Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V04CD01
Wirkungsmechanismus
Metyrapon hemmt in der Nebennierenrinde die Synthese von Kortikosteroiden. Es vermindert die Produktion von Cortisol und Corticosteron durch Verhinderung der enzymatischen 11Beta-Hydroxylierung in der Nebennierenrinde. Durch den Wegfall der stark hemmenden Wirkung, die durch den Feedback-Mechanismus über das Cortisol hervorgerufen wird, kommt es zu einer vermehrten Produktion von adrenocorticotropem Hormon (ACTH) in der Hypophyse. Bei dauerhafter Hemmung der enzymatischen Reaktionen, die zur Bildung von Cortisol und Corticosteron führen, kommt es in der Nebennierenrinde zu einer stark vermehrten Ausschüttung ihrer unmittelbaren Vorstufen 11-Desoxycortisol und Desoxycorticosteron, die eine schwach hemmende Wirkung auf die ACTH-Freisetzung besitzen, und zu einem entsprechenden Anstieg der Konzentrationen dieser Steroide im Plasma sowie ihrer Metaboliten im Urin. Diese Metaboliten lassen sich einfach bestimmen, indem man die Konzentration von 17-Hydroxycorticosteroiden (17-OHCS) oder von 17-ketogenen Steroiden (17-KGS) im Urin misst. Darauf beruht der diagnostische Test mit Metopiron. Gemessen werden die Plasmakonzentration von 11-Desoxycortisol und die Konzentration von 17-OHCS und 17-KGS im Urin als Indikatoren für die Fähigkeit der Hypophyse, mit ACTH-Ausschüttung zu reagieren. Bei folgenden Zuständen erfolgt kein nennenswerter Anstieg der Glucocorticoid-Präkursoren im Test: bei NNR-bedingtem Cushing-Syndrom oder bei ektopischer ACTH-Produktion (aufgrund einer Suppression der Hypophyse) und bei ACTH-Mangel (bei sekundär NNR-Insuffizienten). Metyrapon kann zudem die Biosynthese von Aldosteron hemmen, was zu einer leichten Natriurese führt.
Die Wirkung von Metyrapon ist von der Tageszeit der Verabreichung abhängig.
Pharmakodynamik
Siehe Wirkungsmechanismus
Klinische Wirksamkeit
Cushing-Syndrom
Die klinische Wirksamkeit von Metyrapon wurde in einer prospektiven, einarmigen, internationalen Open-Label-Studie (PROMPT) untersucht, an der 50 Erwachsene mit Cushing-Syndrom nicht-maligner Ursache teilnahmen, die sich keiner Operation unterziehen konnten. Die Patienten kamen für die Studie in Frage, wenn drei Urin-Cortisol-Werte (UFC) mindestens 50 % über der oberen Normgrenze (ULN) lagen. Die Behandlung erfolgte über 12 Wochen. Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 750 mg oder 1500 mg orales Metyrapon auf der Grundlage der UFC, aufgeteilt in 3 oder 4 Dosen täglich, und die Dosis konnte je nach individuellem Ansprechen und Verträglichkeit während des 12-Wochen-Zeitraums angepasst werden. Der primäre Endpunkt war die Normalisierung der mUFC (Mittelwert von 3 UFC) nach 12 Wochen; dieser wurde bei 23 von 49 (46,9 %) Patienten erreicht [95%CI: 33.7%-60.6%]. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der "Responder" (Normalisierung der mUFC oder mindestens 50% Abnahme des UFC) nach 12 Wochen; dieser wurde bei 39 von 49 (79,6%) Patienten erreicht. Die Reduktion der mUFC war sehr schnell, beginnend in Woche 1: Die mediane Reduktion der mUFC betrug -49 % und erreichte -74 % in Woche 12. Ein Teil der Patienten wurde in einer 24-wöchigen Verlängerungsstudie weiterbehandelt und der Anteil an Respondern lag ähnlich hoch wie während der 12-wöchigen ersten Studienphase. Die Sicherheit wurde bei 50 Patienten untersucht, die während des Zwölf-Wochen-Zeitraums behandelt wurden, sowie bei 41 Patienten, die mit dem Verlängerungszeitraum fortfuhren.