter Ventrikelradius und eine reduzierte systolische Wandspannung führen zu einer Verminderung des myokardialen Energie- und Sauerstoffbedarfs. Die verminderten Füllungsdrücke im Herzen fördern die Durchblutung der subendokardialen, Ischämie gefährdeten Wandschichten; die regionale Wandbewegung und das Herzzeitvolumen können verbessert sein.
Die Erweiterung der grossen Arterien in Herznähe führt sowohl zu einer Erniedrigung des systemischen (Afterload-Reduktion) als auch des pulmonalen Widerstandes.
Die antianginöse Wirkung von Iso Mack Retard manifestiert sich in einer Anfallsreduktion und einer Steigerung der Belastungskapazität.
Der Wirkstoff wird aus einer speziellen Retardform kontinuierlich freigesetzt.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Iso Mack Retard entspricht generell der von Isosorbiddinitrat-Präparaten.

Absorption
Die Bioverfügbarkeit beträgt 76% im Vergleich zu einer nicht retardierten Tablette.
2-4 h nach zuverlässiger Resorption von 20 mg Iso Mack Retard werden maximale Wirkstoffkonzentrationen im Plasma von durchschnittlich 3,2 ng/ml erreicht. Danach fällt die Plasmakonzentration während den folgenden 6 h auf ungefähr die Hälfte ab. Zwölf Stunden nach Einnahme ist Isosorbiddinitrat im Plasma noch nachweisbar.
2-6 h nach Einnahme von 120 mg Iso Mack Retard tritt ein Konzentrationsplateau auf. 6 Stunden nach Einnahme werden maximale Konzentrationen von 18,98 ng/ml gemessen. Nach 10 Stunden liegen die Konzentrationen bei 7,93 ng/ml, nach 24 Stunden bei 3,94 ng/ml.

Distribution
Lediglich 28% des Isosorbiddinitrates ist an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus
ISDN ist einem Firstpass-Effekt unterworfen, welcher nach oraler Applikation stärker ist als nach sublingualer Anwendung. In der Leber und in vielen anderen Geweben, wie z.B. in den Erythrozyten findet in mehreren Schritten eine reduktive Denitrifizierung über die Glutathion-S-Transferase statt. Es werden dabei die folgenden pharmakologisch aktiven Metaboliten gebildet: zu ungefähr 60% Isosorbid-5-Nitrat (IS-5-M N) und zu ca. 20 bis 25% Isosorbid-2-Nitrat (IS-2-MN), der Rest wird möglicherweise gleichzeitig zu Isosorbid denitrifiziert. Isosorbid-Mononitrate werden wesentlich langsamer metabolisiert (Halbwertszeit von IS-5-MN: 4-6 Stunden; für IS-2-MN: 1,5-2 Stunden) als ISDN (Halbwertszeit: 30-60 min).

Elimination
Zu den Endprodukten der ISDN-Metabolisierung gehören neben anderen Substanzen die Glukuronide von IS-5-MN, Isosorbid und Sorbit. Die Ausscheidung findet zu 99% über die Nieren statt. Die Eliminationshalbwertszeit von Isosorbiddinitrat beträgt ca. 30-60 min.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Elimination von ISDN und seiner aktiven Metaboliten ist bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht beeinträchtigt.

Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die Plasmakonzentration von ISDN erhöht und jene des Metaboliten IS-5-MN erniedrigt sein.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Langzeitbehandlung koronarer Durchblutungsstörungen (Angina pectoris); Vorbeugung von Angina-pectoris-Anfällen, auch nach Herzinfarkt.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte mit einer niedrigen Dosis begonnen und langsam bis zur benötigten Dosis gesteigert werden. Das Festlegen der Behandlungsdauer ist Sache des behandelnden Arztes.
Bei Patienten, die erstmalig mit Nitratpräparaten behandelt werden, empfiehlt sich eine einschleichende Dosierung.
Die Dosierung sollte den individuellen Erfordernissen angepasst werden.

Iso Mack Retard 20 mg
2× 20 mg Iso Mack Retard pro Tag (2× täglich 1 Kapsel zu 20 mg). Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 3× täglich 1 Iso Mack Retardkapsel pro Tag erhöht werden.
In speziellen Fällen kann die tägliche Dosis auf 2 mal 40 mg oder 2 mal 60 mg Iso Mack Retard (2 mal 2 Kapseln zu 20 mg oder 2 mal 3 Kapseln zu 20 mg täglich) erhöht werden. Um die volle Wirkung mit der Dosis 2 mal 40 mg oder 2 mal 60 mg täglich zu erlangen, sollte die zweite Tagesdosis nicht mehr als 6 Stunden nach der ersten Dosis eingenommen werden.

Iso Mack Retard 120 mg
1× 1 Iso Mack Retard Kapsel morgens oder abends.
Tagesdosen von mehr als 240 mg Isosorbiddinitrat sind nur selten erforderlich.

Zu beachten
Trotz unveränderter Dosierung und konstanten Nitrat-Spiegeln konnte eine Abnahme der Wirksamkeit beobachtet werden (s. «Vorsichtsmassnahmen»).
Bei intermittierender Anwendung entwickelte sich keine Toleranz.
Jede Dosissteigerung und/oder Verkürzung der Verabreichungs-Intervalle kann eine Wirkungsbeeinträchtigung oder einen Wirkungsverlust zur Folge haben.

Anwendungsart
Die Retard-Kapseln sollen nach den Mahlzeiten ganz mit etwas Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) geschluckt werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Iso Mack Retard ist kontraindiziert bei Patienten mit:
Überempfindlichkeit gegenüber Nitro-Verbindungen.
Akutem Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps).
Kardiogenem Schock, wenn durch intraaortale Gegenpulsation oder positiv inotrope Medikamente nicht für einen ausreichend hohen linksventrikulären, enddiastolischen Druck gesorgt werden kann.
Ausgeprägter Hypotonie (systolischer Blutdruck Â≤90 mmHg).
Gleichzeitiger Einnnahme des Phosphodiesterase-Inhibitors Sildenafil (Viagra®) (s. «Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Hypertropher, obstruktiver Kardiomyopathie, konstriktiver Perikarditis, Tamponade des Perikards.

Vorsichtsmassnahmen
Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung (Hemmung des Abbaus von cGMP) potenziert Sildenafil (Viagra) den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten und anderen NO-Donatoren, was zu schwerwiegender, lebensbedrohlicher Hypotension führen kann. Daher ist die Einnahme von Sildenafil (Viagra) während der Behandlung mit Iso Mack Retard kontraindiziert.
Der Patient muss über diese potentiell lebensbedrohende Interaktion informiert werden.
Eine speziell sorgfältige Überwachung ist angezeigt bei Patienten mit:
Niedrigen Füllungsdrücken z.B. bei akutem Herzinfarkt, Linksherzinsuffizienz. Eine systolische Blutdruckreduktion unter 90 mm Hg sollte vermieden werden.
Aorten- und/oder Mitralstenose.
Neigung zu orthostatischen Störungen der Zirkulationsregulierung.
Krankheiten, die mit einem erhöhten intrakraniellen Druck verbunden sind (bis jetzt konnte eine weitere Druckzunahme nur bei hochdosierten i.v-Applikationen von Glyceroltrinitrat beobachtet werden).
Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, da bedingt durch eine mögliche Mehrdurchblutung (Isosorbiddinitrat) von hypoventilierten Alveolargebieten (pulmonale «Shunt»- Bildung) eine Hypoxämie auftreten kann. Dies gilt insbesondere für Patienten mit koronarer Herzkrankheit.
Iso Mack Retard eignet sich nicht zur Behandlung von akuten Angina pectoris Anfällen und bei akutem Myokardinfarkt.
Iso Mack Retard kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Ausüben von Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies trifft vor allem bei der Erstanwendung, bei einer Dosissteigerung, bei einem Therapiewechsel oder beim Zusammenwirken mit Alkohol zu.
Eine Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitroverbindungen wurden nach chronischer, hochdosierter Isosorbiddinitrat-Behandlung beobachtet. Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollte das Verschreiben von hohen Erhaltungsdosen vermieden werden.
Eine Abschwächung der hämodynamischen Effekte wurde bereits bei kontinuierlicher Anwendung innerhalb von 24 Stunden beobachtet.
Um das Auftreten von Toleranzerscheinungen zu vermeiden, sollten therapiefreie Intervalle eingelegt werden.
Eine bestehende Toleranz lässt innerhalb von 24 Stunden nach Unterbruch der Therapie nach.

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie C: Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das foetale Risiko übersteigt.
Iso-Mack Retard sollte während dem Stillen nicht eingenommen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Häufig können zu Behandlungsbeginn Kopfschmerzen («Nitrat-Kopfschmerzen») auftreten. Sie nehmen jedoch normalerweise bei Fortführen der Behandlung nach einigen Tagen wieder ab.
Die erste Anwendung oder eine Erhöhung der Dosis kann gelegentlich einen Blutdruckabfall und/oder eine orthostatische Hypotonie zur Folge haben. Dies kann mit einer reflektorischen Zunahme der Pulsfrequenz, Benommenheit, Schwindel und Schwächezuständen verbunden sein.
Selten können Übelkeit, Erbrechen, vorübergehende Hautrötung und allergische Hautreaktionen auftreten. In einzelnen Fällen kann eine exfoliative Dermatitis auftreten.
In seltenen Fällen kann ein starker Blutdruck-Abfall mit einer Verschlimmerung von Angina pectoris-Symptomen verbunden sein (paradoxer Nitrat-Effekt).
Selten wurden Kollaps-Zustände, gelegentlich mit bradykarden Arrhythmien und Synkopen beobachtet.
Die Verwendung von Iso Mack Retard kann infolge der relativen Umverteilung des Blutflusses in hypoventilierte alveolare Regionen zu einer vorübergehenden Hypoxämie führen und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine Ischämie bewirken.

Interaktionen

Die blutdrucksenkende Wirkung von akut und chronisch applizierten Nitraten und anderen NO-Donatoren wird durch Sildenafil (Viagra) verstärkt. Daher ist die Einnahme von Sildenafil während der Behandlung mit Iso Mack Retard kontraindiziert. Falls dennoch Sildenafil eingenommen wurde, ist die Anwendung von Iso Mack Retard mindestens während 24 h nach Einnahme von Sildenafil (Viagra) strikte verboten. Obwohl die Sildenafil Plasmaspiegel 24 Stunden nach Viagra- Einnahme weit unter der maximalen Plasmakonzentration liegen, ist nicht bekannt, ob Nitrate 24 h nach einer Viagra-Einnahme sicher verabreicht werden können.
Die gleichzeitige Einnahme von anderen gefässerweiternden Mitteln (Vasodilatatoren), blutdrucksenkenden Präparaten, Betablockern, Calciumantagonisten, Neuroleptika, trizyklischen Antidepressiva und Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von Iso Mack Retard verstärken.
Die gleichzeitige Verabreichung von Iso Mack Retard und Dihydroergotamin (DHE) kann zu einem Anstieg der DHE-Serumkonzentration führen und seine Wirkung verstärken. Aus diesem Grund sollte die gleichzeitige Verabreichung vermieden werden.
Es besteht die Möglichkeit, dass der gleichzeitige Einsatz von Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidalen Antirheumatika die therapeutische Wirksamkeit von Iso Mack Retard abschwächt.

Überdosierung

Überdosierungssymptome
Es kann zu einem Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulationsstörungen, reflektorischer Tachykardie und Kopfschmerzen kommen. Ebenfalls können Schwächezustände, Schwindel, Hautrötung (Flush), Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auftreten.
Nach hohen Dosen (über 20 mg/kg KG) sind als Folge der Bildung von Nitritionen während der ISDN-Metabolisierung eine Methämoglobinbildung, Zyanose, Atemnot und beschleunigte Atmung zu erwarten.
Sehr hohe Dosen können zu einem erhöhten intrakraniellen Druck mit zerebralen Symptomen führen.
Bei langdauernder chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämoglobinspiegel gemessen. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist unklar.

Therapie der Überdosierung
Neben den allgemeinen Massnahmen wie Magenentleerung und horizontale Position des Patienten mit erhöhten Beinen müssen die Vitalparameter überwacht (Intensivstation) und falls notwendig korrigiert werden. Bei ausgeprägter Hypotonie und/oder wenn der Patient unter Schock steht, sollte eine Volumensubstitution vorgenommen werden. In Ausnahmefällen können Infusionen mit Noradrenalin (Norepinephrin) und/oder Dopamin zur Kreislaufbehandlung eingesetzt werden. Eine Anwendung von Adrenalin (Epinephrin) und verwandten Substanzen ist kontraindiziert.
In Abhängigkeit des Schweregrades werden bei einer Methämoglobinämie folgende Antidote empfohlen:

1. Vitamin C: 1 g p.o. oder als Natriumsalz i.v.

2. Methylenblau: bis zu 50 ml einer 1%-igen Methylenblau-Lösung i.v.

3. Toluidinblau (Toloniumchlorid): initial 2-4 mg/kg Körpergewicht ausschliesslich i.v., falls notwendig, ist eine mehrmalige stündliche Wiederholung mit 2 mg/kg Körpergewicht möglich.
4. Sauerstoffbehandlung, Hämodialyse, Blutaustausch.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Iso Mack Retard ist bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» angegebenen Verfalldatum verwendbar.

IKS-Nummern

40571.

Stand der Information

Juli 2001.
LPD28OCT01/RL88