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Fachinformation zu pen-V-basan®:Sandoz Pharmaceuticals AG
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Filmtabletten

Säurestabiles, orales Penicillin 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Phenoxymethylpenicillinum (Penicillin-V)-kalicum.
1 Mio. l.E., Excipiens pro compresso obducto.

Eigenschaften/Wirkungen

Phenoxymethylpenicillin ist ein biosynthetisches, säurestabiles und daher oral anwendbares, auf proliferierende Keime bakterizid wirkendes Antibiotikum.
Phenoxymethylpenicillin wirkt auf sensible Keime nur in der Wachstumsphase. Die Wirkung beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese durch Blockierung der Transpeptidasen. Bakterien im Ruhezustand werden nur geringfügig im bakteriostatischen Sinne beeinflusst. Phenoxymethylpenicillin ist nicht penicillinasefest.
Das Wirkungsspektrum von Penicillin-V (Phenoxymethylpenicillin) umfasst - bei geringerer Wirkungsintensität (etwa Faktor 2) - die gleichen Keime wie Penicillin-G (Benzylpenicillin). Empfindlich sind v.a. grampositive Keime.
Resistenzentwicklung bzw. -zunahmen erfolgen während der Therapie selten und stellen sich als Mehrstufenresistenz langsam ein (durch Mutation, Selektion resistenter Bakterienvarianten, Induktion von Penicillinasen). Durch diese von manchen Bakterien gebildeten β-Lactamasen wird der β-Lactamring des Penicillins hydrolytisch gespalten, wobei inaktive Penicilloylverbindungen entstehen.

Kreuzresistenz
Zwischen Phenoxymethylpenicillin bzw. den anderen «Oralpenicillinen» und Benzylpenicillin besteht eine Kreuzresistenz. Die β-Lactamase produzierenden Stämme können auch gegenüber Aminopenicillinen sowie gegenüber Tetracyclinen, Erythromycin und Chloramphenicol resistent sein.
Eine Synergie besteht mit anderen mikrobiziden Mitteln, im besonderen mit Aminoglykosiden.
Die Wirkung des Penicillin V kann durch Clavulansäure und andere β-Lactamase-Hemmer erhöht werden. Es besteht ein Antagonismus mit einigen bakteriostatischen Mitteln wie Chloramphenicol.

In-vitro-Wirkungsspektrum

Empfindliche Keime (MKH90 <0,15 µg/ml)

Grampositive Kokken: penicillinasenegative Staphylokokken, Streptokokken der Gruppen A, B, C, G, K, L und M, nichtenterokokke Streptokokken der D-Gruppe, Strept. pneumoniae*.
* Mässig empfindliche und resistente Stämme treten zunehmend auf.

Mässig empfindliche Keime (MHK90 zwischen 0,15 und 16 µg/ml)

Anaerobe grampositive Bakterien: Clostridium tetani, Cl. perfringens.

Grampositive Bakterien: Erysipelothrix rhusiopathiae, Corynebact. diphtheriae, Bacillus anthracis.

Gramnegative Kokken: Neisseria gonorrhoeae penicillinase-negativ.

Gramnegative Bakterien: Pasteurella multocida.

Spirochäten: Treponema pallidium, Trep. pertenue, Leptospira sp.

Resistente Keime (MHK90 >16 µg/ml)
Penicillinasepositve Keime, Enterobacteriaceae (= Enterobacter sp., E. coli, Salmonella, Shigella, Serratia, Proteus mirabilis, P. vulgaris, Klebsiella pneumoniae), Campylobacter fetus, Pseudomonadoceae, Haemophilus influenzae, Enterococci, Brucellae, Mycobacterium, Acinetobacter, Rickettsia, Mycoplasma.

Pharmakokinetik

Absorption
Aufgrund seiner Säurestabilität finden beim Phenoxymethylpenicillin nach oraler Verabreichung durch die Einwirkung von Magensaft kein Wirkungsverlust statt. Nach der Auflösung im Duodenum erfolgt die Resorption bei Phenoxymethylpenicillin-Kalium rasch.
Ca. 40-60% der oral auf nüchternen Magen verabreichten Dosis werden resorbiert. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme - insbesondere stark fetthaltige Nahrung - verzögert und vermindert die Resorption; durch Laktose und Saccharose wird sie gesteigert.
Nach Einnahme von pen-V-basan 1 Mio. I.E. Filmtabletten auf nüchternen Magen werden nach durchschnittlich 0,7 Stunden maximale Plasmaspiegel (Tmax) erreicht. Ca. 6 Stunden nach einer oralen Dosis sind die Serumkonzentrationen sehr tief resp. nicht mehr nachweisbar.

Distribution
Die Plasmaeiweissbindung beträgt ca. 60%, das Verteilungsvolumen 0,73 l/kg (bei Säuglingen und Kleinkindern höher). Phenoxymethylpenicillin diffundiert gut in Nieren, Lunge, Leber, Haut und Schleimhäute; schlecht dagegen in Muskulatur, Knochen, Nervengewebe und Gehirn.
Die Konzentrationen (in % der Serumkonzentration) von Penicillin V betragen:
1-5% in Liquor cerebrospinalis und Kammerwasser des Auges;
25-75% in den Körperhöhlen bei Entzündungen;
in den Geweben gelten ähnliche Prozentsätze.
Im fetalen Kreislauf und in der Amnionflüssigkeit werden 25-30% der mütterlichen Serumkonzentration erreicht, in der Muttermilch 5-10%. Im Blutplasma werden 90% gefunden, in den Erythrozyten 10%. Bei entzündeten Meningen beträgt die sonst geringe Liquorgängigkeit (1-3% der Serumwerte) bis zu 10% der Plasmakonzentration.

Metabolismus
Ca. 35-70% einer oralen Penicillin-V-Dosis werden in mikrobiologisch unwirksame Penicilloylsäure umgewandelt. Geringe Mengen an 6-Aminopenicilloylsäure (6-APA) wurden auch im Harn von mit Penicillin-V behandelten Patienten gefunden. Zudem scheint ein geringer Teil in einen oder mehrere aktive, auch im Harn ausgeschiedene Metaboliten umgewandelt zu werden.

Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 30 Minuten beim Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion.
Bei Neugeborenen sowie bei Patienten in hohem Lebensalter, aber auch bei hochgradiger Niereninsuffizienz, ist die Plasmahalbwertszeit verlängert.
Penicillin-V und seine Metaboliten werden meistens im Harn vorwiegend durch tubuläre Sekretion ausgeschieden. Geringe Mengen werden durch die Galle und die Faeces ausgeschieden. Nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis werden 26-65% im Harn (unverändert oder als Metaboliten) innerhalb von 6-8 Stunden ausgeschieden. Ca. 32% werden in den Faeces ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Kinder bis zu einem Alter von drei Monaten weisen wegen unreifem tubulärem Sekretionsmechanismus bei gleicher gewichtsbezogener Dosierung etwas höhere Serumspiegel auf als ältere Kinder und Erwachsene.
Bei Darmerkrankungen (z.B. Zöliakie) muss mit einer signifikanten Resorptionsverminderung gerechnet werden.
Schwere Nierenfunktionsstörungen bis zur Anurie verlängern die Halbwertszeit auf bis zu 10 Stunden. Hämo- und Peritonealdialyse beeinflussen die Halbwertszeit von Penicillinen wenig. Schwere Leberinsuffizienz kann sie bei gleichzeitig verminderter Nierenfunktion verlängern. Durch eine forcierte Diurese wird die Elimination durch Steigerung der tubulären Sekretion verstärkt.
Es ist bisher kein Fall bekannt, bei dem durch Kumulation von Phenoxymethylpenicillin aufgrund schwerer Leber- oder/und Nierenerkrankungen toxische Wirkungen beobachtet worden wären.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Durch pen-V-basan-empfindliche Erreger verursachte Infektionen, im besonderen Streptokokkeninfektionen und deren Komplikationen.

Hauptsächliche Indikationen

Infektionen im HNO-Bereich: Akute Tonsillitis, Pharyngitis, Sinusitis*, Otitis media*.

Infektionen der Atemwege: Bakterielle Bronchitis*; als Fortsetzung der parenteralen Therapie bei Pneumokokkenpneumonie.

Infektionen der Haut: Erysipel, Impetigo contagiosa, verursacht durch Streptokokken, Erythema chronicum migrans.

Sonstige Infektionen: Scharlach, rheumatisches Fieber.

Prophylaxe von Streptokokken-Infektionen und deren Folgeerscheinungen: Rückfälle des rheumatischen Fiebers.
Fortführung resp. Beendigung einer parenteral eingeleiteten Therapie mit Penicillin G.
* Bei diesen Infektionen handelt es sich oft um Mischinfektionen mit Penicillin-resistenten Keimen (z.B. H. Influenzae).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die Dosierung richtet sich nach der Art und Schwere des Infektes und nach dem Körpergewicht des Patienten.

Erwachsene und Jugendlich ab 12 Jahren: 3-6 Mio. I.E. täglich, entsprechend 3-6 Filmtabletten täglich in 3 bis 4 Einzelgaben von 1-2 Filmtabletten.
Bei Streptokokkeninfektionen ist es angezeigt, die Behandlung während 10 Tagen durchzuführen, damit Rückfälle und Komplikationen vermieden werden können.
Bei Penicillin ist aus pharmakologischen Gründen eine schnelle Absorption wichtig. Deshalb soll pen-V-basan auf nüchternen Magen mit viel Flüssigkeit eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei eingeschränkter Leber- und/oder leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist im allgemeinen infolge der geringen Toxizität von Phenoxymethylpenicillin keine Dosisreduktion erforderlich. Es ist aber eine besondere Aufmerksamkeit geboten. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist die Dosis oder das Dosisintervall anzupassen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Penicillinen oder anderen β-Lactam-Antibiotika.

Vorsichtsmassnahmen
Bei einer Cephalosporin-Überempfindlichkeit ist mit einer möglichen Kreuzallergie in 5-10% der Fälle zur rechnen.
Penicillin ist bei Patienten mit einer Allergie (Atopiker, insbes. aber auch bekannte Medikamentenallergie) oder einem Asthma bronchiale in der Anamnese mit Vorsicht anzuwenden. Beim Auftreten von allergischen Reaktionen ist die Behandlung abzubrechen. Bei schweren intestinalen Störungen ist eine ausreichende Resorption des Penicillins nicht gewährleistet. Es sollte dann eine parenterale Therapie mit einem geeigneten Antibiotikum in Erwägung gezogen werden.
Das Auftreten von schweren und anhaltenden Diarrhöen während oder nach der Therapie mit pen-V-basan kann ein Zeichen für eine pseudomembranöse Kolitis sein. In solchen Fällen ist die Behandlung mit pen-V-basan sofort abzusetzen und eine geeignete Abklärung und allenfalls Therapie einzuleiten.
Da oral verabreichte Antibiotika die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva herabsetzen können, sollten Patientinnen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit pen-V-basan zusätzliche empfängnisverhütende Massnahmen zu treffen.
Eine längerdauernde Antibiotikabehandlung kann das Überwuchern nichtempfindlicher Organismen einschliesslich Dermatophyten begünstigen. Beim Auftreten allfälliger Superinfektionen ist eine geeignete Therapie einzuleiten. Wenn bei schweren Nierenfunktionsstörungen die Kaliumausscheidung betroffen ist, ist zu berücksichtigen, dass in 100 mg Kalium-Phenoxymethylpenicillin (ca. 120 000 I.E.) etwa 0,26 mmol Kalium enthalten sind.
Vorsicht ist geboten bei stark eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie B.
Phenoxymethylpenicillin ist plazentagängig. In Tierversuchen an Mäusen, Ratten und Kaninchen hat die Verwendung von Phenoxymethylpenicillin in keinem Stadium der Gravidität einen Hinweis auf teratogene Effekte gezeigt. Grosse retrospektive Untersuchungen am Menschen haben ergeben, dass es kein vermehrtes Auftreten von Missbildungen bei Neugeborenen gab. Die Erfahrung mit Phenoxymethylpenicillin in der Gravidität lässt bei dessen Anwendung keine unerwünschten Effekte erwarten. Phenoxymethylpenicillin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Bei therapeutischen Dosen ist jedoch die Menge gering und es braucht nicht abgestillt zu werden. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung bzw. einer Beeinträchtigung der Darmflora des Säuglings muss jedoch in Betracht gezogen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Überempfindlichkeitsreaktionen
Gelegentlich (unter 5%) können allergische Reaktionen auftreten wie Urtikaria, Quincke-Ödem, erythematöse oder morbilliforme Rashs, Erythema nodosum, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und exfoliative Dermatitis, allergische Rhinitis, Dyspnoe, Exanthem, Pruritus, Gelenkschmerzen, Serumkrankheit und anaphylaktischer Schock oder anaphylaktische Reaktionen. Allerdings sind bei oraler Applikation solche Reaktionen seltener als bei parenteraler Verabreichung. Beim Auftreten einer allergischen Reaktion ist das Präparat sofort abzusetzen. Ein anaphylaktischer Schock erfordert die übliche Therapie mit Adrenalin, Kortikosteroiden, Antihistaminika und sorgfältiger Patientenüberwachung.

Gastrointestinaltrakt
Stomatits, Glossitis, Durchfall werden gelegentlich beobachtet, selten Nausea, Brechreiz und Erbrechen.
Beim Auftreten von schweren Durchfällen (blutig-schleimig, wässrig), die mit Fieber oder Bauchschmerzen einhergehen können, ist an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Kolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. In diesen Fällen ist pen-V-basan sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten (z.B. Vancomycin oral). Peristaltik-hemmende Mittel sind kontraindiziert.

Hämatologische Reaktionen
Eosinophilie, positiver direkter Coombs-Test, hämolytische Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose werden sehr selten beobachtet.

Renale Reaktionen
Im Rahmen einer Penicillinallergie ist das Auftreten einer interstitiellen Nephritis prinzipiell möglich.

Hepatische Reaktionen/Gallenblase
Selten kann es zu einem vorübergehenden Anstieg der Transaminasen (ASAT, ALAT), alkalischen Phosphatasen und LDH im Serum kommen. Selten wurde auch von einer hepatotoxischen Reaktion berichtet.

Interaktionen

Probenicid: Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenoxymethylpenicillin und Probenecid wird die Ausscheidung des Penicillins gehemmt.

Nicht-steroidale Entzündungshemmer/Sulfinpyrazon: Die renale Elimination des Penicillins wird durch nicht-steroidale Entzündungshemmer (insbesondere Indometacin, Phenylbutazon, Acetylsalicylsäure) und Sulfinpyrazon verzögert.

Kaliumsparende Diuretika: können bei gleichzeitiger Anwendung mit pen-V-basan das Risiko einer Hyperkaliämie erhöhen.

Orale Kontrazeptiva: Unter der Therapie mit Penicillinen kann die Wirksamkeit oral einzunehmender Kontrazeptiva beeinträchtigt sein.

Neomycin: Die Absorption oral applizierter Penicilline kann durch Neomycin reduziert werden.

Bakteriostatika (Chloramphenicol, Erythromycin, Tetracycline): Penicilline sollten nicht mit bakteriostatisch wirkenden Chemotherapeutika kombiniert werden, da sie nur auf proliferierende Keime einen Einfluss haben. Antagonismus gegen Penicillin wurde in vitro festgestellt. Klinisch relevante Daten sind jedoch nicht erhältlich.

Nahrung: Die Einnahme von Phenoxymethylpenicillin zu den Mahlzeiten hat eine Absorptionsverminderung zur Folge.

Clavulansäure ( β-Lactamase-Inhibitor): eine Kombination mit Penicillin wirkt synergistisch gegen β-Lactamase-produzierende Stämme von S. aureus, N. gonorrhoeae und B. fragilis, die gegen Penicillin allein reistent sind.

Colestipol: Gleichzeitige Verabreichung von Colestipol mit Penicillin kann die Serumkonzentration von Penicillin verringern, da Colestipol als Anionentauscher Penicillin binden und dadurch dessen Absorption inhibieren kann.

Überdosierung

Toxische Blutspiegel sind bei einer oralen Penicillin-Therapie nicht zu erwarten.
Intoxikationssymptome nach einmaliger oraler Aufnahme mehrfacher therapeutischer Dosen von pen-V-basan Filmtabletten sind bei normaler Nierenfunktion nicht zu erwarten. In seltenen Fällen kann es jedoch zu direkten neurotoxischen Erscheinungen (EEG-Veränderungen, Muskelzucken, Krämpfen) kommen. Die Therapie besteht in ärztlicher Überwachung und symptomatischen Massnahmen je nach klinischem Zustand.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Proteinbestimmunsmethoden (Urin, cerebrospinale Flüssigkeit und Serum): Falsch positive oder zu hohe Proteinwerte werden durch Penicillin verursacht bei turbidimetrischen Methoden, die Sulfosalicylsäure, Trichloressigsäure, Essigsäure oder Salpetersäure verwenden, sowie bei der Biuret-Methode und der Folin-Ciocalteau-Methode. Bei der Biuret-Methode kann ausserdem eine atypische Farbreaktion auftreten.

Glucosetest: Penicillin kann mit der Benedict-Glucoseprobe interferieren.

Harnsäure-Test: Bei der Kupfer-Chelat-Methode führt Penicillin zu falsch erhöhten Serum-Harn-Säure-Konzentrationen. Die Tests mit Phosphowolframsäure oder Uricase werden dagegen nicht beeinflusst.

Gluthrie-Test für Phenylketonurie bei Neugeborenen: Da Penicillin gegen das im Test verwendete Bacillus subtilus aktiv ist, wird das Testresultat verfälscht. Addition von Natriumhydroxid und Salzsäure zu den Blutproben vor dem Test inaktiviert jedoch Penicillin. Unter diesen Umständen kann der Test durchgeführt werden.

Test zur Bestimmung von Steroiden im Urin: Bei der Norymberski-Methode und der Zimmermann-Farbreaktion führt die Anwesenheit von Penicillin zu falsch erhöhten Konzentrationen von 17-ketogenen Steroiden und 17-Ketosteroiden.

Serum-Aminoglycosid-Assay: Da Penicillin Aminoglycoside inaktivieren kann, fallen Testresultate zu niedrig aus.

Andere Labortests: Penicillin kann die renale Exkretion von Natriumaminohippurat und Phenolsulfonphtalein verringern (PAH und PSP Exkretionstest).
Bei der Mauzerall- und Granick-Methode zur Konzentrationsbestimmmung von δ-Aminolävulinsäure führt die Anwesenheit von Penicillin zu falsch-erhöhten Konzentrationen.
Penicillin reagiert mit einigen Histokompatibilitätsantigenen (HLA-Antigenen) an der Oberfläche von Zellmembranen. Dadurch kann es mit HLA-Typing interferieren, indem es HLA-Antiserum von seinen Bindungsstellen verdrängt.

Haltbarkeit
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren. Verfalldatum beachten.

IKS-Nummern

35207.

Stand der Information

April 2000.
RL88

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