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Fachinformation zu Cibacen®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Pharmakokinetik

Absorption
Mindestens 37% einer oralen Dosis von Benazepril-HCl wird resorbiert. Das Prodrug wird danach rasch in den pharmakologisch wirksamen Metaboliten Benazeprilat umgewandelt.
Wird Benazepril-HCl auf nüchternen Magen eingenommen, werden maximale Plasmakonzentrationen von Benazepril nach 30 min und von Benazeprilat nach 60–90 min erreicht. Nach oraler Verabreichung von Benazepril-HCl beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Benazeprilat etwa 28% der Grösse, die nach intravenöser Verabreichung des Metaboliten selbst erreicht wird.
Einnahme nach einer Mahlzeit verzögert die Resorption von Benazepril-HCl, ohne hingegen die resorbierte und in Benazeprilat umgewandelte Menge zu beeinflussen. Benazepril-HCl kann somit während oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.
AUC und maximale Plasmakonzentrationen von Benazepril und Benazeprilat sind im Dosierungsbereich von 5 bis 20 mg ungefähr proportional zur Dosis.
Kleine, aber statistisch signifikante Abweichungen von der Dosisproportionalität wurden in einem auf 2 bis 80 mg erweiterten Dosisbereich beobachtet. Dies könnte damit zusammenhängen, dass Benazeprilat bis zur Sättigung an ACE gebunden wird.
Distribution
Benazepril und Benazeprilat werden in Humanserum zu etwa 95% an Proteine (vor allem Albumin) gebunden.
Die Proteinbindung wird vom Alter nicht beeinflusst. Im Steady-State beträgt das Verteilungsvolumen von Benazeprilat etwa 9 l.
Bei wiederholter Verabreichung von 5-20 mg 1×/d kommt es zu keiner Veränderung der Kinetik. Benazepril akkumuliert nicht. Benazeprilat akkumuliert nur in sehr geringem Umfang; die Steady-State-AUC (Fläche unter der Konzentrationskurve) liegt etwa 20% über dem 24-Stunden-Wert, der nach der ersten Verabreichung erreicht wurde. Die effektive Akkumulationshalbwertszeit von Benazeprilat beträgt 10 bis 11 h. Der Steady-State wird nach 2 bis 3 Tage erreicht.
Metabolismus
Benazepril wird in grossem Umfang metabolisiert. Als Hauptmetabolit entsteht Benazeprilat. Es wird angenommen, dass diese Umwandlung hauptsächlich durch enzymatische Hydrolyse in der Leber erfolgt. Zwei weitere Metaboliten sind Acylglucuronsäure-Konjugate von Benazepril und Benazeprilat.
Elimination
Die Pharmakokinetik von Benazepril zeichnet sich dadurch aus, dass es aus dem Plasma rasch und innerhalb von 4 h vollständig eliminiert wird. Benazeprilat wird in 2 Phasen ausgeschieden; die initiale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 3 h, die terminale Halbwertszeit etwa 22 h. Die terminale Phase (nach 24 h und mehr) lässt eine starke Bindung der Substanz an ACE vermuten.
Benazepril wird hauptsächlich durch metabolische Clearance ausgeschieden. Die Elimination von Benazeprilat erfolgt über die Niere und die Galle; im Vordergrund der Ausscheidung steht bei normaler Nierenfunktion die renale Clearance. Weniger wichtig ist die metabolische Clearance des systemisch verfügbaren Benazeprilats. Nach oraler Verabreichung von Benazepril-HCl werden weniger als 1% in Form von Benazepril, aber etwa 20% der Dosis als Benazeprilat im Harn ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Hypertonie
Die Tiefstwerte der Plasmakonzentration von Benazeprilat im Steady-State korrelieren bei hypertensiven Patienten mit der Grösse der Tagesdosis.
Patienten mit Herzinsuffizienz
Die Resorption von Benazepril und dessen Umwandlung in Benazeprilat werden durch Herzinsuffizienz nicht beeinflusst. Die Elimination erfolgt etwas langsamer, wodurch im Steady-State die Tiefstwerte der Plasmakonzentration von Benazeprilat etwas höher liegen als bei gesunden Probanden und Hypertonikern.
Alter, leichte bis mässige Niereninsuffizienz, nephrotisches Syndrom und Leberfunktionsstörung
Die Kinetik von Benazepril und Benazeprilat wird nur unwesentlich durch Alter oder leicht bis mässig eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 ml/min bis 80 ml/min) und nephrotisches Syndrom beeinflusst. Bei Patienten mit einer durch Zirrhose verursachten Leberfunktionsstörung sind Kinetik und Bioverfügbarkeit von Benazeprilat unverändert; eine Anpassung der Dosierung ist in solchen Fällen also nicht erforderlich.
Schwere Niereninsuffizienz und terminale Nierenerkrankung
Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) hat erhebliche Auswirkungen auf die Kinetik von Benazeprilat; wegen der langsameren Ausscheidung und einer verstärkten Akkumulation ist bei schwerer Niereninsuffizienz eine Dosisreduktion erforderlich. Auch im Endstadium einer Nierenerkrankung werden Benazepril und Benazeprilat aus dem Plasma eliminiert, wobei die Kinetik ähnlich wie bei schwerer Niereninsuffizienz verläuft. Durch extrarenale Elimination (d.h. metabolisch oder über die Galle) wird also die unzulängliche Ausscheidung über die Nieren teilweise kompensiert.
Hämodialyse
Bei regelmässiger Hämodialyse, die mindestens 2 h nach Verabreichung von Benazepril-HCl beginnt, wird die Plasmakonzentration von Benazepril und Benazeprilat nicht signifikant beeinflusst. Es muss also nach der Dialyse keine zusätzliche Dosis gegeben werden. Durch die Dialyse wird nur eine geringe Menge von Benazeprilat aus dem Körper entfernt.
Kinder
Bei hypertonen Kindern, (N=45) im Alter von 6–16 Jahren, die mehrmals täglich Benazeprilhydrochlorid (0.1–0.5 mg/kg) erhielten, wurde die Clearance bestimmt. Bei Kindern von 6–12 Jahren betrug die Clearance von Benazeprilat 0.35 l/h/kg. Das ist mehr als zweimal die Clearance von gesunden Erwachsenen, die eine Einzeldosis von 10 mg (0.13 l/h/kg) erhielten. Bei Jugendlichen im Alter von 13–16 Jahren betrug die Clearance 0.17 l/h/kg, was 27% höher ist als die Clearance bei gesunden Erwachsenen. Die terminale Eliminations-Halbwertszeit von Benazeprilat bei pädiatrischen Patienten betrug ungefähr 5 h, was einem Drittel der Halbwertszeit entspricht, die bei Erwachsenen beobachtet wurde.

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