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Fachinformation zu Amsidyl:NordMedica SA
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Amsacrinum.
Hilfsstoffe:
Durchstechflasche mit Wirkstoffkonzentrat: N,N-Dimethylacetamidum ad solutionem;
Durchstechflasche mit Verdünnungslösung: Acidum L-lacticum, Aqua ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionspräparat:
Durchstechflasche mit Wirkstoffkonzentrat: 85 mg/1,7 ml (50 mg/ml);
Durchstechflasche mit Verdünnungslösung: 13,5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Induktions- und Erhaltungstherapie der akuten myeloischen und akuten lymphatischen Leukämie als Monotherapie oder auch in Kombination mit anderen Zytostatika, wenn eine konventionelle Therapie (z.B. mit Anthrazyklinen) ergebnislos blieb.

Dosierung/Anwendung

Amsidyl soll nur von Ärzten angewendet werden, die in der Tumortherapie erfahren sind.
Amsidyl wird als intravenöse Infusion über 60–90 Minuten verabreicht (Zubereitung der Infusionslösung siehe «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung»).
Eine Verabreichung ausserhalb der Vene ist unbedingt zu vermeiden, da es sonst zu schweren Reizerscheinungen oder Nekrosen kommen kann. Eine intraarterielle Anwendung von Amsidyl muss unbedingt ausgeschlossen werden.
Monotherapie
Induktionstherapie: Die übliche Dosis von Amsidyl beträgt täglich 75–125 mg/m² Körperoberfläche als i.v.-Infusion an 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Diese Behandlung kann alle 3–4 Wochen wiederholt werden.
Falls die üblicherweise 5tägige Behandlung nicht ausreicht, kann der Behandlungskurs um 3 Tage auf insgesamt 8 Tage (mit jeweils 75–125 mg/m² Körperoberfläche täglich) verlängert werden.
Erhaltungstherapie: Die Amsidyl-Erhaltungsdosis beträgt pro Behandlungszyklus 150 mg/m² Körperoberfläche. Diese Dosis kann entweder als einmalige i.v.-Infusion oder über 3 Tage verteilt (jeweils 50 mg/m² Körperoberfläche an 3 aufeinanderfolgenden Tagen) gegeben werden. Diese Behandlung kann in 3- bis 4wöchigen Intervallen wiederholt werden. In jedem Behandlungskurs der Erhaltungstherapie sollte die Granulozytenzahl auf 1'000–1'500/µl und die Thrombozytenzahl auf 50'000–100'000/µl gesenkt werden. Falls dies nicht erreicht wird, kann die Dosis um 20% erhöht werden.
Vor jedem Behandlungskurs sollte die Granulozytenzahl über 1'500/µl und die Thrombozytenzahl über 100'000/µl liegen. Ist dies nicht der Fall, sollte mit dem Beginn des Behandlungskurses gewartet werden, bis diese Werte erreicht sind.
In der Induktionsphase muss das periphere Blutbild täglich kontrolliert werden. Eventuell ist die Behandlungsdauer auf 3–4 Tage pro Zyklus zu verkürzen.
Kombinationstherapie
Wird Amsidyl in der Kombinationstherapie (Induktions- oder Erhaltungstherapie) mit anderen Zytostatika eingesetzt, ist die Dosis von Amsidyl dem jeweiligen Therapieschema anzupassen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Leberinsuffizienz
Bei eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin <50 µmol/l oder AST/SGOT 60–100 IU/l) sollte die Amsidyl-Dosis in der Induktionstherapie auf 60–75 mg/m² Körperoberfläche täglich reduziert werden, so dass in einem 5tägigen Behandlungskurs 300–375 mg/m² Körperoberfläche verabreicht werden. Bei weiterer Verschlechterung der Werte muss die Dosis noch stärker reduziert werden.
Niereninsuffizienz
Eine Dosisreduktion bei milder bis moderater Niereninsuffizienz ist nicht notwendig. Eine Dosisreduktion um 25% wird bei Patienten mit einem Serumkreatininspiegel von >1,5 mg/dl (>140 µmol/l) empfohlen.
Pädiatrie
Erfahrungen mit der Anwendung von Amsidyl bei Kindern und Jugendlichen sind begrenzt. Aus der Literatur sind maximal empfohlene Dosen von 150 mg/m² Körperoberfläche/Tag über 5 Tage bei Kindern und Jugendlichen mit Leukämie bekannt. Die empfohlene Dosis beträgt 75–150 mg/m² Körperoberfläche täglich über 5 Tage.
Geriatrie
Es existieren keine spezifischen Untersuchungen zur Wirksamkeit und Sicherheit bei älteren Patienten.

Kontraindikationen

Amsidyl ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Amsacrin oder andere Acridin-Derivate (z.B. Acriflavine).
Amsidyl soll nicht angewendet werden bei schwerer Knochenmarksuppression, die durch Medikamente oder Radiotherapie hervorgerufen wurde, d.h. vor Beginn der Therapie mit Amsidyl sollten die Effekte einer vorausgegangenen Chemo- oder Strahlentherapie abgeklungen sein.
Amsidyl ist in der Stillzeit und im allgemeinen auch in der Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit») kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Das Blutbild sollte häufig kontrolliert werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»). Da es unter Amsidyl-Behandlung zu schwerer Knochenmarksuppression kommen kann, kann eine Transfusion von Erythrozyten, Leukozyten oder Thrombozyten erforderlich werden.
Eine besonders strenge Indikationsstellung ist notwendig bei Patienten mit schwerem Infekt, zerebralem Anfallsleiden und/oder kardiovaskulärer Erkrankung (auch in der Vorgeschichte).
Wegen möglicher kardialer Nebenwirkungen sollten vor einer Therapie mit Amsidyl die Elektrolyte, insbesondere das Kalium, im Normbereich liegen. Bis zum Vorliegen weiterer Erfahrungen sollten die Patienten engmaschig elektrokardiographisch überwacht werden.
Ebenso sollte regelmässig die Leber- und Nierenfunktion überprüft werden.
Wie andere Zytostatika kann Amsidyl eine Hyperurikämie durch raschen Zerfall von neoplastischen Zellen induzieren. Eine Überwachung der Harnsäurewerte wird empfohlen. Eine prophylaktische Behandlung zur Reduktion der Serumharnsäure kann in Betracht gezogen werden, vor oder während der Behandlung mit Amsidyl.

Interaktionen

Wegen möglicher Nebenwirkungen auf die Knochenmarkfunktion und das Nervensystem sollte Amsidyl bei gleichzeitiger Gabe von anderen Arzneimitteln mit gleichem Toxizitätsprofil oder gleichzeitiger Strahlenbehandlung unter sorgfältiger Kontrolle von Dosierung und Nebenwirkungen verabreicht werden.
Während einer Behandlung mit Amsidyl kann eine aktive Immunisierung möglicherweise zu einer abgeschwächten Immunantwort führen.
Antineoplastische Substanzen können die Wahrscheinlichkeit von Infektionen nach Lebendvirus-Impfungen erhöhen. Impfungen mit Lebendvirus-Impfstoffen sollten daher vermieden werden.
Amsacrin kann durch andere Substanzen mit hoher Plasmaproteinbindung von Serumalbumin verdrängt werden, was eine Erhöhung der freien Konzentration mit entsprechender Toxizität zur Folge hat.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Bei Patienten im geschlechtsreifen Alter sollten während und bis zu 3 Monaten nach der Behandlung kontrazeptive Massnahmen getroffen werden.
Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus (siehe «Präklinische Daten»), aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen.
Stillzeit
Amsidyl darf nicht während der Stillzeit verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es ist zu beachten, dass die Reaktionsfähigkeit aufgrund der Nebenwirkungen von Amsidyl beeinträchtigt werden kann.

Unerwünschte Wirkungen

Die im folgenden beschriebenen Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Anwendung von Amsidyl beobachtet. Teilweise ist es schwierig, diese von den Symptomen der zugrundeliegenden Erkrankung abzugrenzen.
Dosisbegrenzende Toxizität ist die Myelosuppression mit Infektionen und Blutungsneigung.
Die Häufigkeitsgruppen sind folgendermassen definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektionen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Knochenmarksuppression (40,7%).
Häufig: Panzytopenie, Thrombozytopenie.
Selten: Anämie, Leukopenie, Granulozytopenie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Halluzinationen, emotionale Labilität, Verwirrtheit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Bewegungsstörungen (Zuckungen), Grand-mal-Anfälle.
Selten: Hypästhesie.
Augenerkrankungen
Sehr selten: Blutungen, Konjunktivitis, Amblyopie, Gesichtsfeldeinschränkungen, Mydriasis, Korneaulzerationen.
Herzerkrankungen
Häufig: Supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen, verminderte ventrikuläre Auswurffraktion (VEF), Herzinsuffizienz, Tachykardie, EKG-Veränderungen.
Selten: Bradykardie, ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, Herzstillstand, Kardiomyopathie, Vorhofflimmern.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie (13,0%).
Häufig: Hämorrhagien.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Häufig: Dyspnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit/Erbrechen (20–30%), Diarrhoe (22%), Abdominalschmerzen (>10%), Stomatitis (>10%), Ösophagitis (>10%).
Affektionen der Leber und Gallenblase
Sehr häufig: Erhöhung von Bilirubin, SGOT/AST, AP (ca. 20%).
Häufig: Gelbsucht, Hepatitis.
Selten: Leberinsuffizienz.
Sehr selten: Leberversagen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Alopezie (25–100%), Purpura (28,9%).
Häufig: kutane Entzündungsreaktionen, Urtikaria.
Selten: allergische Hautreaktionen (inkl. Exanthem), Hyperpigmentation.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Hämaturie.
Gelegentlich: Hyperurikämie.
Selten: Proteinurie, Niereninsuffizienz, Kreatininerhöhung.
Information für den Patienten: Orangefärbung des Urins möglich (aufgrund partiell renaler Amsacrin-Ausscheidung; siehe «Pharmakokinetik: Elimination»).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Infertilität
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber (37,0%), Phlebitis (16,7%).
Selten: Schmerzen an der Infusionsstelle, Gewichtserhöhung/-verlust.
Bei Hinweisen auf ein Paravasat muss die Infusion sofort gestoppt werden. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. In Tierversuchen hat sich die Applikation von Dimethylsulfoxid (DMSO)-Topika als hilfreich erwiesen.

Überdosierung

Ein spezifisches Antidot zu Amsacrin ist nicht bekannt. Die Notfallmassnahmen bei Überdosierung richten sich nach den auftretenden Symptomen, z.B. Thrombozytentransfusion bei Hämorrhagien, Antiepileptika bei Grand-mal-Anfällen, Antiarrhythmika bei Herzrhythmusstörungen etc.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX01
Amsacrin, ein Aminoacridin-Derivat, ist ein synthetischer Topoisomerase-II-Hemmer mit antineoplastischer Wirkung. Es lagert sich in die DNA ein (Interkalation) und blockiert die DNA-Synthese.

Pharmakokinetik

Distribution
Das Distributionsvolumen beträgt 1,67 l/kg.
Die höchsten Amsacrin-Konzentrationen werden in der Leber gemessen, während nur Spuren der Substanz in den Liquor cerebrospinalis übertreten.
Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 97%.
Metabolismus
Amsacrin wird extensiv in der Leber zu Amsacrin-Glutathion-Konjugaten metabolisiert.
Elimination
Die Elimination erfolgt zu über 50% biliär. Im Urin werden insgesamt 35% und in unveränderter Form 20% der verabreichten Substanz innerhalb von 72 Stunden eliminiert.
Die Elimination verläuft biphasisch. Die terminale Halbwertszeit beträgt 8–9 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Halbwertszeit deutlich erhöht und beträgt 17,2 Stunden.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, älteren Patienten und pädiatrischen Patienten liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Die Teratogenitätsstudien an Ratten ergaben reduzierte Wurfgrössen, fetale Gewichtsreduktionen und Anomalien wie Augendefekte, Lippen-/Gaumenspalten, Meningozelen und Hydrozephalus.
Im Ames-Test erwies sich Amsacrin als mutagen. Ebenso wurden mit Amsacrin eine Abnahme des Mitose-Index, Chromosomenaberrationen und verfrühte Chromosomenkondensationen beobachtet.
Zur Untersuchung auf Kanzerogenität liegt eine Langzeitstudie an Ratten vor. Dabei kam es ab 1 bis 3 mg/kg Amsacrin zum Anstieg der Tumorrate in Dünndarm, Mamma, Haut und Uterus.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Amsidyl darf nicht mit chloridhaltigen Lösungen gemischt werden, da sonst Amsacrinhydrochlorid ausgefällt wird.
Das im Wirkstoffkonzentrat enthaltene N,N-Dimethylacetamid ist mit Kunststoffen inkompatibel (siehe «Sonstige Hinweise: Hinweis für die Handhabung»).
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Vor Licht geschützt in der verschlossenen Originalpackung und nicht über 25 °C lagern.
Hinweise für die Handhabung
Hinweis betreffend Zytostatika:
Bei der Zubereitung der Amsidyl-Infusionslösung sind die Richtlinien zur Handhabung von Zytostatika einzuhalten: Arbeiten in speziell dafür vorgesehenem Raum, im Laminar-Flow, Tragen von Schutzhandschuhen, -brille und -maske etc. Bei Haut- oder Schleimhautkontakt gründlich mit viel Wasser spülen. Nicht verwendete Lösungen, leere Durchstechflaschen sowie Abfallmaterial sind sachgemäss zu entsorgen.
Zubereitung der Infusionslösung:
Die Zubereitung der Infusionslösung soll aseptisch erfolgen. Für die Verdünnungsschritte dürfen grundsätzlich nur Glasspritzen verwendet werden, da das im Wirkstoffkonzentrat enthaltene N,N-Dimethylacetamid mit Kunststoffen inkompatibel ist. Falls keine geeigneten Glasspritzen zur Verfügung stehen, können Polypropylenspritzen verwendet werden; die Verweilzeit der Lösungen in diesen Spritzen soll jedoch 1 Minute nicht überschreiten. Die gebrauchsfertige Infusionslösung greift Plastik- und Infusionsbehälter nicht an (siehe «Sonstige Hinweise: Inkompatibilitäten»).
Aus der Durchstechflasche werden 1,5 ml Wirkstoffkonzentrat (75 mg Amsacrin) entnommen und in die Durchstechflasche mit Verdünnungslösung überführt. In der Durchstechflasche resultieren 15 ml Zwischenverdünnung mit 5 mg/ml Amsacrin. Die Zwischenverdünnung ist gut zu schütteln. Die chemische und physikalische Stabilität der Zwischenverdünnung wurde für 8 Stunden bei 25 °C unter Lichtschutz gezeigt. Sie enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach Zubereitung verwendet werden; aseptische Handhabung vorausgesetzt, kann sie entsprechend der chemischen und physikalischen Stabilität aufbewahrt werden.
Aus der Durchstechflasche wird das erforderliche Volumen Zwischenverdünnung entnommen und 500 ml Glucoselösung 5% zugesetzt. Es darf auf keinen Fall physiologische Natriumchloridlösung verwendet werden, da Amsacrinhydrochlorid ausfällt (siehe «Sonstige Hinweise: Inkompatibilitäten»). Die chemische und physikalische Stabilität der Infusionslösung wurde für 24 Stunden bei 25 °C und für 72 Stunden bei 4 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist sie unmittelbar nach Zubereitung zu verwenden; aseptische Handhabung vorausgesetzt, kann sie maximal 24 Stunden bei 2–8 °C aufbewahrt werden.
Verabreichung
Die Infusionslösung wird über 60–90 Minuten intravenös verabreicht. Eine Verabreichung ausserhalb der Vene ist unbedingt zu vermeiden, da es sonst zu schweren Reizerscheinungen oder Nekrosen kommen kann. Eine intraarterielle Anwendung muss unbedingt ausgeschlossen sein.
Hinweis zum Reinigen von Glasspritzen
Reinigungsflüssigkeit:
Aceton oder eine Mischung aus 10 Teilen Eisessig und 90 Teilen Ethanol 96%.
Reinigungsmethode:
A.Beim Reinigen der Spritzen sollten PVC-Schutzhandschuhe (Einmalhandschuhe) getragen werden.
B.Die Reinigungsflüssigkeit sollte sich in einer Plastik-Spritzflasche befinden.
C.Die mit Amsacrin verunreinigten Glasspritzen auseinandernehmen.
D.Spritzenstempel und -körper getrennt reinigen. Die Reinigungsflüssigkeit durch die Spritzöffnung der Waschflasche solange auf die kontaminierte Fläche spritzen bis die intensive Orangefärbung verschwindet. Anschliessend mit weiteren 10–20 ml Reinigungsflüssigkeit spülen.
E.Die Waschflüssigkeit in einem Gefäss sammeln, das eine einfache Überführung in einen Behälter für Lösungsmittel-Abfälle gestattet.
F.Die amsacrinhaltige Waschflüssigkeit sollte gemäss den Regeln für die Handhabung von Zytostatika-Abfällen behandelt werden.
G.Nach Beendigung des Arbeitsvorganges Reinigungsflüssigkeit aus der Plastik-Waschflasche leeren. Die Waschflasche mit destilliertem Wasser ausspülen.

Zulassungsnummer

48299 (Swissmedic).

Packungen

6 Durchstechflaschen mit Wirkstoffkonzentrat 50 mg/ml und 6 Durchstechflaschen mit Verdünnungslösung à 13,5 ml; (A)

Zulassungsinhaberin

NordMedica SA, 6982 Agno.

Stand der Information

November 2017.

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