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Fachinformation zu Penimox®:IBSA Institut Biochimique SA
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Kapseln/Sirup

Orales Penicillin 

Zusammensetzung

Wirkstoff: amoxicillinum anhydricum, als amoxicillinum trihydricum.

Kapseln zu 375 mg, color.: E 132, excipiens pro capsula.

5%-Sirup, (200 mg/4 ml): amoxicillinum anhydricum 200 mg, aromatica, saccharum 2,4 g, conserv.: E 211, excipiens ad suspensio reconstituta 4 ml.

Eigenschaften/Wirkungen

Penimox enthält als Wirkstoff Amoxicillin, ein halbsynthetisches Antibiotikum und Derivat der 6-Amino-Penicillansäure. Amoxicillin besitzt ein Wirkspektrum, das sowohl grampositive als auch gramnegative Bakterien umfasst. Bei ausreichender Dosierung wirkt es auf proliferierende Keime bakterizid, durch Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese infolge Blockierung der Transpeptidasen.
In untenstehender Tabelle sind die Keime gemäss ihrer In vitro-Empfindlichkeit auf Amoxicillin aufgeführt.

In vitro-Empfindlichkeit

----------------------------------------------------
Erreger                                     MHK 90  
                                            µg/ml   
----------------------------------------------------
grampositive Keime                                  
Amoxicillin-empfindlich                     0,01-1,0
 Streptococcus pyogenes                     0,04    
 Streptococcus agalactiae                   0,06    
 Streptococcus mutans                       0,06    
 Streptococcus pneumoniae                   0,06    
 Streptococcus viridans                     1,0     
 Staphylococcus aureus                              
 (nicht Penicillinase-Bildner)              0,1     
 Clostridium perfringens                    1,0     
 Corynebacterium diphtheriae                0,4     
 Corynebacterium pseudo-                            
 diphthericum                               0,03    
 Bacillus anthracis                         0,1     
 Bacillus subtilis                          0,1     
 Erysipelothrix rhusiopathiae               0,05    
 Listeria monocytogenes                     0,5     
Teilweise oder mässig                               
Amoxicillin-empfindlich                     1,1-5   
 Staphylococcus epidermidis                 4,0     
Amoxicillin-resistent                               
 Staphylococcus aureus                              
 (Penicillinase-Bildner)                            
----------------------------------------------------
gramnegative Keime                                  
Amoxicillin-empfindlich                     0,01-1,0
 Neisseria gonorrhoea                       0,25    
 Neisseria meningitidis                     0,25    
 Haemophilus influenzae                     0,4     
 Salmonella paratyphi A/B                   0,5     
 Salmonella typhi                           0,5     
 Shigella dysenteriae                       1,0     
 Campylobacter fetus                        0,25    
Campylobacter pylori                        0,13    
Teilweise oder mässig                               
 Amoxicillin-empfindlich                    1,1-5   
 Proteus mirabilis                          2,0     
 Shigella                                   2,0     
Amoxicillin-resistent                               
 Escherichia coli                                   
 Enterobacter cloacae                               
 Enterobacter aerogenes                             
 Klebsiella spp.                                    
 Yersinia                                           
 Bacteroides                                        
 Serratia spp.                                      
 Actinetobacter                                     
 Citrobacter                                        
 Morganella                                         
 Pseudomonas                                        
 Providencia                                        
 Indol-positive Proteus                             
----------------------------------------------------
Bei Infektionen durch mässig empfindliche Keime wird empfohlen, einen Empfindlichkeitstest durchzuführen, um eine eventuelle Resistenz ausschliessen zu können. Die Empfindlichkeit auf Amoxicillin kann mittels standardisierter Verfahren bestimmt werden, wie sie zum Beispiel vom National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) empfohlen werden, mit Disk- oder Verdünnungstests.
Das NCCLS empfiehlt folgende Parameter als Empfindlichkeitskriterien:
----------------------------------------------------
                    Disktest (10 µg)                
                    Durchmesser (mm)                
----------------------------------------------------
                    sensibel  intermediär  resistent
----------------------------------------------------
Staphylokokken:     > 29      -            < 28     
Enterokokken:       > 17      -            < 16     
Streptokokken:      > 30      22-29        < 21     
Listeria                                            
monocytogenes:      > 20      -            < 19     
Gramnegative                                        
Darmbakterien:      > 17      14-16        < 13     
Haemophilus:        > 22      19-21        < 18     
----------------------------------------------------
----------------------------------------------------
                          Verdünnungstest           
                          MHK (mg/l)                
----------------------------------------------------
                          sensibel     resistent    
----------------------------------------------------
Staphylokokken:           < 0,25       Penicillinase
Enterokokken:             -            > 16         
Streptokokken:            < 0,12        > 4         
Listeria                                            
monocytogenes:            < 2           > 4         
Gramnegative                                        
Darmbakterien:            < 8          > 32         
Haemophilus:              < 1           > 4         
----------------------------------------------------
Zur Prüfung der Sensibilität von Haemophilus influenzae empfiehlt das NCCLS das Haemophilus-Test-Medium (HTM).

Resistenz/Resistenzbildung
Die relativ seltene sekundäre Resistenz entwickelt sich langsam als Mehrstufenresistenz durch Mutation, Selektion resistenter Bakterienvarianten und Induktion der Synthese von Penicillinasen (β-Lactamasen).
Mit Ampicillin besteht eine vollständige Kreuzresistenz. Bei den gramnegativen Stäbchen besteht eine partielle Kreuzresistenz mit Azlocillin, Mezlocillin und einigen Cephalosporinen.

Pharmakokinetik

Absorption
Amoxicillin ist relativ säurestabil und kann deshalb oral verabreicht werden. Nach oraler Gabe wird Amoxicillin besser aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert als Ampicillin.
Amoxicillin ist im allgemeinen magensäurestabil, und 74-92% der oral verabreichten Amoxicillindosis wird im Magen-Darm-Trakt resorbiert. Im Gegensatz zu Ampicillin wird die Resorption von Penimox im Magen durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt.
Nach oraler Gabe von 375 mg betragen die durchschnittlichen maximalen Serumspiegel von Penimox 7 µg/ml. Die maximale Serumkonzentration wird 1-2 Stunden nach der oralen Einnahme erreicht.

Distribution
Amoxicillin ist zu 17% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 22 Liter. Da nach oraler Verabreichung von Penimox hohe Serumkonzentrationen erreicht werden, kann mit einer guten Diffusion von Amoxicillin in die Körperflüssigkeiten gerechnet werden. Die Amoxicillinkonzentrationen in der Muttermilch sind niedrig.
Amoxicillin passiert die Plazentaschranke; bei Reproduktionsstudien an Versuchstieren wurden aber keine nachteiligen Wirkungen beobachtet.
Penimox diffundiert gut ins Gewebe, aber im Liquor cerebrospinalis bleibt die Konzentration bei Probanden ohne Entzündung der Meningen niedrig.

Metabolismus
Amoxicillin wird weitgehend in unveränderter Form ausgeschieden; 54,5-84% der verabreichten Dosis sind innerhalb von 6 Stunden nach Gabe des Medikamentes in aktiver Form im Urin nachweisbar.
Etwa 20-30% der verabreichten Amoxicillindosis wird in der Leber metabolisiert.
Der Hauptmetabolit von Amoxicillin ist die bakteriologisch inaktive Penicillinsäure.

Elimination
Die Eliminationshalbwertzeit von Amoxicillin beträgt bei normaler Nierenfunktion 60-90 Minuten. Der Q o -Wert beträgt 0,15. Die tubuläre Elimination kann durch gleichzeitige Verabreichung von Probenecid vermindert werden: Die Plasmaspiegel erhöhen sich dadurch um etwa 60%, und die renale Elimination wird um etwa 20% vermindert.

Kinetik in speziellen klinischen Situationen
Bei Niereninsuffizienz kann die Elimination von Penimox je nach Schweregrad der Erkrankung verzögert sein (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Bei Früh- und Neugeborenen führen die langsamere Absorption und Elimination zu einer verlängerten Halbwertzeit von 3,5-4 Stunden. Die Serumkonzentration von Amoxicillin wird durch eine Dialyse stark herabgesetzt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Penimox ist zur Behandlung von Infektionen durch Amoxicillin-empfindliche Keime indiziert:

Lungen- und Atemwegsinfektionen: zum Beispiel Pneumonie, akute und chronische Bronchitis, eitrige Schübe bei chronischer Bronchitis, Lungenabszess, Empyem.

ORL-Infektionen: Otitis media (besonders die chronische Form), Sinusitis, Tonsillitis, Pharyngitis, Laryngitis.

Harnwegsinfektionen: Akute und chronische Pyelonephritis, Zystitis, Urethritis.

Geschlechtskrankheiten: Gonorrhoe (spezifische Urethritis).

Infektionen des Gastrointestinaltraktes: Typhoides Fieber, Paratyphus, Shigellose (Bakterienruhr), bakterielle Diarrhoe, Cholezystitis, Cholangitis.
Zur Behandlung von Infektionen bei Kindern sollte der Penimox-Sirup verwendet werden.
Zur Behandlung schwerer Allgemeininfektionen (Septi­kämie) und von Infektionen des Endokards (Endokarditis), der Meningen (Meningitis) sowie des Knochenmarks (Osteomyelitis) ist eine parenterale Behandlung mit einem geeigneten Amoxicillin-Präparat notwendig.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene und Kinder über 12 Jahre: die empfohlene Tagesdosis für Erwachsene und Kinder über 12 Jahre hängt vom Schweregrad der Infektion, ihrem Verlauf, der wahrscheinlichen Erregerempfindlichkeit und den Diffu­sionsverhältnissen ab; diese Tagesdosis beträgt 1,5-3 g Amoxicillin, aufgeteilt auf 3-4 Einzelgaben.
Für Kinder von 6-12 Jahren beträgt die empfohlene Tagesdosis 25-50 mg/kg Körpergewicht, aufgeteilt auf 3-4 Gaben.
Allgemeine Richtlinien für die Dosierung des Sirups bei Kindern:

----------------------------------------------------
Kinder (Alter)             Tagesdosis Penimox-Sirup 
----------------------------------------------------
Bis 2 Jahre                3-4x ¼ Messlöffel = 2 ml 
Von 2-12 Jahren            3-4x ½ Messlöffel = 4 ml 
Über 12 Jahre              3-4x 1 Messlöffel = 8 ml 
----------------------------------------------------
Zur genauen Dosierung sollte der in der Packung beiliegende Messlöffel verwendet werden.
¼ Messlöffel zu 2 ml Penimox-Sirup enthält 100 mg Amoxicillin und 1,2 g Saccharose (0,1 Broteinheiten).
½ Messlöffel zu 4 ml Penimox-Sirup enthält 200 mg Amoxicillin und 2,4 g Saccharose (0,2 Broteinheiten).
1 Messlöffel zu 8 ml Penimox-Sirup enthält 400 mg Amoxicillin und 4,8 g Saccharose (0,4 Broteinheiten).

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung von Amoxicillin verzögert. Die Dosierung kann anhand der Kreatinin-Clearance (KrCl) wie folgt eingestellt werden:

----------------------------------------------------
KrCl ml/min        Anfangsdosis      Erhaltungsdosis
----------------------------------------------------
  10-30            1500 mg           750 mg         
                                     alle 16 Stunden
----------------------------------------------------
< 10               1500 mg           750 mg         
                                     alle 24 Stunden
----------------------------------------------------

Dosierung bei Hämo- oder Peritonealdialyse: Zusätzlich eine Dosis von 750 mg Amoxicillin verabreichen.

Therapiedauer
Penimox muss in der Regel während 7-10 Tagen verabreicht werden.
Bei Streptokokkeninfektionen, insbesondere durch β-hämolysierende Streptokokken, sollte die Behandlung mindestens 10 Tage dauern, um Spätkomplikationen (rheumatisches Fieber, Glomerulonephritis, Endokarditis) vorzubeugen.

Verabreichungsart
Die Kapseln sollten vor oder nach den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Bei magenempfindlichen Patienten wird die Einnahme nach dem Essen empfohlen.

Anleitung zur Sirupzubereitung: Jede Penimox-Sirupflasche ist unmittelbar vor Gebrauch zuzubereiten. Zur Zubereitung Siegel entfernen und Zapfen mit der Handfläche kräftig nach unten drücken. Dadurch fällt das im Zapfen enthaltene Pulver in die Flasche hinunter. Stark schütteln. Zur Medikamenteneinnahme den Becher wegnehmen und die gewünschte Menge Sirup in den entsprechenden Messlöffel giessen. Nach jeder Entnahme den Zapfen wieder sorgfältig zuschrauben. Vor jedem Gebrauch muss der Sirup wiederum gut geschüttelt werden. Einmal angemachter Sirup ist bei Raumtemperatur (15-25 °C) während 14 Tagen haltbar.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Bei nachgewiesener Allergie auf Penicilline darf Penimox wegen Gefahr eines anaphylaktischen Schocks nicht verabreicht werden.
Es ist auf eine mögliche Kreuzallergie mit anderen Penicillinen und/oder Cephalosporinen zu achten.
Bei Patienten mit infektiöser Mononukleose oder lymphatischer Leukämie sollten gleichzeitig auftretende bakterielle Infektionen nicht mit Aminopenicillinen behandelt werden, da verstärkt mit allergischen (masernähnlichen) Reaktionen zu rechnen ist.

Vorsichtsmassnahmen
Das Auftreten einer allergischen Reaktion erfordert einen sofortigen Behandlungsabbruch. Anaphylaktische Reaktionen erfordern die üblichen notfallmässigen Sofortmassnahmen.
Bei Niereninsuffizienz sind die Dosierungsintervalle dem Schweregrad der Funktionsstörung anzupassen (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Bei einer Langzeitbehandlung sollten die Nieren-, Leber- und hämatologischen Funktionen überwacht werden.
Bei längerer Anwendung kann es zum Überwuchern resistenter Keime und/oder Pilze kommen. Beim Auftreten einer solchen Superinfektion muss sofort eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.
Selten wurde von pseudomembranöser Colitis berichtet. Falls diese Infektion auftritt, muss die Behandlung abgebrochen und sofort eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Bei schweren Magen-Darm-Störungen mit Erbrechen und/oder Diarrhoe ist die Absorption von Amoxicillin nicht gewährleistet. In solchen Fällen ist die parenterale Verabreichung von Amoxicillin in Erwägung zu ziehen.
Bei der Behandlung von schweren Allgemeininfektionen, wie zum Beispiel septischer Zustand, Septikämie, Meningitis oder Osteomyelitis, ist die parenterale Behandlung notwendig.
Da Antibiotika die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva beeinträchtigen können, sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Penimox zusätzliche empfängnisverhütende Massnahmen zu treffen.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie B.
Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für den Fötus gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.

Stillzeit: Die Amoxicillinkonzentrationen in der Muttermilch sind niedrig. Die Möglichkeit einer Überempfindlichkeit und einer Beeinträchtigung der Darmflora ist beim Säugling in Betracht zu ziehen.
Grundsätzlich sollten aber Medikamente während der Schwangerschaft oder Stillzeit nur mit grösster Zurückhaltung verschrieben werden.

Unerwünschte Wirkungen

Überempfindlichkeitsreaktionen
Die am häufigsten beobachteten Überempfindlichkeitsreaktionen (Häufigkeit bis 10%) sind makulopapulöse oder morbilliforme Exantheme, Erythem, Pruritus und Urtikaria. Wie bei den anderen Penicillinen sind aber sämtliche Typen allergischer Reaktionen, einschliesslich dem anaphylaktischen Schock, möglich.
Selten wurde auch über Hautreaktionen wie Erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom berichtet.

Hämatologie und Blutbestandteile
Eosinophilie (Überempfindlichkeitsreaktion). In Einzelfällen wurde von einer Neutropenie, Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, hämolytischer Anämie und einer verlängerten Prothrombinzeit berichtet.

Nierenfunktion
In Einzelfällen wurde von einer interstitiellen Nephritis berichtet. Selten wurden Nierenfunktionsstörungen mit Erhöhung von Serumharnstoff und -kreatinin festgestellt.

Magen-Darm-Trakt
Gastrointestinale Störungen sind die während einer Amoxicillin-Therapie am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (Häufigkeit 0,5-5%). Dazu gehören Nausea, Erbrechen, Inappetenz, Magendruck, Flatulenz und Diarrhoe. Seltener sind Glossitis, Stomatitis, Glossotrichie und pseudomembranöse Colitis.

Leber
In einigen Fällen wurde über einen vorübergehenden Anstieg von Leberenzymen (Transaminasen, LDH, alkalische Phosphatasen) im Serum berichtet. Hepatitis oder cholestatischer Ikterus sind selten. Diese Störungen sind meistens spontan reversibel.

Zentrales Nervensystem
In Einzelfällen kann die Verabreichung hoher Dosen von β-Laktam-Antibiotika, vor allem bei Niereninsuffizienz, zu einer metabolischen Enzephalopathie führen.
Selten wurde über Schwindel, Hyperaktivität, Unruhe, Angst, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit, Verhaltensänderung, Langsamerwerden und Dysästhesie berichtet.

Sonstiges
Bei der Behandlung von Typhus, Syphilis oder Leptospirose ist eine Jarisch-Herxheimer-Reaktion möglich.

Interaktionen

Allopurinol
Patienten, die gleichzeitig mit Allopurinol behandelt werden, können exanthemanfälliger sein.

Klinische Interaktionen
Probenecid hemmt die renale Elimination von Penimox. Die gleichzeitige Anwendung mit Penimox kann zu veränderten (erhöhten) Blutspiegeln von Penimox führen. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Penimox und Probenecid nicht empfohlen.
Weil Penimox nur auf Bakterien in der Wachstumsphase wirkt, interagieren bakteriostatische Produkte mit seiner Wirksamkeit.
Die Möglichkeit einer Interaktion mit Glykosiden (wie z.B. Digoxin) existiert, weil Antibiotika die Darmflora verändern und so die Glykosidabsorption bei einigen Patienten erhöhen können.
Die Einnahme von Alkohol sollte während und einige Tage nach der Penimox-Behandlung vermieden werden.
Bei gewissen Patienten kann bei Alkoholkonsum eine Disulfiram-ähnliche Reaktion auftreten. Penimox sollte deshalb nicht gleichzeitig mit Disulfiram verabreicht werden.

Orale Kontrazeptiva
Die Amoxicillinbehandlung beeinflusst die Darmflora und kann so den enterohepatischen Kreislauf der oralen Kontrazeptiva vermindern oder sogar ganz unterdrücken. Dies führt zu einer Abnahme der Wirksamkeit der Kontrazeptiva.

Diuretika
Probenecid vermindert die renale tubuläre Elimination von Amoxicillin. Die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Amoxicillin kann die Blutspiegel von Amoxicillin erhöhen und verlängern.

Überdosierung

Bei akuter allergischer Reaktion in Form eines anaphylaktischen Schocks ist Epinephrin (Adrenalin) 1:1000 (0,5 ml i.m. und 0,5 ml s.c.) das Medikament der Wahl, in Kombination mit einem intravenösen Glukokortikoid.
Eine Überdosierung kann zu Erbrechen und Diarrhoe führen. Die Behandlung umfasst die Verabreichung von Aktivkohle und grosser Flüssigkeitsmengen per os.
Eine starke parenterale Überdosierung führt vor allem zu erhöhten Harnspiegeln. Wenn eine ausreichende Hydratation es ermöglicht, eine adäquate Diurese aufrecht zu erhalten, ist die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines grösseren Problems gering; es kann aber zu einer Kristallurie kommen.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann Amoxicillin mittels Hämo- oder Peritonealdialyse eliminiert werden.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Mögliche Unterschätzung der Glykämie.
Eventuell Interferenzen bei der kolorimetrischen Eiweissbestimmung im Urin und Serum (Ninhydrinreaktion nach Ehrlich).
Möglicherweise falsch positive Farbreaktion bei der Glykosuriebestimmung.
Möglicher Fehler bei der Östriolbestimmung bei Schwangeren.
Möglicherweise falsch positiver direkter Coombs-Test, bei fehlender Hämolyse.
Amoxicillin oder seine Derivate können bei der Chromatographie der Harn-Aminosäuren zu Ninhydrin-positiven Flecken führen.
Die Copper-Chelat-Methode kann falsch erhöhte Urikämiewerte ergeben. Die Urikase- und Phosphotungstate-Methode zur Harnsäurebestimmung werden durch Amoxicillin nicht beeinflusst.

Informationen
Bei Diabetikern muss beachtet werden, dass ein Messlöffel zu 8 ml Penimox-Sirup 4,8 g Saccharose (0,4 Broteinheiten), ½ Messlöffel zu 4 ml Penimox-Sirup 2,4 g Saccharose (0,2 Broteinheiten) und ¼ Messlöffel zu 2 ml Penimox-Sirup 1,2 g Saccharose (0,1 Broteinheiten) enthält.

Haltbarkeit
Sämtliche Handelsformen von Penimox sollten bei einer Temperatur von maximal 25 °C aufbewahrt werden.
Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Einmal angemachter Penimox-Sirup ist bei Raumtemperatur (15-25 °C) während 14 Tagen haltbar.

IKS-Nummern

41230, 41280.

Stand der Information

Dezember 1994.
RL88

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