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Fachinformation zu Navoban®:Alkopharma SA
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AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tropisetronum ut Tropisetroni hydrochloridum.

Kapseln zu 5 mg
Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Excip. pro caps.

Ampullen zu 2 mg/2 ml und 5 mg/5 ml
Hilfsstoffe: Acidum aceticum, Natrii acetas, Natrii chloridum, Aqua q.s. ad sol.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 5 mg.
Injektionslösung zu 2 mg/2 ml und 5 mg/5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Verhütung von Übelkeit und Erbrechen bei Patienten unter zytostatischer Krebs-Chemotherapie.
Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen.

Dosierung/Anwendung

Navoban kann in jedem Zyklus der zytostatischen Therapie während max. 6 Tagen verabreicht werden.

Erwachsene
Die Tagesdosis beträgt 5 mg. Es wird empfohlen, Navoban am Tag 1 intravenös zu verabreichen. An den folgenden Tagen wird 1mal pro Tag 1 Kapsel während maximal 5 Tagen verabreicht.

Diese Dosis wird wie folgt verabreicht:
Navoban wird kurz vor Beginn der zytostatischen Krebs-Chemotherapie als intravenöse Kurzinfusion, als langsame i.v.-Injektion oder als langsame Injektion in eine laufende Infusion verabreicht. Für die Kurzinfusion wird der Inhalt einer Ampulle mit 100 ml einer Infusionslösung (physiol. NaCl, Ringerlösung, 5% Glukose oder 5% Lävulose [Fructose]) vermischt und diese Mischung während ungefähr 15 Minuten infundiert. Die langsame i.v-Injektion erfolgt mit einer Geschwindigkeit von 2 mg/min, d.h., eine Ampulle von 5 mg wird in ca. 3 Minuten injiziert.

An den folgenden Tagen
Navoban wird oral verabreicht. 1 Kapsel wird am Morgen sofort nach dem Aufstehen und mindestens 1 Stunde vor dem Frühstück mit etwas Wasser eingenommen.

Kinder
Die empfohlene Dosierung von Navoban für Kinder über 2 Jahre beträgt 0,2 mg/kg, bis zu einer täglichen Maximaldosis von 5 mg.
Es wird empfohlen, Navoban am Tag 1 der zytostatischen Krebs-Chemotherapie kurz vor Beginn als intravenöse Kurzinfusion, als langsame i.v.-Injektion oder als langsame Injektion in eine laufende Infusion zu verabreichen. Für die Kurzinfusion wird die benötigte Teilmenge einer Ampulle mit 100 ml einer Infusionslösung (physiol. NaCl, Ringerlösung, 5% Glukose oder 5% Lävulose [Fructose]) vermischt und diese Mischung während ungefähr 15 min infundiert. An den folgenden Tagen wird Navoban oral verabreicht.
Navoban kann als Trinklösung verabreicht werden. Zu diesem Zweck wird die notwendige Teilmenge einer Ampulle Navoban mit Orangensaft oder einem Colagetränk gemischt und sofort verabreicht. Navoban sollte am Morgen, 1 Stunde vor dem Frühstück, verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Wenn Tropisetron allein eine ungenügende antiemetische Wirkung hat, kann seine Wirkung, ohne Dosiserhöhung, mit Dexamethason (zum Beispiel intravenöse Einzeldosis von 20 mg am Tag 1 der Krebschemotherapie und dann 4,5 mg oral 3 mal täglich an den Tagen 2 bis 6) gesteigert werden.

Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen
Es wird empfohlen, Navoban in einer Dosierung von 2 mg i.v. zu geben, entweder als Infusion verdünnt mit einer Infusionslösung (physiolog. NaCl, Ringerlösung, 5% Glukose oder 5% Lävulose [Fructose]) oder als langsame Injektion (von mindestens 30 Sekunden Dauer).

Kinder
Bisher keine Erfahrung.
Navoban wird für die Behandlung post-operativer Übelkeit bei Kindern nicht empfohlen.

Spezielle Patientengruppen
In dieser Gruppe von Personen (ca. 8% der weissen Bevölkerung) ist die Eliminationshalbwertszeit von Tropisetron 4–5mal länger als bei Personen mit normalem Stoffwechsel. Bei Anwendung von Navoban in der empfohlenen Dosierung wurde bisher kein auf diesen Sachverhalt zurückzuführender toxischer Effekt gefunden. Bei Patienten mit langsamem Spartein-Debrisoquin-Metabolismus ist eine Reduktion der üblichen Dosis (5 mg/d während 6 Tagen pro Behandlungszyklus) nicht notwendig.
Bei dieser Gruppe von Personen traten die unerwünschten Wirkungen Kopfschmerzen und Obstipation etwas häufiger auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion
Während die Pharmakokinetik von Tropisetron bei Patienten mit akuter Hepatitis oder mit Leberverfettung nicht verändert ist, können bei Patienten mit Leberzirrhose oder Niereninsuffizienz Plasmaspiegel auftreten, die bis zu 50% höher sind als bei gesunden Freiwilligen mit normalem Spartein-Debrisoquin-Metabolismus. Eine Reduktion der Dosierung ist nur für die i.v. Verabreichung erforderlich (50%).

Ältere Patienten
Es gibt keine Hinweise dafür, dass ältere Patienten eine andere Dosierung benötigen oder dass bei ihnen andere Nebenwirkungen als bei jüngeren Patienten auftreten.

Kontraindikationen

Navoban darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Überempfindlichkeit auf Tropisetron, andere 5-HT-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Ondansetron, Granisetron) oder auf einen in Navoban enthaltenen Hilfsstoff.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In der Indikation «Verhütung von chemotherapieinduzierter Übelkeit und Erbrechen» liegen Erfahrungen bei Kindern ab 2 Jahren vor, nicht jedoch in der Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen.

Anwendung bei Patienten mit Hypertonie
Bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie sollte Navoban mit Vorsicht angewendet werden. Dosierungen von über 10 mg sollten bei diesen Patienten vermieden werden, da sie eine weitere Blutdrucksteigerung bewirken können.

Anwendung bei Patienten mit Herzerkrankungen
Mit Vorsicht angewendet werden sollte Navoban bei Patienten mit Herzrhythmus- oder Reizleitungsstörungen oder bei mit Antiarrhythmika oder Betablockern behandelten Patienten, da bei diesen die Erfahrungen bei gleichzeitiger Anwendung von Navoban und Anästhetika beschränkt sind.
Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion: s. «Dosierung/Anwendung».

Interaktionen

Bei Einnahme von Navoban Kapseln mit dem Essen kann die Resorption des Wirkstoffes leicht verzögert und die absolute Bioverfügbarkeit leicht erhöht sein (von ca. 60% auf ca. 80%), was jedoch nicht von klinischer Relevanz ist.
Bei Patienten, die hohe i.v.-Dosen (bis zu 80 mg) von Navoban erhalten haben, sind klinisch nicht signifikante Verlängerungen des QTc-Intervalls beobachtet worden. Deshalb sollten andere Arzneimittel, für welche Verlängerungen des QTc-Intervalls vermutet werden können, nur mit Vorsicht gleichzeitig mit Navoban angewendet werden.
Die gleichzeitige Verabreichung von Navoban mit Rifampicin oder mit anderen leberenzyminduzierenden Mitteln (z.B. Phenobarbital) hat niedrigere Plasmaspiegel von Tropisetron zur Folge.
Der Effekt von Cytochrom-P450-Hemmern wie z.B. Cimetidin auf die Plasmaspiegel von Tropisetron ist vernachlässigbar und verlangt keine Dosisanpassung.
Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt zwischen Navoban und in der Anästhesie verwendeten Arzneimitteln.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien an Tieren haben ein embryotoxisches Potential gezeigt.
Die Toxizität von Tropisetron zeigte sich in weiblichen Ratten durch eine verminderte Trächtigkeitsrate und Auswirkungen auf die Trächtigkeitsdauer bei Dosen ≥15 mg/kg. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde Embryotoxizität bei Dosen, die auch für das Muttertier toxisch waren, beobachtet, Es gab keine Anzeichen für teratogene Effekte. Die peri- und postnatale Entwicklung war bei Nachkommen von Ratten, die mit hohen Dosen (≥15 mg/kg) behandelt wurden, beeinträchtigt.
Da keine Untersuchungen an schwangeren Frauen vorliegen, darf Navoban in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Bei Ratten wurde nach Verabreichung von radiomarkiertem Tropisetron Radioaktivität in die Milch ausgeschieden. Stillende Patientinnen sollten Navoban nicht verwenden, da es nicht bekannt ist, ob Tropisetron in die Muttermilch übertritt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Navoban kann Müdigkeit und Schwindel hervorrufen. Reaktionsfähigkeit, Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, können beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Tropisetron beobachtet. Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt festgelegt:
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10’000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10’000).

Unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien
Gelegentlich: Überempfindlichkeit (Typ 1-Reaktion).

Nervensystem
Sehr häufig: Kopfschmerzen (22%).
Häufig: Schwindel.
Gelegentlich: Synkope.

Gefässe
Gelegentlich: Hypotonie, Flush des Gesichtes.

Atmungsorgane
Gelegentlich: Dyspnoe.

Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Obstipation (11%).
Häufig: Diarrhö, Bauchschmerzen.

Haut
Gelegentlich: Generalisierte Urtikaria.

Allgemeine Störungen
Häufig: Müdigkeit.
Gelegentlich: Unspezifische thorakale Beschwerden.

Erfahrung nach Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung von Navoban berichtet. Spontan gemeldete unerwünschte Wirkungen werden freiwillig berichtet, und es ist daher nicht immer möglich, die Häufigkeit oder den kausalen Zusammenhang zur Behandlung genau zu bestimmen.
Die folgenden Überempfindlichkeitsreaktionen wurden sehr selten beobachtet: Hautausschlag, Erythem und anaphylaktische Reaktionen/Schock. In sehr seltenen Fällen wurde über Kollaps, Herz-Kreislauf-Stillstand und Bronchospasmus berichtet. Einige Fälle können durch begleitende Medikation oder durch die zugrunde liegende Krankheit ausgelöst worden sein.

Überdosierung

Symptome: Bei fortgesetzter Verabreichung von sehr hohen Dosen traten visuelle Halluzinationen auf. und bei Patienten mit vorbestehender Hypertonie kam es zu einem weiteren Blutdruckanstieg.
Therapie: Symptomatische Behandlung unter ständiger Beobachtung des Patienten und mit häufigen Kontrollen der Vitalfunktionen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A04AA03
Tropisetron ist ein stark wirksamer, selektiver und kompetitiver Antagonist der 5-HT-Rezeptoren. einer Untergruppe von Serotoninrezeptoren. die an peripheren Neuronen und im ZNS lokalisiert sind.
Operative Eingriffe und Behandlung mit gewissen emetogenen Wirkstoffen (dazu gehören einige in der Krebsbehandlung gebräuchliche Chemotherapeutika) können möglicherweise aus den in der Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes vorkommenden enterochromaffin-ähnlichen Zellen Serotonin (5-HT) freisetzen und dadurch den Brech­reflex sowie die damit verbundene Übelkeit auslösen.
Tropisetron hemmt diesen Reflex, indem es im Bereich der peripheren Neuronen die Erregung der präsynaptischen 5-HT-Rezeptoren selektiv blockiert. Zudem besteht die Möglichkeit, dass ein Teil der antiemetischen Wirkung von Navoban auf einem direkten ZNS-Effekt beruht. Dabei wird vermutet, dass das Präparat auch die im ZNS lokalisierten 5-HT-Rezeptoren blockiert und in dieser Weise die Übermittlung von afferenten Vagusimpulsen an die Area postrema zu hemmen vermag.
Diese Wirkungen werden für den der antiemetischen Wirkung zugrundeliegenden Wirkungsmechanismus gehalten.
Aufgrund seiner Wirkungsdauer von 24 h eignet sich Navoban zur 1×/d Verabreichung.
In klinischen Studien, bei welchen Navoban über 2 bis 3 Zyklen der zytostatischen Krebs-Chemotherapie verabreicht worden ist, war kein Wirksamkeitsverlust festzustellen.
Navoban dient zur Vorbeugung von Brechreiz und Erbrechen, die von einer zytostatischen Krebs-Chemotherapie hervorgerufen werden; in den klinischen Studien wurden keine extrapyramidalen Nebenwirkungen beobachtet.

Pharmakokinetik

Die absolute Bioverfügbarkeit ist dosisabhängig. Bei Verabreichung von 5 mg beträgt sie ca. 60%. Der maximale Plasmaspiegel nach 5 mg wird innerhalb von 1,71 h erreicht (t= 1,71 ± 0,58 h).
Die Cbetrug nach der Gabe von 5 mg 9,2 ± 6,8 ng/ml.
Die absolute Bioverfügbarkeit und die terminale Halbwertszeit bei Kindern waren mit denjenigen bei gesunden Freiwilligen vergleichbar.
Nach wiederholter oraler Verabreichung therapeutischer Dosen von jeweils 5 mg/d während 1 Woche wurde bei Personen mit normalem Metabolismus (Spartein-Debrisoquin-Polymorphismus) keine Kumulation festgestellt. Bei Personen mit langsamem Metabolismus wurden um den Faktor 2,5 erhöhte Plasmakonzentrationen gemessen; diese lagen indessen nicht höher als die bei den gleichen Personen nach i.v.-Injektion einer Dosis von 5 mg gemessenen Plasmaspiegel. Diese Dosis wurde gut vertragen.

Distribution
Tropisetron wird zu 71% in unspezifischer Weise an Plasmaproteine (v.a. alpha-1-Glycoproteine) gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt bei Erwachsenen 400–600 l. Bei Kindern von 3–6 Jahren beträgt es ca. 145 l, bei Kindern von 7–15 Jahren ca. 265 l.

Metabolismus
Die Metabolisierung von Tropisetron ist vom Spartein-Debrisoquin-Polymorphismus (Cyt PII D) abhängig. In der weissen (kaukasischen) Bevölkerung weisen etwa 8% der Individuen einen stark eingeschränkten Abbau von Spartein und Debrisoquin auf.
Die Metabolisierung von Tropisetron erfolgt durch Hydroxilierung seines Indolringes in den Positionen 5, 6 oder 7, gefolgt von einer Konjugation zum Glucuronid oder Sulfat und Exkretion im Urin oder der Galle (Verhältnis Urin zu Faeces 5:1).
Die Metaboliten haben eine stark reduzierte Affinität zu den 5-HT-Rezeptoren und tragen nicht zur pharmakologischen Aktivität der Wirksubstanz bei.
Bei wiederholter Verabreichung von Navoban in Dosen höher als 10 mg 2×/d kann es zu einer Sättigung des am Metabolismus vom Tropisetron beteiligten Leberenzymsystems kommen; dies kann zu einer dosisabhängigen Erhöhung der Plasmaspiegel führen. Jedoch bleiben die Spiegel auch bei Personen mit langsamem Metabolismus innerhalb tolerierbarer Werte. Daher ist eine Akkumulation des Wirkstoffes bei einer Verabreichung von 5 mg/d über 6 d für die Verhütung von Übelkeit und Erbrechen bei Patienten unter cytostatischer Krebs-Chemotherapie nicht von klinischer Relevanz.

Elimination
Bei Personen mit normalem Spartein-Debrisoquin-Metabolismus beträgt die Eliminationshalbwertszeit (Beta-Phase) von Tropisetron ungefähr 8 h; bei Individuen mit langsamem Metabolismus liegt dieser Wert bei 45 h (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Personen mit normalem Metabolismus scheiden Tropisetron zu etwa 8% als unveränderte Substanz und zu ungefähr 70% als Metaboliten im Urin aus; 15% der Ausscheidung erfolgt (fast ausschliesslich in Form von Metaboliten) über die Faeces.
Personen mit langsamem Metabolismus scheiden im Urin einen grösseren Anteil an unverändertem Tropisetron aus.
Die totale Clearance von Tropisetron beträgt 1 l/min, wobei die renale Clearance ca. 10% beträgt. Bei Personen mit langsamem Metabolismus ist die totale Clearance auf 0,1 bis 0,2 l/min reduziert, obwohl die renale Clearance unverändert bleibt. Diese Reduktion der nicht-renalen Clearance führt zu einer etwa 4- bis 5mal längeren Eliminationshalbwertszeit und zu 5- bis 7mal höheren AUC-Werten.

Präklinische Daten

In 2-jährigen Karzinogenitätsstudien in Mäusen und Ratten war die Inzidenz an Leberadenomas nur in männlichen Mäusen, die 30 mg/kg/d (300-fach der Maximaldosis beim Menschen) und 90 mg/kg/d (900-fach der Maximaldosis beim Menschen) Tropisetron erhielten, erhöht.
Es wurden keine neoplastischen Effekte bei Mäusen bei einer Dosierung von 10 mg/kg/Tag (100 mal die Maximaldosis beim Menschen) beobachtet.
Zusätzliche in vitro und in vivo Studien unterstützten die Annahme, dass die beobachteten Effekte in der Leber männlicher Mäuse spezies- und geschlechtsspezifisch waren.

Reproduktionstoxizität
Die Reproduktionstoxizität wurde durch orale Verabreichung an Ratten und Kaninchenuntersucht. Die embryofötale Entwicklung wurde auch bei Affen überprüft.
Die reproduktiven Parameter der männlichen Ratten waren bis zu einer Dosis von 45 mg/kg/d Tropisetron nicht beeinflusst. Bei weiblichen Ratten störte die mütterliche Toxizitätsdosis von 15 mg/kg/d (dies entspricht etwas 400 mal der Dosis, welche beim Menschen zur Prävention und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach einer Operation empfohlen wird) die Reproduktion. Keine embryotoxischen Effekte wurden mit Dosen bis zu 20 mg/kg/d bei Ratten und 60 mg/kg/d bei Kaninchen beobachtet. Extrem hohe Dosen von 60 mg/kg/d bei Ratten führten zum Tod des Embryos und waren für gesäugte Jungtiere toxisch. Vergleichbare Resultate wurden bei Kaninchen mit 120 mg/kg/d erhalten. Das Körpergewicht der Föten war verringert und die peri- und postnatale Mortalität stieg aufgrund der verlängerten Trächtigkeit bei mit 60 mg/kg/d behandelten Ratten an.
Bei Cynomolgusaffen wurden bei Dosen bis zu 18 mg/kg/d keine unerwünschten Wirkungen auf die Weibchen oder Föten beobachtet. Die fötale Exposition wurde durch Tropisetronmessung im Placentagewebe, im Serum und der Leber der Föten gemessen.

Mutagenität
Weder in vitro noch in vivo Untersuchungen zeigten einen Hinweis auf einen mutagenen Effekt von Tropisetron.

Sicherheitspharmakologie
In experimentellen Untersuchungen an Tieren blockierte Tropisetron wie auch andere 5-HT-Antagonisten die Kaliumkanäle des Herzens in Dosen, die geringfügig über den therapeutischen Dosen lagen. Natriumkanäle waren bei höheren Dosen betroffen.

Sonstige Hinweise

Navoban Injektionslösung darf nicht mit anderen als den unter «Hinweis für die Handhabung» aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden.

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Navoban Injektionslösung: Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.
Navoban Kapseln: Nicht über 30 °C lagern.
Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.
Verdünnte Lösungen sind chemisch und physikalisch stabil für mindestens 24 h. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden. Restlösung ist zu verwerfen.

Hinweise für die Handhabung
Navoban Glasampullen enthalten 2 mg/2 ml oder 5 mg/5 ml wässrige Lösung.
Navoban Injektionslösung ist mit den folgenden Infusionslösungen kompatibel (1 mg Tropisetron verdünnt in 20 ml Lösung):
0,9% NaCl Lösung, Ringerlösung, 5% Glukose, 5% Lävulose (Fructose), 10% Mannitollösung, 0,3% Kaliumchloridlösung mit 0,9% NaCl, 0,3% Kaliumchloridlösung mit 5% Glukose.
Die Lösung in der Ampulle ist auch mit den üblichen Arten von Behältern (Glas, PVC) und deren Infusionssets kompatibel.

Zulassungsnummer

51741, 51742 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Bern.

Stand der Information

Oktober 2008.

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