Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Thymoglobuline darf nur unter strenger medizinischer Überwachung stationär verabreicht werden und die Patienten müssen während der Infusion sorgfältig überwacht werden. Infusionsbedingte Reaktionen (IAR) können schon bei einem einmaligen Behandlungszyklus mit Thymoglobuline nach der ersten oder zweiten Infusion auftreten. Die richtige Dosierung von Thymoglobuline unterscheidet sich von der Dosierung anderer Antithymozytenglobulin-(ATG-)Produkte, weil Zusammensetzung und Konzentrationen der Proteine je nach verwendeter ATG-Quelle schwanken. Der Arzt muss daher sorgfältig sicherstellen, dass die verordnete Dosis für das verabreichte ATG-Produkt richtig ist.
Immunvermittelte Reaktionen
In seltenen Fällen wurden im Zusammenhang mit der Infusion von Thymoglobuline schwerwiegende immunvermittelte Reaktionen (IAR) berichtet. Zu den klinischen Manifestationen von IAR gehören einige der folgenden Zeichen und Symptome: Fieber, Schüttelfrost/Rigor, Dyspnoe, Übelkeit/Erbrechen, Diarrhoe, Hypotonie oder Hypertonie, Unwohlsein, Exanthem, Abnahme der Sauerstoffsättigung und/oder Kopfschmerzen. Diese Reaktionen umfassen Anaphylaxie oder ein schweres Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) infolge aktivierter Monozyten und Lymphozyten. Ein schweres und potentiell lebensbedrohliches CRS wird nur selten berichtet. Berichte von einem schweren CRS in Anwendungsbeobachtungen betrafen eine kardiorespiratorische Dysfunktion (einschliesslich Hypotonie, akutes Atemnotsyndrom [ARDS], Lungenödem, Myokardinfarkt, Tachykardie und/oder Tod).
In sehr seltenen Fällen wurde eine tödlich verlaufende Anaphylaxie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion muss die Infusion sofort beendet werden und es müssen entsprechende Notfallmassnahmen zur Behandlung ergriffen werden. Eine weitere Verabreichung von Thymoglobuline bei einem Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen gegen Thymoglobuline in der Vorgeschichte darf nur nach sorgfältigster Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
Bei der Anwendungsbeobachtung wurden Reaktionen wie z.B. Fieber, Exanthem, Arthralgie und/oder Myalgie, möglicherweise als Hinweis auf Serumkrankheit, berichtet. Eine Serumkrankheit tritt in der Regel 5 bis 15 Tage nach Beginn der Thymoglobuline-Therapie auf. Die Symptome sind üblicherweise selbstbegrenzend oder gehen unter Behandlung mit Kortikosteroiden schnell zurück (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Durch genaue Einhaltung der empfohlenen Dosierung und Infusionszeit können die Inzidenz und Schwere von IAR verringert werden. Darüber hinaus können viele IAR durch Verringerung der Infusionsrate minimiert werden. Eine Vorbehandlung mit Antipyretika, Kortikosteroiden und/oder Antihistaminika kann sowohl die Inzidenz als auch die Schwere dieser unerwünschten Reaktionen verringern.
Schnelle Infusionsraten wurden mit Fallberichten über CRS in Verbindung gebracht. In seltenen Fällen kann ein schweres CRS tödlich verlaufen.
Infektion
Thymoglobuline wird routinemässig in Kombination mit anderen Immunsuppressiva verwendet. Infektionen (bakterielle, mykotische, virale und protozoische), Reaktivierung von Infektionen (insbesondere Cytomegalovirus [CMV]) und Sepsis wurde nach Verabreichung von Thymoglobuline in Kombination mit mehreren Immunsuppressiva berichtet. In seltenen Fällen verliefen diese Infektionen tödlich.
Es wird empfohlen, den Patienten sorgfältig zu überwachen und eine entsprechende Infektionsprophylaxe zu verabreichen.
Hämatologische Wirkungen
Thrombozytopenie und/oder Leukopenie (einschliesslich Lymphopenie und Neutropenie) wurden beobachtet und sind nach einer Dosisanpassung reversibel. Sofern die Thrombozytopenie und/oder Leukopenie nicht Bestandteil der Grunderkrankung ist oder nicht mit dem Zustand in Zusammenhang steht, für den Thymoglobuline verabreicht wird, wird eine Dosisverringerung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Leukozyten- und Thrombozytenzahlen müssen während und nach der Behandlung (mind. 2 Wochen) mit Thymoglobuline überwacht werden und auch der Gerinnungsstatus muss kontrolliert werden.
Malignome
Die Verwendung von Immunsuppressiva, einschliesslich Thymoglobuline, kann die Inzidenz von Malignomen, einschliesslich eines Lymphoms oder einer Lymphoproliferativen Erkrankung nach Transplantation (PTLD) (möglicherweise viral vermittelt) mit teils letalem Ausgang, sowie von soliden Tumoren erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Diese unerwünschten Ereignisse standen stets mit einer Kombination von mehreren Immunsuppressiva im Zusammenhang.
Risiko der Übertragung von Infektionserregern
Im Herstellungsverfahren von Thymoglobuline werden Bestandteile des menschlichen Blutes (mit Formaldehyd behandelte Erythrozyten) und Thymozyten verwendet. Zu den Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen durch Verwendung von Arzneiprodukten, die aus menschlichen Blutbestandteilen hergestellt wurden, gehören die sorgfältige Auswahl der Spender, die Untersuchung einzelner Spenden und Plasma-Pools auf spezifische Infektionsmarker sowie die Ergreifung von wirksamen Herstellungsschritten zur Inaktivierung/Entfernung von Viren. Trotz dieser Massnahmen kann bei Verabreichung von Arzneiprodukten, die aus menschlichen Blutbestandteilen hergestellt werden, die Möglichkeit der Übertragung von Infektionserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dieses Risiko besteht auch im Zusammenhang mit unbekannten oder neu erscheinenden Viren und anderen Erregern.
Die ergriffenen Massnahmen sind wirksam für behüllte Viren wie z.B. HIV, HBV und HCV und für das hüllenlose Virus HAV.
Die ergriffenen Massnahmen können bei hüllenlosen Viren, wie z.B. Parvovirus B19, nur eingeschränkt nützlich sein.
Syndrom der aseptischen Meningitis
Dieses Syndrom tritt nach intravenöser Verabreichung hoher Immunglobulin-Dosen (2 g/kg Körpergewicht) auf. Es beginnt einige Stunden bis zwei Tage nach der Immunglobulin-Behandlung und äussert sich in sehr heftigen Kopfschmerzen, Nackensteifheit, Schläfrigkeit, Fieber, übermässiger Lichtempfindlichkeit, Schmerzen bei Augenbewegungen, Schwindel und Erbrechen.
Untersuchungen des Liquor cerebrospinalis (CSF) ergeben häufig eine Pleozytose, die bis zu mehreren Tausend Zellen pro mm³, hauptsächlich Granulozyten, reicht sowie eine erhöhte Proteinkonzentration bis zu einigen Hundert mg/dl. Patienten, die solche Symptome aufweisen, müssen einer gründlichen neurologischen Untersuchung unterzogen werden, einschliesslich einer CSF-Untersuchung, um andere Ursachen einer Hirnhautentzündung auszuschliessen.
Nach Behandlungsabbruch verschwinden die Symptome in wenigen Tagen, ohne Folgeschäden zu hinterlassen.
Tritt in der Anamnese Migräne auf, ist das Syndrom der aseptischen Meningitis häufiger und bei niedrigeren Dosen zu beobachten.
Reversible Beeinträchtigung der Nierenfunktion
In seltenen Fällen kann es zur Beeinträchtigung der Nierenfunktion mit erhöhten Kreatininwerten im Serum kommen, in Einzelfällen bis zum akuten Nierenversagen. Die Symptome setzen wenige Tage nach Behandlungsbeginn ein und klingen mit dem Behandlungsabbruch ab.
Erkrankungen der Leber und Gallenblase
Es wurden Fälle von hepatozellulären Läsionen, Lebertoxizität und Leberinsuffizienz als Folge einer allergischen Hepatitis und einer reaktivierten Hepatitis bei Patienten mit einer Lebererkrankung oder nach erfolgter Stammzelltransplantation als Vergleichselement beobachtet.
Spezielle Überlegungen bei der Infusion von Thymoglobuline
Wie bei jeder Infusion können Reaktionen an der Infusionsstelle auftreten. Dazu zählen Schmerzen, Schwellungen und Erythem.
Der empfohlene Verabreichungsweg für Thymoglobuline ist die intravenöse Infusion in eine Vene mit hohem Durchfluss; das Arzneimittel kann aber auch durch eine periphere Vene verabreicht werden. Wenn Thymoglobuline durch eine periphere Vene verabreicht wird, kann die gleichzeitige Verabreichung von Heparin und Hydrocortison in einer Infusionslösung mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) das Risiko für oberflächliche Thrombophlebitis und tiefe Venenthrombose minimieren. Die Kombination aus Thymoglobuline, Heparin und Hydrocortison in einer Glucose-Infusionslösung führt zur Ausfällung und wird nicht empfohlen (siehe «Inkompatibilitäten»).
Impfungen
Die Sicherheit von Impfungen mit abgeschwächten Lebendvakzinen nach einer Behandlung mit Thymoglobuline wurde noch nicht untersucht; deshalb wird bei Patienten, die kürzlich mit Thymoglobuline behandelt wurden, eine Impfung mit abgeschwächten Lebendvakzinen nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».