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Fachinformation zu Orthoclone OKT® 3:Janssen-Cilag AG
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Reg.InhaberStand d. Info. 

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Muromonabum-CD3.
Hilfsstoffe: Polysorbatum 80, Natrii chloridum, Natrii phosphates, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung: 1 Ampulle zu 5 ml enthält 5 mg Muromonabum-CD3.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung akuter Steroid-resistenter Abstossungskrisen nach Nieren-, Leber- und Herztransplantation.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene: Für die Behandlung akuter Abstossungsreaktionen von Nieren-, Leber- oder Herztransplantaten wird eine Dosis von 5 mg Orthoclone OKT3 pro Tag während 10–14 Tagen empfohlen, wobei die Ciclosporin-Behandlung weitergeführt werden muss. Die Therapie sollte beginnen sobald eine akute Abstossung, die gegen hochdosierte Steroide resistent ist, diagnostiziert wird.
Kinder: Über die Anwendung und Sicherheit von Ortho­clone OKT 3 bei Kindern liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.
Für Patienten mit einem Körpergewicht von ≤30 kg beträgt die Dosis 2,5 mg pro Tag als einmalige i.v. Injektion während 10–14 Tagen. Eine tägliche Erhöhung der Orthoclone OKT3 Dosis (d.h. in 2,5 mg Schritten) kann notwendig sein, um eine Abnahme der CD3-positiven Zellen (<25 Zellen/mm³) zu erreichen und therapeutische Serumkonzen­trationen (>800 µg/l) zu erzielen.

Vorbereitung zur Behandlung
Vor der Behandlung mit Orthoclone OKT3 sollte der Flüssigkeitsstatus des Patienten sorgfältig überprüft werden, um eine Flüssigkeitsüberladung auszuschliessen. Es sollte kein klinischer Hinweis auf Flüssigkeitsüberladung, kein unkontrollierter Bluthochdruck und keine unkompensierte Herzinsuffizienz vorliegen (unauffälliges Röntgenbild zum sicheren Ausschluss einer Flüssigkeitsüberladung oder einer Herzinsuffizienz, Gewichtsbeschränkung auf maximal 3% über dem Minimumgewicht der Vorwoche).
Vor der Verabreichung von OKT3 sollte der Anti-Maus-Antikörper-Titer bestimmt werden. Aufgrund synergistischer Wirkungsmechanismen (Prednison, Ciclosporin, Azathioprin) sollte die Basisimmunsuppression den gegebenen Umständen angepasst werden.
Vorsichtsmassnahmen und Kontraindikationen sind sorgfältig zu beachten.
Nach der Verabreichung der ersten Dosis sollten die Patienten jeweils für die folgenden 48 Stunden unter strenger ärztlicher Aufsicht stehen. Um die zu erwartenden Nebenwirkungen nach den ersten 3 Dosen abzuschwächen (Cytokine Release Syndrome = CRS), (s. «Unerwünschte Wirkungen»), werden folgende Massnahmen empfohlen: Methylprednisolon-Natriumsuccinat 8,0 mg/kg als Bolus 1–2 Stunden vor der ersten Injektion von Orthoclone OKT3. Paracetamol (Acetaminophen) und Antihistaminika können gleichzeitig verabreicht werden, um die unerwünschten Wirkungen abzuschwächen.

Applikationsart
Orthoclone OKT3 wird als Bolus intravenös in weniger als 1 Minute verabreicht.
Orthoclone OKT3 darf nicht in Form einer intravenösen Infusion oder mit anderen Medikamenten in der gleichen Spritze verabreicht werden.

Kontraindikationen

Orthoclone OKT3 ist kontraindiziert bei Patienten, welche:
– überempfindlich gegen Muromonabum-CD3, einen anderen Inhaltsstoff dieses Produktes oder gegen andere Produkte murinen Ursprungs sind,
– Anti-Maus-Antikörper-Titer ≥1:1000 haben,
– eine (nicht kompensierte) Herzinsuffizienz oder eine vermehrte Flüssigkeitsretention haben, was sich im Röntgenbild oder in einer Gewichtszunahme von über 3% in der Woche vor Beginn der Behandlung mit Orthoclone OKT3 zeigt,
– eine unkontrollierte Hypertonie aufweisen,
– in ihrer Krankengeschichte Krampfanfälle bzw. epileptische Anfälle aufweisen oder bei denen eine Predisposition dazu bekannt ist,
– schwanger sind oder stillen, oder bei denen Verdacht auf Schwangerschaft besteht.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Orthoclone OKT3 sollte nur von Ärzten verwendet werden, die Erfahrung mit Immunsuppressiva und in der Behandlung von Patienten mit Organtransplantaten haben. Die Behandlung mit Orthoclone OKT3 sollte nur in Kliniken erfolgen, die über Infrastruktur und Personal für kardiopulmonale Reanimation verfügen.
Patienten, welche mit Orthoclone OKT3 behandelt werden, sollen nach den ersten Gaben jeweils für die folgenden 24 Stunden unter strenger ärztlicher Aufsicht stehen. Treten Symptome auf, welche auf ein Zerebralödem schliessen lassen, soll die Behandlung abgebrochen werden.

Vorbereitung zur Behandlung
Der Flüssigkeitsstatus des Patienten muss sorgfältig beobachtet werden, um eine Flüssigkeitsüberladung auszuschliessen. Vor den ersten Dosen darf kein klinischer Hinweis auf Flüssigkeitsüberladung, kein unkontrollierter Bluthochdruck und keine unkompensierte Herzinsuffizienz vorliegen (klares Röntgenbild zum sicheren Ausschluss einer Flüssigkeitsüberladung oder einer Herzinsuffizienz, Gewichtsbeschränkung auf maximal 3% über dem Minimumgewicht der Vorwoche).
Sollte die Körpertemperatur 37,8 °C überschreiten, so ist das Fieber vor jeder Orthoclone OKT3 Injektion mittels Antipyretika zu senken. Die Möglichkeit einer Infektion sollte in Betracht gezogen werden.

Zytokin-Freisetzungssyndrom
In zeitlichem Zusammenhang mit der Verabreichung der ersten Dosen Orthoclone OKT3 (besonders bei den ersten zwei bis drei Dosen) entwickelten die meisten Patienten ein akutes klinisches Syndrom, das auf die Freisetzung von Zytokinen durch aktivierte Lymphozyten oder Monozyten zurückgeführt wird (Cytokine Release Syndrome = CRS). Dieses klinische Syndrom reicht von einer häufiger berichteten leichten grippeähnlichen Erkrankung bis zu einer seltener berichteten schweren schockähnlichen Reaktion, die mit schwerwiegenden kardiovaskulären oder zentralnervösen Manifestationen einhergehen kann. Das Syndrom beginnt typischerweise etwa 30–60 Minuten nach Verabreichung einer Dosis Orthoclone OKT3 (kann aber auch später auftreten) und kann mehrere Stunden dauern. Nach der ersten Dosis tritt der Symptomenkomplex gewöhnlich am häufigsten und am stärksten auf. Mit jeder folgenden Dosis verringern sich meistens die Häufigkeit und der Schweregrad des Syndroms. Dosiserhöhung oder Wiederaufnahme der Behandlung nach einer Unterbrechung können das Syndrom erneut hervorrufen.
Das Zytokin-Freisetzungssyndrom kann zu folgenden klinischen Symptomen führen: hohes Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerz, Tremor, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Unwohlsein, Muskel- und Gelenk­schmerzen und allgemeines Schwächegefühl. Weniger häufig werden Hautreaktionen (z.B. Rötung, Juckreiz) beobachtet, ebenso wie eine Reihe schwerer (gelegentlich fataler) kardio-respiratorischer und neuro-psychiatrischer Nebenwirkungen (s. auch Neuropsychiatrische Reaktionen).
Herz-Kreislauf-Reaktionen können sein: Dyspnoe, Bronchospasmus, Tachypnoe, respiratorische Insuffizienz bis zum Atemstillstand, Brustschmerz, Angina pectoris, Myokardinfarkt und Herzstillstand, Tachykardie, Hypertonus, hämodynamische Instabilität, Hypotonus bis zum tiefen Schock, Herzversagen, Lungenödem (kardiogen und nicht kardiogen), Syndrom der Schocklunge, Hypoxämie, Apnoe und Arrhythmien.
Ein schweres Lungenödem wurde beobachtet bei Patienten mit Flüssigkeitsüberladung aber auch bei solchen, die euvolämisch erschienen. Das Lungenödem kann auf Volumenüberlastung, erhöhter pulmonaler Gefässpermeabilität und/oder reduzierter linksventrikulärer Kontraktilität beruhen.
Während der ersten ein bis drei Tage der Therapie mit Orthoclone OKT3 wurde bei einigen Patienten eine akute und transiente Abnahme der glomerulären Filtrationsrate und verringerte Harnbildung beobachtet mit einem daraus resultierenden Anstieg des Serumkreatinins. Massive Freisetzung von Zytokinen scheint zu einer reversiblen Nierenfunktionsstörung und/oder verzögerten Transplantatfunktion zu führen. Ähnlich wurde eine vorübergehende Erhöhung der hepatischen Transaminasen nach den ersten Dosen Orthoclone OKT3 beobachtet.
Patienten mit den folgenden Erkrankungen haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die schwereren Folgen der Zytokinfreisetzung: instabile Angina pectoris, frischer Myokardinfarkt, klinische Symptome einer ischämischen Herzerkrankung, Herzinsuffizienz jeder Ätiologie, Lungenödem jeder Ätiologie, jede Form von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, intravaskuläre Flüssigkeitsüberladung oder Flüssigkeitsverlust jeder Ätiologie (z.B. exzessive Dialysebehandlung, kürzliche intensive Diurese, Blutverlust), zerebrovaskuläre Erkrankungen, fortgeschrittene symptomatische Gefässerkrankung, Neuropathie, Krampfanfälle in der Anamnese, septischer Schock. Vor der Therapie sollte jeder Patient so gut wie möglich stabilisiert werden.
Die klinischen Manifestationen des Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) können verhindert oder verringert werden durch eine Vorbehandlung mit Methylprednisolon 8,0 mg/kg Körpergewicht (d.h. hochdosierte Steroide) 1–2 Stunden vor der Verabreichung der ersten Injektion von Orthoclone OKT3. Da die beschriebenen Reaktionen auch nach Unterbrechung und Wiederaufnahme der Therapie auftreten können, sollten in einem solchen Fall ebenfalls diese Vorsichtsmassnahmen getroffen werden. Bei schwerer Ausprägung des CRS ist eine intensive Behandlung mit Sauerstoff, intravenöser Flüssigkeitszufuhr, Kortikosteroiden, Adrenalin, Antihistaminika und Intubation angezeigt.
Der Flüssigkeitshaushalt von kleinen Kindern sollte während der ersten 48 Stunden nach Beginn der Orthoclone OKT3 Therapie eng überwacht werden. Durchfall und Erbrechen können bei kleinen Kindern einen signifikanten Flüssigkeitsverlust hervorrufen und eine parenterale Hydratation erfordern.

Schwere Zytokin-Reaktion oder anaphylaktische Reaktion
Es kann im Einzelfall schwer bzw. unmöglich sein, zwischen einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. Anaphylaxie, Angioödem) und den Folgen der Zytokinfreisetzung zu unterscheiden. Sofortiges Auftreten der Symptome innerhalb von 10 Minuten nach Verabreichung von Orthoclone OKT3 spricht eher für eine Überempfindlichkeitsreaktion. Wird eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet, ist die Behandlung mit Orthoclone OKT3 sofort einzustellen; von einer Wiederaufnahme der Therapie ist abzusehen. Sollten die Symptome etwa 30 bis 60 Minuten nach Verabreichung von Orthoclone OKT3 auftreten, beruhen sie eher auf Zytokin-Freisetzung.
Die Vorbehandlung mit Antihistaminika und/oder Steroiden vermag anaphylaktische Reaktionen nicht zuverlässig zu verhindern.

Neuropsychiatrische Reaktionen
Krampfanfälle, aseptische Meningitis, Enzephalopathie, Zerebralödem und Kopfschmerzen wurden während der Therapie mit Orthoclone OKT3 beobachtet. Die Nebenwirkungen beruhen zum Teil auf T-Zell-Aktivierung und anschliessender systemischer Zytokinfreisetzung. Kopfschmerz wird häufig nach den ersten Dosen beobachtet und kann in Verbindung mit jedem der folgenden neurologischen Syndrome oder auch unabhängig davon auftreten.

Krampfanfälle
Krampfanfälle, die gelegentlich mit Bewusstlosigkeit einhergingen oder schwerwiegend und lebensbedrohlich waren (z.B. Herz-Kreislaufstillstand) wurden unabhängig oder in Verbindung mit den im folgenden beschriebenen neurologischen Syndromen beobachtet. Patienten, die folgende Krankheiten haben, weisen ein erhöhtes Risiko für Krampfanfälle auf: akute tubuläre Nekrose/Urämie, Fieber, Infektion, plötzlicher Abfall des Serumkalziums, Flüssigkeitsüberladung, Hypertonus, Hyperglykämie, sowie Krampfanfälle und Elektrolytstörungen in der Anamnese. Auch andere gleichzeitig eingenommene Arzneimittel, die selbst Krampfanfälle hervorrufen können, sollten berücksichtigt werden.

Aseptische Meningitis
Das klinische Bild ist von Fieber, Kopfschmerzen, Meningismus und Photophobie geprägt. Etwa ein Drittel der Patienten mit der Diagnose einer aseptischen Meningitis hatte gleichzeitig Anzeichen und Symptome einer Enzephalopathie. Die aseptische Meningitis verlief bei den meisten Patienten unkompliziert und ohne Spätfolgen, sie erholten sich während der Therapie oder nach Beendigung oder Abbruch der Therapie.
Da Meningitis eine häufige Infektion bei Transplantatempfängern im Kindesalter ist und die Immunsuppression im Zusammenhang mit der Transplantation das Risiko für opportunistische Infektionen erhöht, sollte bei Kindern mit Symptomen einer Meningitis eine Lumbalpunktion durchgeführt werden, um eine infektiöse Ätiologie auszuschliessen.

Enzephalopathie
Anzeichen können sein: gestörte Wahrnehmung, Verwirrtheit, Bewusstseinstrübung, veränderter psychischer Zustand, Orientierungslosigkeit, audiovisuelle Halluzinationen, Psychosen (Delirium, Paranoia), Veränderungen der Stimmungslage (z.B. Manie, Agitation, Aggressivität, etc.), diffuser Hypotonus, Hyperreflexie, Myoklonus, Tremor, Asterixis, unfreiwillige Bewegungen, grosse motorische Krampfanfälle, Lethargie/Benommenheit/Koma, diffuse Schwäche. Einige der Patienten mit der Diagnose einer Enzephalopathie zeigten gleichzeitig Anzeichen eines Meningismus oder Kopfschmerzen.

Zerebralödem
Ein Zerebralödem (und andere Anzeichen einer gesteigerten vaskulären Permeabilität, wie z.B. das Gefühl der verstopften Nase und Beeinträchtigung des Hörvermögens) wurde bei Patienten unter Orthoclone OKT3 beobachtet und kann einige der anderen neurologischen Manifestationen begleiten.
Patienten mit möglicherweise grösserem Risiko für ZNS-Nebenwirkungen sind solche mit bekannten oder vermuteten ZNS-Störungen (z.B. Krampfanfälle in der Anamnese), mit zerebrovaskulären Erkrankungen, mit Beschwerden, die mit neurologischen Problemen einhergehen (z.B. Kopftraumata, Urämie), mit Gefässerkrankungen oder solche, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, welche selbst auf das ZNS einwirken können.
Anzeichen und Symptome von Encephalopathie, Meningitis, Krampfanfällen und Zerebralödem, mit oder ohne Kopfschmerzen, sind beobachtet worden. Bei den meisten Patienten verschwanden Kopfschmerzen, aseptische Meningitis, Krampfanfälle und mildere Formen von Encephalopathie trotz Fortführen der Behandlung. Seltene Fälle von Zerebralödem mit oder ohne Hernia cerebri mit tödlichem Ausgang sind beschrieben worden. Deshalb müssen vor Beginn der Behandlung mit OKT3 alle Patienten, insbesondere Kinder, gründlich auf Anzeichen von Flüssigkeitsretention und Hypertonie untersucht werden. Nach Verabreichung der ersten Dosen müssen die Patienten jeweils während 24 Stunden auf Anzeichen neuropsychiatrischer Symptome eng überwacht werden.
Falls Anzeichen eines Zerebralödems auftreten, muss die Behandlung eingestellt werden.

Infektion/Viren-induzierte lymphoprolieferative Erkrankungen
Orthoclone OKT3 wird gewöhnlich zu einem bereits angewendeten therapeutischen Schema hinzugefügt, wobei das Ausmass der Immunsuppression vergrössert wird. Dadurch kann das Spektrum der beobachteten Infektionen verändert und das Risiko und der Schweregrad der Infektionen erhöht werden.
Die Patienten sollten sorgfältig auf Zeichen von Infektionen oder Virusinduzierten lymphoproliferativen Erkrankungen überwacht werden. Bei Patienten mit hohem Risiko sollte eine Infektionsprophylaxe in Betracht gezogen werden. Sollte eine Infektion oder Virus-induzierte lymphoproliferative Erkrankung auftreten, sollte so schnell wie möglich eine Kultur angelegt und eine Biopsie durchgeführt werden; eine geeignete antiinfektiöse Therapie ist einzuleiten. Wenn möglich sollte die immunsuppressive Therapie reduziert oder unterbrochen werden. Werden Kombinationen von Immunsuppressiva eingesetzt, sollte die Dosis jedes Mittels, einschliesslich Orthoclone OKT3, so niedrig wie für eine effektive Therapie unbedingt nötig gehalten werden, um das Potential und die Schwere von Infektionen und malignen Transformationen zu reduzieren.

Neoplasien
Als Folge der unterdrückten zellverminderten Abwehr haben Transplantationspatienten ein erhöhtes Risiko für bösartige Neubildungen, vorwiegend lymphoprolieferative Erkrankungen, schuppige Zellkarzinome der Haut und Lippen und Sarkome. In immunsupprimierten Patienten ist die T-Zell-Zytotoxizität gestört, wodurch die Transformation und Proliferation von EBV-infizierten B-Lymphozyten ermöglicht wird. Transformierte B-Lymphozyten starten möglicherweise den onkogenen Prozess, der letztendlich zu der Entwicklung der meisten posttransplantaren lymphoproliferativen Erkrankungen führt.
Patienten, insbesondere Kinder, mit einer primären Epstein-Barr Virusinfektion, haben ein erhöhtes Risiko an einem durch Epstein-Barr-Viren initierten lymphoprolieferativen Syndrom zu erkranken. Bei Kindern sollte eine Infektionsprophylaxe in Betracht gezogen werden, dadurch kann die Morbidität gewisser potentieller pathogener Erreger reduziert werden.
In einer neueren Studie wurde die Häufigkeit des Auftretens von non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) bei ca. 100’000 Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten untersucht. Das Risiko an NHL zu erkranken war im Vergleich zur Durchschnittspopulation erhöht. Dieses Risiko war am höchsten im ersten Jahr der Therapie, und war höher bei Patienten mit Herz- und Lebertransplantaten als bei Nierentransplantationspatienten. Bei Nierentransplantationspatienten, bei denen eine Immunsuppressionstherapie durchgeführt wurde, trat das NHL häufiger auf, wenn OKT3 und ATG/ALG (Antithymocytenglobulin/Antilymphocytenglobulin) zusammen gegeben wurden als wenn OKT3 oder ATG/ALG alleine appliziert wurde.
Das relative Risiko von Neoplasien bei Patienten, die mit OKT3 behandelt wurden, im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva wurde nicht bestimmt.

Sensibilisierung
Orthoclone OKT3 ist ein Mäuseprotein (Immunglobulin), welches bei einigen Patienten nach der Verabreichung die Bildung von Anti-Maus-Antikörper induziert. In Abhängigkeit vom Anti-Maus-Antikörper-Titer wurde Orthoclone OKT3 zur Unterdrückung weiterer Abstossungsperioden eingesetzt bei Patienten ohne oder mit schwach positiven Antikörper-Titern (≤1:100). Höhere Antikörper-Titer (>1:100) können einen erfolgreichen Wiedereinsatz von Orthoclone OKT3 ausschliessen. Bei Antikörper-Titern ≥1:1000 ist von einer Therapie mit Orthoclone OKT3 abzusehen.
Patienten, die zum ersten Mal Orthoclone OKT3 erhalten, sollten in periodischen Abständen auf adäquate Plasmaspiegel (>800 µg/l) oder auf die T-Zell-Clearance (CD3-postitive T-Zellen <25 Zellen/mm³) untersucht werden. Bei Patienten im Kindesalter müssen die Orthoclone OKT3 Plasmaspiegel und die T-Zell-Clearance täglich überwacht werden.
Vorsicht ist angezeigt bei Wiederbehandlung. Die vorherige Bestimmung des Anti-Maus-Antikörper-Titers sowie eine tägliche Überprüfung des Immunstatus ist erforderlich bzw. wird empfohlen. Eine reduzierte T-Zell-Clearance oder nicht adäquate OKT3 Spiegel erfordern gegebenenfalls eine Dosisanpassung oder einen Therapieabbruch.

Intravaskuläre Thrombose
Wie bei anderen immunsuppressiven Therapien wurden auch bei Patienten, die mit Orthoclone OKT3 behandelt wurden, arterielle und venöse Thrombosen des Transplantates und anderer Gefässsysteme (z.B. Herz, Lunge, Gehirn, Darm) beobachtet.
Bei der Entscheidung, Orthoclone OKT3 bei Patienten mit bekannten thrombotischen Erkrankungen oder Gefässerkrankungen einzusetzen, sollte das Thromboserisiko berücksichtigt und eine prophylaktische Anti-Thrombose-Behandlung in Betracht gezogen werden.
Thrombosen traten bei Kindern häufiger auf. Bei einem Körpergewicht unter 15 kg ist das Risiko für Thrombosen in der Leberarterie erhöht.
Einige Faktoren, wie Operationstechnik, verstärkte Koagulationsneigung und das Fehlen einer vorhergehenden Dialyse können dies verstärken.

Labortests
Vor und während der Behandlung mit Orthoclone OKT3 sollten in regelmässigen Abständen die Organfunktionen (Niere, Leber, Hämatopoese, Herz) überprüft werden. Währen der letzten 24 h vor Therapiebeginn mit Orthoclone OKT3 sollte ein Röntgenbild gemacht werden, um sicherzustellen, dass keine Herzinsuffizienz und keine Volumenüberladung vorliegt.
Während einer Erstbehandlung mit Orthoclone OKT3 sollte einer der folgenden immunologischen Tests durchgeführt werden:
– Bestimmung der OKT3-Plasmaspiegel (ELISA); Target: OKT3-Spiegel ≥800 µg/l.
– Quantitative Phänotypisierung (CD3, CD4, CD8) der T-Lymphozyten; Target: Zahl der CD3-positiven Zellen <25 Zelle/mm³.
Bei Kindern sollte der OKT3-Plasmaspiegel (≥800 µg/l) und die Zahl der CD3-positiven Zellen (<25 Zellen/mm³) täglich überprüft werden.
Vor einer Wiederbehandlung mit Orthoclone OKT3 wird ein Test auf Anti-Maus-Antikörper (ELISA) empfohlen. Ein Antikörper-Titer ≥1:100 kann eine erfolgreiche Wiederbehandlung verhindern. Ein Antikörper-Titer ≥1:1000 ist eine Kontraindikation für die Anwendung.
Während der Wiederbehandlung muss bei Erwachsenen entweder der OKT3-Plasmaspiegel oder die Zahl der CD3-positiven Zellen täglich überprüft werden. Bei Kindern sind beide Parameter täglich zu bestimmen. Die Targets entsprechen denen der Erstbehandlung.

Interaktionen

Orthoclone OKT3 wird meistens zusammen mit Azathioprin, Corticosteroiden und/oder Ciclosporin eingesetzt. Die kombinierte Anwendung mehrerer Immunsuppressiva kann die Gefahr von Infektionen erhöhen und die Entwicklung von lymphoproliferativen Erkrankungen begünstigen.
Die gleichzeitige Gabe von Indometacin verstärkt möglicherweise das Potential von OKT3 enzephalopathische und andere ZNS Nebenwirkungen zu erzeugen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn dies klar notwendig ist.
Untersuchungen über den eventuellen Übertritt von Muromonabum-CD3 in die Muttermilch liegen nicht vor. Bei Anwendung des Präparates während der Stillzeit, sollte deshalb abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten über die Auswirkung von Ortho­clone OKT3 auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen vor.

Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen von Orthoclone OKT3 wurden hauptsächlich in klinischen Studien von Nieren- und Leber-Allo­transplantat-Abstossungen dokumentiert. Diese Patienten wurden mit einer immunsuppressiven Kombinationstherapie behandelt.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Orthoclone OKT3 (393 Patienten) berichtet und in einigen Fällen zumindest in einen möglichen Zusammenhang mit der Behandlung gebracht:
Die sehr häufig (>1/10) aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren Fieber (77%), Schüttelfrost (43%), Diarrhö (37%), Übelkeit (32%), Erbrechen (25%), Kopfschmerzen (28%), Hypotension (25%), Hypertension (19%), Tachykardie (26%), Dyspnoe (16%), Hautausschlag (14%), Tremor (14%) und Ödeme (12%).

Infektionen
Häufig: Meningitis.
Gelegentlich: Pneumonie.

Blut- und Lymphsystem
Häufig: Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytose.
Gelegentlich: Lymphadenopathie, Lymphozytopenie, Blutgerinnungsstörungen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Anorexie.

Psychiatrische Störungen
Häufig: postoperative Verwirrtheit, Nervosität, Depression.
Gelegentlich: Halluzinationen, Stimmungsschwankungen, Paranoia, psychotische Störungen.

Nervensystem
Häufig: Schwindel, Lethargie, Somnolenz, Konvulsion.
Gelegentlich: Koma, Enzephalopathie, Epilepsie, Hypotonie.

Augen
Gelegentlich: Lichtempfindlichkeit, Konjunktivitis.

Ohr und Innenohr
Gelegentlich: Tinnitus, Hörminderung.

Herz
Häufig: Bradykardie, Arrhythmie.
Gelegentlich: Herzstillstand, Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Myokardinfarkt.

Gefässe
Häufig: Gefässverschluss.
Gelegentlich: Schock, Thrombose, Blutdruckschwankungen.

Atmungsorgane
Häufig: abnormale Auskulationsbefunde am Brustkorb, Hyperventilation, Keuchen, Verengung der Atemwege, Lungenödem, Hypoxie.
Gelegentlich: Atemstillstand, Pneumonitis.

Gastrointestinale Störungen
Häufig: Magenschmerzen, Bauchschmerzen.
Gelegentlich: gastrointestinale Blutungen.

Leber und Galle
Gelegentlich: Hepatitis.

Haut
Häufig: übermässiges Schwitzen, Juckreiz, Gefässerweiterung, erythematöser Hautausschlag.

Muskelskelettsystem
Häufig: Gelenkschmerzen.
Gelegentlich: Myalgien.

Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenfunktionsstörung.
Gelegentlich: Anurie, Oligurie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Asthenie, Thoraxschmerzen, Erschöpfung, Unwohlsein, Leibschmerzen.

Untersuchungen
Gelegentlich: Aspartataminotransferase erhöht, Alanin­aminotransferase erhöht.

Freisetzung von Zytokinen (Cytokine Release Syndrome):
Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter Orthoclone OKT3 beobachtet wurden, sind Symptome, die auf eine «First Dose Reaction» bzw. ein «Cytokine Release Syndrome» (CRS) zurückzuführen sind. Diese Symptome treten meistens innerhalb von 30–60 Minuten und hauptsächlich nach den ersten 2 bis 3 Dosen (1–3 Tage) von OKT3 auf und dauern einige Stunden an. Häufigkeit und Schweregrad dieses Symptomenkomplexes sind nach der ersten Dosierung am ausgeprägtesten und werden mit jeder weiteren Dosierung geringer. Am häufigsten kommen Pyrexie, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Tremor, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Hautausschlag, Ödem und Dyspnoe vor. Der Schweregrad kann zwischen grippeartiger Krankheit und – obwohl geringer – schockähnlicher Reaktion mit ernsthaften kardiovaskulären und ZNS-Auswirkungen variieren.
Folgende Symptome sind auf das «Cytokine Release Syndrome» zurückzuführen:
Kardio-Respiratorisches System: Schock, Arrhythmien, Lungenödem.
Schwere Lungenödeme kommen bei Patienten mit und auch ohne offensichtliche Flüssigkeitsretention vor. Das Auftreten kann folgende Gründe haben: Hypervolämie, erhöhte vaskuläre Permeabilität und/oder verminderte Linksherz-Funktion. Für die Behandlung von Lungenödemen siehe unter «Dosierung/Anwendung».

Neuropsychiatrische Reaktionen
Zentralnervensystem: Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Aseptische Meningitis, Encephalopathie, Zerebralödem und Hernia cerebri wurden während der Orthoclone OKT3-Behandlung beschrieben.
Aseptisches Meningitis-Syndrom: Das klinische Bild ist von Fieber, Kopfschmerzen, Meningismus und Photophobie geprägt. Die Diagnose wird mittels Untersuchung von Liquor gestellt (Leukozytose, erhöhtes Eiweiss, normale oder erniedrigte Glucose und negative mikrobiologische Untersuchungsresultate). Meistens verläuft dieses Syndrom während oder nach der OKT3 Behandlung unkompliziert und ohne Spätfolgen.
Dieses Syndrom wurde in einer retrospektiven Analyse bei 3% von 977 Patienten beschrieben.
Zerebralödem: Seltene Fälle von Hernia cerebri mit tödlichem Ausgang mit oder ohne Zerebralödem, sind beschrieben worden. Bei Eintreten von Symptomen, welche auf ein Zentralödem schliessen lassen, soll die Behandlung abgebrochen werden. Selten wurde im Zusammenhang mit einem schweren ZNS Vorfall über eine irreversible Störung (wie Blindheit, Taubheit, Paralyse) berichtet.
Etwa ein Drittel der Patienten wies mehrere enzephalopathische Symptome auf (z.B. Benommenheit, Verwirrung, Halluzinationen, Psychose, Stimmungsänderungen, Hypotonus, Hyperreflexie, Myoclonus, Krampfanfälle). Diese Symptome sind ebenfalls meistens reversibel.
Folgende zusätzliche neurologische Zeichen wurden in weniger als 0,1% der behandelten Patienten beschrieben: Nicht reversible Erblindung, Sehstörungen, Quadri- oder Para-Parese-/Plegie, Hirnschlag (Hemiparese-/Plegie), Aphasie, Subarachnoidalblutung, Gehörstörungen.

Infektionen
Jede immunsuppressive Behandlung kann zu erhöhter Anfälligkeit für Infektionen führen. Die Patienten sind im ersten Monat nach der Transplantation erhöhten Risiken für folgende Infektionen ausgesetzt: Virale Infekte (z.B. Cytomegalievirus, Herpes simplex und Epstein-Barr), bakterielle Infektionen des Urogenitalsystems oder der Luftwege und systemische Pilzinfektionen. Prophylaktische antiinfektiöse Massnahmen sind bei Risikopatienten (insbesondere bei Kindern) in Betracht zu ziehen.
In einer kontrollierten randomisierten Studie zu Abstossungsreaktionen von Nierentransplantaten wurden in den ersten 45 Tagen der Orthoclone OKT3-Therapie folgende Infekte am häufigsten beobachtet: Herpes simplex (27%) und Cytomaegalievirus (19%). Weitere schwere und lebensbedrohende Infektionen wurden durch Staphylococcus epidermidis (4,8%), Pneumocystis carinii (3,1%), Legionella (1,6%), Cryptococcus (1,6%), Serratia (1,6%) und gram-negative Bakterien (1,6%) verursacht. Die Häufigkeit der Infektionen war bei Patienten, die mit Ortho­clone OKT3 bzw. mit hochdosierten Steroiden behandelt wurden, vergleichbar. Zum Zeitpunkt dieser Studie war Ciclosporin noch nicht erhältlich.
In einer klinischen Studie zu akuten Abstossungsreaktionen von Lebertransplantaten, die sich gegenüber konventionellen Behandlungsmethoden als refraktär erwiesen haben, wurden in den ersten 45 Tagen der Orthoclone OKT3-Therapie von folgenden Infektionen am häufigsten berichtet: Cytomegalievirus (bei 15,7% der Patienten, davon waren 43% der Infektionen schwerwiegend), Pilzinfektionen (bei 14,9% der Patienten, davon 30% schwerwiegend) und Herpes simplex (7,5% der Patienten, davon 10% schwerwiegend). Weitere schwere und lebensbedrohende Infektionen waren gram-positive Infektionen (bei 9,0% der Patienten), gram-negative Infektionen (bei 7,5% der Patienten), virale Infektionen (bei 1,5% der Patienten) und Legionella (bei 0,7% der Patienten). In einer anderen Studie zu Abstossungsreaktionen von Lebertransplantaten betrug die Häufigkeit von Pilzinfektionen 34% und Infektionen mit Herpes simplex Viren 31%.
In einer klinischen Studien zu akuten Abstossungsreaktionen von Herztransplantaten, die gegenüber konventionellen Behandlungsmethoden refraktär waren, wurden in den ersten 45 Tagen der Orthoclone OKT3-Therapie folgende Infektionen am häufigsten beobachtet: Herpes simplex (bei 5% der Patienten, davon waren 20% der Infektionen schwerwiegend), Pilzinfektionen (bei 4% der Patienten, davon 75% schwerwiegend) und Cytomegalievirus (bei 3% der Patienten, davon 33% schwerwiegend). In diesem Zeitraum wurden keine weiteren schweren oder lebensbedrohenden Infektionen beobachtet.
In einer retrospektiven Analyse bei Kindern, die in Folge einer akuten Abstossungsreaktion eines Lebertransplantates mit Orthoclone OKT3 behandelt wurden, erwiesen sich die folgenden Infektionen als die häufigsten: Bakterielle Infektionen (47,1%), Pilzinfektionen (20,7%), Cytomegalievirus (18,8%), Herpes simplex (15%), Adenovirus (7,5%) und Epstein-Barr Virus (7,5%). Die Häufigkeiten von Bakterien-, Pilz- und viralen Infektionen war vergleichbar bei Patienten, die mit Orthoclone OKT3 (n= 53) und bei Patienten, die allein mit Steroiden (n= 27) behandelt wurden.
In einer weiteren Studie mit 149 Kindern mit Lebertransplantationen wurden 59 Steroid-refraktäre Abstossungsreaktionen mit Orthoclone OKT3 behandelt. Die Häufigkeit systemischer Cytomegalievirus-Erkrankungen erwies sich dabei als die einzige schwere Infektion, welche zwischen Patienten, die mit bzw. ohne Orthoclone OKT3 behandelt wurden, signifikant verschieden war.
In einer retrospektiven Studie bei Kindern, welche aufgrund einer Steroid-refraktären Abstossungsreaktion eines Nierentransplantates behandelt wurden, zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Patienten, die mit Orthoclone OKT3 (n= 23) bzw. mit Antithymocyten-Globulin (ATG) (n= 26) behandelt wurden.
Durch folgende pathogene Keime ausgelöste, klinisch signifikante Infektionen (z.B. Pneumonie, Sepsis usw.) wurden beobachtet:
Bakterien: Clostridium Arten (einschliesslich perfringens), Corynebacterium, Enterococcus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella Arten, Lactobacillus, Legionella, Listeria monocytogenes, Mycobacteria Arten, Nocardia asteroides, Proteus Arten, Providencia Arten, Pseudomonas aeruginosa, Serratia Arten, Staphylococcus Arten, Strepotococcus Arten, Yersinia enterocolitica und andere gram-negative Bakterien.
Pilze: Aspergillus, Candida, Cryptococcus, Dermatophyten.
Protozoen: Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii.
Viren: Cytomegalievirus (CMV), Epstein-Barr Virus (EBV), Herpes simplex Virus (HSV), Hepatitis Virus, Varicella zoster Virus (VZV), Adenovirus, Enterovirus, Respiratory Syncytical Virus (RSV), Parainfluenzavirus.

Lymphoproliferative Syndrome und andere Neoplasien
Die unter Behandlung mit Orthoclone OKT3 aufgetretenen lymphoproliferativen Erkrankungen reichen von Lymphadenopathie und benigner polyklonalen B-Zell-Hyperplasie, bis hin zu malignen und oft tödlich verlaufenden monoklonalen B-Zell-Lymphomen. Nach den vorliegenden Post-Marketing-Erfahrungen war etwa ein Drittel der Lymphoproliferationen gutartig, etwa zwei Drittel waren maligne. Eine Klassifizierung der Lymphome ergab B-Zell-, grosszellige, polyklone Non-Hodgkin-, lymphozytische, T-Zell- und Burkitt-Lymphome. Die Mehrzahl ist jedoch histologisch nicht klassifiziert worden. Maligne Lymphome haben sich bereits bald nach der Transplantation entwickelt, die Mehrheit innerhalb der ersten vier Monate nach Behandlung. Viele davon zeigten eine rasche Verschlechterung, breiteten sich fulminant im Transplantat aus, waren bei Diagnosestellung disseminiert und hatten einen tödlichen Verlauf. Unter den Hautkarzinomen traten Basalzellkarzinome, squamöse Karzinome, Kaposi-Sarkome, Melanome und Kerato-Akanthome auf. Folgende Neoplasien wurden seltener beobachtet: Multiples Myelom, Leukämie, Mammakarzinom, Adenokarzinom, Cholangiokarzinom sowie Rezidive vorbestehender Leberzell- und Nierenkarzinome. Das Langzeitrisiko für Neoplasien bei Patienten, die mit Orthoclone OKT3 behandelt wurden, ist nicht bestimmt worden.

Anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwerwiegende und tödliche anaphylaktische Reaktionen sind selten (<0,1%) vorgekommen, meistens innerhalb der ersten 10 Minuten nach der Behandlung. Anaphylaktische Symptome können diejenigen des «Cytokine Release Syndroms» (s. oben) vortäuschen, kommen aber seltener vor. Die berichteten, auf die Antikörperbildung gegen Orthoclone OKT3 beruhenden Nebenwirkungen umfassen Antigen-Antikörper vermittelte Syndrome und IgE-vermittelte Reaktionen. Diese Nebenwirkungen reichen von einem milden reversiblen Hautausschlag bis zu schweren, lebensbedrohlichen Sofortreaktionen oder Angioödemen (Schwellung der Lippen und Augenlider, Kehlkopfkrampf, Luftröhrenobstruktion mit Hypoxie). Andere allergische Symptome wie Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, Unwirksamkeit der Behandlung, Serumkrankheit, Arthritis, allergische interstitielle Nephritis, Immunkomplexablagerung, die zu Glomerulonephritis und Vasculitis (Temporal- und Retinaarteritis) führt, und Eosinophilie sind vorgekommen.

Weitere Nebenwirkungen
Im Zusammenhang, aber nicht zwingend kausal durch die Gabe von Orthoclone OKT3 verursacht, wurden die folgenden Nebenwirkungen nach Markteinführung beobachtet:
Infektionen: ZNS-Infektionen, Otitis media.
Neoplasmen: ZNS-Tumoren.
Blut- und Lymphsystem: Panzytopenie, aplastische Anämie, Neutropenie, Leukozytose, Gerinnungsstörungen einschliesslich disseminierter intravasaler Gerinnung, Lymphopenie und Koagulationsstörungen sowie mikroangiopathische hämolytische Anämie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Anorexie.
Nervensystem: Status epilepticus, Enzephalitis, Schwindel, Aphasie, Quadri-/Paraparese/plegie, geistige Umnachtung bzw. Eintrübung, ZNS-Erkrankung, zerebrovaskuläre Zwischenfälle, Hemiparese/plegie, Gehirnblutung, transiente ischämische Attacken, Hirnödem/zerebrale Herniation, Lähmung des 6. Hirnnervs.
Augen: Verschwommensehen, Papillenödem, Diplopie, Konjunktivitis.
Ohr und Innenohr: Tinnitus, Vertigo.
Herz: Bradykardie, ventrikuläre Dysfunktion.
Gefässe: hämodynamische Instabilität, Flush.
Atmungsorgane: Hyperventilation, pathologische Brustgeräusche, Pneumonitis (bakteriell, viral, P. carinii etc.).
Gastrointestinale Störungen: Darminfarkt, gastrointestinale Blutung.
Leber und Galle: Hepato-/Splenomegalie oder Hepatitis als Folgeerscheinung einer viralen Infektion oder eines Lymphoms.
Haut: Stevens-Johnson-Syndrom, Erythem, Diaphorese, Hitzegefühl, Hyperhidrose.
Muskelskelettsystem: Arthralgie, Myalgie, Steifheit.
Nieren und Harnwege: Anurie, Oligurie, Azotämie, Niereninsuffizienz und Nierenversagen, welche in der Regel vorübergehend und reversibel waren und gelegentlich im Zusammenhang mit der Freisetzung von Zytokinen auftraten. Abnorme Urinzytologie (Lymphozyten, Sammelrohrzellen, Zellzylinder).
Allgemeine Störungen: Müdigkeit/Erschöpfung (Fatigue).
Untersuchungen: pathologische Urinzytologie.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung von Orthoclone OKT3 können folgende Symptome auftreten: Hyperthermie, starker Schüttelfrost, Myalgie, Erbrechen, Diarrhoe, Ödeme, Oligurie. Im Falle einer akuten Überdosierung mit Orthoclone OKT3 sollte der Patient sorgfältig beobachtet werden und symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA02
Orthoclone OKT3 (Muromonabum-CD3) ist eine sterile Injektionslösung. Der Wirkstoff ist Muromonab-CD3, ein biochemisch gereinigtes IgG-Immunoglobulin. Muromonab-CD3 ist ein monoklonaler Antikörper aus der Maus, dessen Spezifität sich gegen ein Glykoprotein des CD3-Komplexes auf menschlichen T-Lymphozyten richtet.
Orthoclone OKT3 unterdrückt die Abstossungsreaktion an Transplantaten, indem es höchstwahrscheinlich die Funktion aller T-Zellen blockiert, welche bei der akuten Abstossung eine Hauptrolle spielen. Die Bindung von Orthoclone OKT3 an T-Lymphozyten bewirkt zunächst eine Aktivierung der T-Zellen. Dies führt zu einer Freisetzung von Zytokinen; daraus folgt die Blockierung der T-Zell-Funktionen. Nach Beendigung der Therapie normalisiert sich die T-Zell-Funktion üblicherweise innerhalb einer Woche.
In vivo reagiert Orthoclone OKT3 mit den meisten T-Zellen im Blut und in den Körpergeweben. Reaktionen mit anderen hämatopoetischen Strukturen und Körpergeweben wurden nicht beobachtet.
Bei allen untersuchten Patienten wurde eine rasche und gleichzeitige Reduktion der Anzahl zirkulierender CD2-, CD3-, CD4- und CD8-positiver T-Zellen innerhalb weniger Minuten nach Verabreichung von Orthoclone OKT3 beobachtet. Im Zeitraum zwischen Tag 2 und 7 traten wieder vermehrt zirkulierende CD4-positive und CD8-positive Zellen auf, jedoch keine CD3-positiven Zellen. Es konnte festgestellt werden, dass das Wiederauftreten dieser CD4-positiven und CD8-positiven Zellen die Unterdrückung der Abstossung nicht beeinflusst. Nach Beendigung der Orthoclone OKT3-Therapie werden CD3-positive Zellen rasch wieder beobachtet, sie erreichen innerhalb einer Woche die gleichen Werte wie vor der Therapie. Bei einigen Patienten wurden jedoch steigende Zahlen von CD3-positiven Zellen bereits vor Beendigung der Therapie beobachtet. Möglicherweise werden neutralisierende Antikörper gegen Orthoclone OKT3 gebildet, wodurch dessen Fähigkeit an das CD3-Antigen der T-Lymphozyten zu binden, blockiert wird.
Es sollte beachtet werden, dass die absolute Anzahl von Lymphozytenuntergruppen (vor der Orthoclone OKT3-Behandlung) bei Kindern <2 Jahren im Vergleich zu Kindern ≥5 erhöht ist. Kinder zwischen 2 und 5 Jahren weisen mittlere Werte auf. Unter Orthoclone OKT3-Therapie wurde eine zunehmende Zahl CD3-positiver Zellen beobachtet, am ausgeprägtesten bei Kindern mit Lebertransplantaten. Die Rückkehr der CD3-positiven Zellen wurde mit einer erhöhten Produktion, sowie einer verminderten Clearance der CD3-positiven Zellen und/oder der Bildung neutralisierender Antikörper gegen Orthoclone OKT3 in Zusammenhang gebracht.
Die klinische Erfahrung zeigt, dass Dosis, Dauer und Art der begleitenden immunsuppressiven Behandlung Vorkommen und Ausmass der Antikörperantwort beeinflussen können. Zusätzlich beeinflussen die gleichzeitig gegebenen Immunsupressiva (z.B. Steroide, Azathioprin, Prednison oder Ciclosporin) den Zeitverlauf der Anti-Maus-Antikörper-Bildung und die Spezifität der gebildeten Antikörper (z.B. idiotypisch, isotypisch, allotypisch).
Nach der Verabreichung von Orthoclone OKT3 wurden in der Zerebrospinal- und Peritonealflüssigkeit Leukozyten beobachtet. Der Mechanismus für diesen Effekt könnte auf die Freisetzung von Zytokinen, welche die Membranpermeabilität verändern, zurückzuführen sein.
Studien mit Orthoclone OKT3 wurden auch bei Kindern durchgeführt. Gemäss dieser Studien entsprach die Wirksamkeit und Sicherheit von Orthoclone OKT3 bei Leber- und Nierentransplantationen bei Kindern derjenigen der Erwachsenen. Die Anzahl mit Orthoclone OKT3 behandelter Kinder mit Herztransplantaten reicht für einen Vergleich nicht aus.

Pharmakokinetik

Die Serumspiegel von Orthoclone OKT3 sind mit Hilfe eines Enzym-Immunoassays (ELISA) messbar.
Eine Stunde nach der ersten Injektion betrug die mittlere Plasmakonzentration von Orthoclone OKT3 996 µg/l. Sie fiel auf 104 µg/l nach 24 Stunden. Nach 3 Tagen wurde ein steady-state mit mittleren Werten um 902 µg/l erreicht. Nach Absetzen der Therapie sanken die Serumspiegel nach 24 Stunden auf 356 µg/l und nach 48 Stunden auf 12 µg/l ab.
Die tägliche Messung der Serumspiegel während der Behandlung mit Orthoclone OKT3 bei Nieren-, Leber- und Herztransplantierten zeigte, dass Kinder unter 10 Jahren höhere Serumspiegel aufwiesen als Patienten zwischen 10 und 50 Jahren.
Neue Erfahrungen zeigen, dass die Orthoclone OKT3 Serumspiegel über 800 µg/l betragen sollten, damit die zytotoxische T-Zell-Funktion in vitro und in vivo blockiert wird.
Bei wiederbehandelten Patienten (mit und ohne Anti-Maus-Antikörper) stiegen die Serumspiegel langsamer als bei Erstbehandlung und überschritten 800 µg/l erst am 7. Behandlungstag. Wiederbehandelte Patienten zeigen auch eine langsamere Clearance CD3-positiver Zellen aus der peripheren Zirkulation (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Labortests»).

Präklinische Daten

Orthoclone OKT3, 40 mg/kg, wurde im Rahmen von zwei Einzeldosisstudien zur Prüfung auf akute Nebenwirkungen bei Mäusen und Ratten oral, intravenös und subkutan verabreicht. Weder bei Mäusen noch bei Ratten wurden bei einer der Darreichungsformen lokale oder systemische Toxizitäten nachgewiesen. Die Nebenwirkungen multipler Dosierungen Orthoclone OKT3 bei intravenöser Gabe über sieben Tage in Dosierungen von 0,27 mg/kg oder 1,53 mg/kg wurde an Rhesusaffen untersucht. Nach Injektionen von ca. vier bis zwanzig Mal der klinischen Dosis wurden nach einer zweiwöchigen Beobachtungsphase bzw. einer verlängerten Entzugsphase von ca. zehn Monaten keine medikamenteninduzierten unerwünschten Ereignisse beobachtet. Orthoclone OKT3 führte bei bakterieller Prüfung (Ames-Test) nicht zu Genmutationen. Es wurden keine Chromosomenaberrationen in Säugetierzellen (Zellen aus chinesischen Hamster-Ovarien) festgestellt.

Sonstige Hinweise

Orthoclone OKT3 soll nicht zusammen mit anderen Arzneimittellösungen verabreicht werden. Da keine Daten zur Kompatibilität von Orthoclone OKT3 mit anderen intravenös zu verabreichenden Arzneimitteln vorliegen, sollen andere Medikamente/Substanzen nicht gleichzeitig oder direkt nacheinander über den gleichen intravenösen Zugang verabreicht werden. Sollte der gleiche intravenöse Zugang für aufeinanderfolgende Verabreichung von verschiedenen Arzneimitteln vorgesehen sein, dann sollte er vor und nach Orthoclone OKT3 mit physiologischer Kochsalzlösung gespült werden.

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Nach dem Öffnen der Ampulle sofort verwenden.

Besondere Lagerungshinweise
Bei 2–8 °C lagern (im Kühlschrank).
Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung
Ampulle nicht schütteln.
Orthoclone OKT3 sollte vor der Verabreichung visuell auf eventuelle Partikel oder Verfärbung untersucht werden. Orthoclone OKT3 darf nur verwendet werden, wenn die Lösung klar, farblos und ohne sichtbare Partikel ist.
Da die Injektionslösung nicht konserviert ist, sollte die Anwendung unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Nach dem Öffnen der Ampulle sollte Orthoclone OKT3 unverzüglich gespritzt werden. Eventuelle Reste sind zu verwerfen.
Orthoclone OKT3 soll durch einen Filter (0,2–0,22 µm, z.B. Millex-GV Millipore) mit niedriger Proteinbindung in die Spritze aufgezogen werden.

Zulassungsnummer

47028 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Baar, ZG.

Stand der Information

Januar 2008.

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