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Fachinformation zu Cotesifar®/- mite:Siphar SA
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Filmtabletten

Kombiniertes blutdrucksenkendes Mittel 

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Atenololum, Chlortalidonum.

Cotesifar Filmtabletten
Atenololum 100 mg, Chlortalidolum 25 mg.
Excipiens pro compresso obducto.

Cotesifar mite Filmtabletten
Atenololum 50 mg, Chlortalidonum 12,5 mg.
Excipiens pro compresso obducto.

Eigenschaften/Wirkungen

Cotesifar/- mite ist die Kombination von Chlortalidon mit dem kardioselektiven Betablocker Atenolol.
Die beiden Wirkstoffe von Cotesifar/- mite haben einen unterschiedlichen Wirkungsmechanismus und ergänzen sich in ihrer Wirkung.
Atenolol ist ein kompetitiver β1-selektiver Rezeptorenblocker, d.h. β1-Rezeptoren werden stärker gehemmt als β2-Rezeptoren. Eine sympathomimetische Eigenwirkung (ISA) fehlt. Aufgrund seines spezifischen Antagonismus zu adrenergen β-Rezeptoren hat Atenolol folgende Wirkungen:
Negativ inotrope, chronotrope und dromotrope Wirkung am Herzen, Hemmung der Reninfreisetzung, antihypertensive Wirkung, Bronchokonstriktion (jedoch geringer als bei nicht selektiven β-Rezeptorenblockern). Aufgrund des geringen Verteilungskoeffizienten besitzt Atenolol keine membranstabilisierende Wirkung.
Die Wirkungsstärke von Atenolol entspricht in etwa der von Propranolol. Chlortalidon besitzt die ausgeprägteste diuretische Wirkung der Substanzen aus der Reihe der Diphenylsulfonamide. Es steigert die renale Salz- und Wasserausscheidung.
Chlortalidon hemmt die Natrium- und Chlorid-Rückresorption sowohl im proximalen als auch im distalen Tubulus des Nephrons, wobei die Hemmung der Natrium-Wiederaufnahme im distalen Tubulus überwiegt. Die Chloridausscheidung entspricht quantitativ der des Natriums.

Pharmakokinetik

Atenolol

Absorption
Die Absorption erfolgt rasch, jedoch nur zu 50-60%.
Max. Blutspiegel werden nach 2-3 Stunden erreicht.

Distribution
Plasmaeiweissbindung: <5%.
Verteilungsvolumen: 0,7 l/kg.
Mittlere Hirnkonzentration 1/7 der Plasmakonzentration.
Atenolol passiert die Plazentaschranke. In der Muttermilch sind die Konzentrationen etwa dreimal höher als im Blut.

Metabolismus/Elimination
Atenolol wird grösstenteils unverändert renal eliminiert.
Plasmahalbwertszeit: 6-9 Stunden.
Die biologische Halbwertszeit (Halbwertszeit der Wirkung) ist mit ca. 21 Stunden wesentlich länger.
Extrarenale Dosisfraktion (Qo) 0,12, gut dialysierbar, ca. 10% metabolisiert: wirksam ab 0,05 µg/l Blut.

Chlortalidon

Absorption
Die Absorption erfolgt rasch; max. Blutspiegel werden nach 6-12 Stunden erreicht.

Distribution
Plasmaeiweissbindung: ~75%.
Chlortalidon wird bis zu >98% an die Carboanhydrase der Erythrozyten gebunden.
Verteilungsvolumen: ca. 4 l/kg.

Metabolismus/Elimination
Mittlere Eliminationshalbwertszeit 48 Stunden, extrarenale Dosisfraktion (Qo) 0,5.
Chlortalidon wird teilweise metabolisiert; nach oraler Dauermedikation werden nur bis maximal 60% der Substanz unverändert im Urin ausgeschieden.
Bei Niereninsuffizienz ist die Erhaltungsdosis der Nierenfunktion anzupassen.
Bei einem Serumkreatinin von mehr als 1,5 mg/dl (130 µmol/l) ist Chlortalidon kaum mehr wirksam. Die gemeinsame Verabreichung von Atenolol und Chlortalidon hat eine geringe Wirkung auf die Pharmakokinetik der jeweiligen Substanz.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hypertonie (alle Formen des Bluthochdrucks).

Dosierung/Anwendung

1× täglich 1 Filmtablette Cotesifar mite. Falls erforderlich, Steigerung auf 1× täglich 1 Filmtablette Cotesifar.
Nach 1-2 Wochen ist die volle Wirkung erreicht.
Falls erforderlich, kann das Präparat mit einem Vasodilatator wie z.B. Dihydralazin kombiniert werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kann eine Dosisanpassung bzw. ein längeres Zeitintervall zwischen den Verabreichungen notwendig sein (siehe auch «Pharmakokinetik»).
Bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit müsste ein etwaiger Therapieabbruch stufenweise über eine Zeitdauer von 1-2 Wochen vorgenommen werden.
Angaben über die Dosierung bei Kindern liegen keine vor. Deshalb kann Cotesifar/- mite für Kinder nicht empfohlen werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Cotesifar/- mite ist kontraindiziert bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem der Inhaltsstoffe.
Cotesifar/- mite darf nicht angewendet werden bei nicht kompensierter Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock, atrioventrikulären Überleitungsstörungen 2. und 3. Grades, Bradykardie (Ruhepuls vor der Behandlung unter 50 Schlägen/min), schweren Nierenfunktionsstörungen, Sulfonamidüberempfindlichkeit, Leberkoma, Hypokaliämie, Hypotonie, metabolischer Azidose, schweren peripheren Zirkulationsstörungen, Sick-Sinus-Syndrom und unbehandeltem Phäochromozytom.

Vorsichtsmassnahmen
Da das insuffiziente Myokard vom beta-adrenergen Antrieb abhängig ist, sollte Cotesifar/- mite bei Herzinsuffizienz nicht ohne vorgängige, ausreichende Kompensation verordnet werden. Spezielle Vorsicht ist geboten bei Patienten mit geringer kardialer Reserve.
Bei Niereninsuffizienz siehe «Pharmakokinetik».
Cotesifar/- mite kann aufgrund ungehinderter Alpharezeptoren-vermittelter Vasokonstriktion der Koronararterien Anzahl und Dauer der Anfälle bei Patienten mit Prinzmetal-Angina erhöhen. Da Cotesifar/- mite β1-selektiv ist, kann es trotzdem, wenn auch mit grösster Vorsicht, angewendet werden.
Bei Patienten mit AV-Block 1. Grades soll Cotesifar/- mite wegen der negativen Wirkung auf die Reizleitung nur mit Vorsicht eingesetzt werden.
Cotesifar/- mite kann eine hypoglykämisch bedingte Tachykardie abschwächen und Zeichen einer Thyreotoxikose maskieren.
Bei Patienten mit Gicht ist Vorsicht geboten. Cotesifar/- mite wirkt vorwiegend auf die kardialen Betarezeptoren. Bei chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen kann aber eine Erhöhung des bronchialen Widerstandes nicht ausgeschlossen werden. Im Gegensatz zu den nicht selektiven Betablockern bleibt aber die Wirksamkeit von Bronchodilatatoren wie Salbutamol und Isoprenalin erhalten.
Cotesifar/- mite kann periphere Zirkulationsstörungen verstärken. Bei Patienten, welche anamnestisch auf verschiedene Allergene eine anaphylaktische Reaktion gezeigt haben, genügen möglicherweise die üblichen Adrenalin-Dosen zur Behandlung der allergischen Reaktion nicht.
Es ist sehr unwahrscheinlich, dass Cotesifar/- mite zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen führt. Es sollte jedoch beachtet werden, dass vereinzelt Müdigkeit oder Schwindel auftreten können.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie D.
Cotesifar/- mite soll während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.
Die Einnahme von Chlortalidon während des 1. Trimesters führt zu einem erhöhten Risiko congenitaler Schäden. Andere Risiken für den Feten oder das Neugeborene bestehen u.a. durch ein mögliches Auftreten von Elektrolytstörungen oder einer Hypoglykämie. Von der Einnahme von Chlortalidon während der Schwangerschaft ist abzusehen, eine Ausnahme besteht höchstens bei Patientinnen mit Herzkrankheiten.
Atenolol passiert die Plazentaschranke. Bei der Frau wurden keine Hinweise einer teratogenen Wirkung gefunden, aber Atenolol kann beim Feten eine β-Blockade verursachen.
Cotesifar/- mite soll (wegen des Chlortalidons) während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.

Stillzeit
Atenolol und Chlortalidon gehen in die Muttermilch über, es wurden aber keine unerwünschten Wirkungen beim gestillten Kind beobachtet. Da Thiaziddiuretika, zu denen Chlortalidon gehört, die Laktation unterdrücken können, soll Cotesifar/- mite während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Cotesifar/- mite enthält den Betablocker Atenolol. Betablocker senken die Herzfrequenz, und es ist möglich, dass einzelne unerwünschte Symptome darauf zurückzuführen sind. Die Dosis sollte in diesen seltenen Fällen reduziert werden.

Folgende unerwünschte Wirkungen können auftreten:

Kardiovaskulär
Vereinzelt Bradykardie, Verstärkung einer bestehenden Claudicatio intermittens, kalte Extremitäten, Herzblock, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, orthostatische Hypotonie, welche mit Synkopen einhergehen kann, Raynaud-Syndrom.

ZNS
Verwirrtheit, Schwindel, Kopfschmerzen, Stimmungsschwankungen, Schlafstörungen, Alpträume, Psychosen und Halluzinationen.

Gastrointestinal
Mundtrockenheit, gastrointestinale Störungen, Übelkeit (durch Chlortalidon bedingt).

Hämatologisch
Leukopenie (durch Chlortalidon bedingt), Purpura, Thrombozytopenie.

Integument
Trockene Augen, psoriasiforme Hautreaktionen, Exazerbation einer Psoriasis, Hautausschläge, Alopezie.

Neurologisch
Parästhesien.

Atmung
Bei Patienten mit Bronchialasthma oder anamnestischen Beschwerden kann Bronchospasmus auftreten.

Andere
Müdigkeit, Sehstörungen.
Falls die Ursache nicht anders geklärt werden kann, ist Cotesifar/- mite schrittweise abzusetzen.
Diuretika können eine Hyperurikämie verursachen. Im allgemeinen führt Cotesifar/- mite nur zur minimalen Erhöhung der Serumharnsäure. In Fällen von dauernd erhöhter Serumharnsäure senkt die gleichzeitige Verabreichung von Urikosurika die Harnsäurespiegel. Chlortalidon kann die Glukosetoleranz senken. Es ist daher Vorsicht geboten, bei Patienten mit bekannter Prädisposition für Diabetes. Gelegentlich wurde unter Chlortalidon über Nausea und Schwindel berichtet. Selten traten idiosynkratische Reaktionen wie Thrombozytopenie und Leukopenie auf.
Unter Cotesifar/- mite kann, wie bei anderen Betablocker-Diuretika-Kombinationen, eine Verminderung des Serumkaliums auftreten.
Das Kalium sollte speziell bei älteren Patienten, bei solchen, welche wegen einer Herzinsuffizienz digitalisiert sind, bei Patienten mit ungewöhnlichen Essgewohnheiten (kaliumarm) oder solchen, die unter gastrointestinalen Störungen leiden, regelmässig kontrolliert werden. Hypokaliämie kann bei digitalisierten Patienten gefährlich sein. Vorsicht ist bei Patienten mit ausgeprägter Niereninsuffizienz oder bei Überempfindlichkeit auf Chlortalidon geboten.
Wie bei allen Antiarrhythmika kann es auch bei Behandlung von Rhythmusstörungen mit Betablockern zu arrhythmogenen Effekten kommen.

Interaktionen

Mögliche Reaktionen bei gleichzeitiger Gabe von:
Calcium-Antagonisten vom Verapamil-Typ, insbesondere bei i.v.-Anwendung: Hypotonie, Bradykardie, Störungen der Erregungsleitung.
Die gleichzeitige Verabreichung von Betablockern mit negativ inotropen Calcium-Antagonisten kann zu einer Verstärkung dieses Effektes führen; dies vor allem bei Patienten mit beeinträchtigter Ventrikelfunktion und/oder SA- und AV-Reizleitungsstörungen.
Eine Kombinationstherapie mit Dihydropyridinen, z.B. Nifedipin, kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen, und bei Patienten mit asymptomatischer Herzinsuffizienz kann sich diese durch eine Betablocker-Therapie manifestieren.
Bei einer Kombination von Betablockern mit Antiarrhythmika der Klasse I, z.B. Disopyramid, ist Vorsicht geboten.
Clonidin: Hypertensive Krise beim abrupten Absetzen von Clonidin. Wie jede Kombination, die einen β-Blocker enthält, muss daher Cotesifar/- mite einige Tage zuvor abgesetzt werden. Bei einem Wechsel von Clonidin auf Cotesifar/- mite soll die Betablocker-Therapie erst einige Tage nach dem Absetzen von Clonidin beginnen.
Insulin, orale Antidiabetika: Für die Einzelkomponenten wurde beschrieben: Verstärkung einer Hypoglykämie (Atenolol), hyperglykämische Wirkung (Chlortalidon).
Urikosurika: Verminderung der harnsäuresenkenden Wirkung.
Narkotika: Additive negativ-inotrope Wirkung. Der Anästhesist sollte über die Medikation mit Cotesifar/- mite informiert sein. Der gleichzeitige Einsatz von Betablockern und Allgemein-Anästhetika kann eine Reflextachykardie abschwächen und die Hypotoniegefahr erhöhen. Allgemein-Anästhetika mit kardiodepressiver Wirkung sollten vermieden werden.
Lithium: Die kardio- und neurotoxische Wirkung von Lithium (in höherer Dosierung) wird verstärkt. Lithium-Präparate sollten nicht mit Diuretika kombiniert werden.
Glukokortikoide: Vermehrte Kaliumausscheidung.
Herzglykoside: Glykosidwirkung bei Kaliummangel wird verstärkt. Digitalisglykoside können in Kombination mit Betablockern die AV-Überleitungszeit verlängern.
Die gleichzeitige Anwendung von Sympathomimetika, z.B. Adrenalin, kann die Wirkung der Betablocker antagonisieren.
Prostaglandin-Synthese-Hemmer wie Ibuprofen oder Indomethacin können die blutdrucksenkende Wirkung von Cotesifar/- mite vermindern.

Überdosierung

Eine übermässige Diurese ist durch einen entsprechenden Flüssigkeits- und Elektrolytersatz zu kompensieren. Zeichen einer Überdosierung der β-Blocker-Komponenten sind Bradykardie. Eine exzessive Bradykardie kann grundsätzlich mit 1-2 mg Atropin intravenös behoben werden. Falls nötig kann anschliessend ein i.v. Bolus von 10 mg Glucagon verabreicht werden. Bei Bedarf kann dies wiederholt werden, oder gefolgt sein von einer Glucagoninfusion von 1-10 mg/h, je nach Reaktion des Patienten. Falls der Patient nicht auf Glukagon anspricht, oder kein Glucagon vorhanden ist, kann ein Betastimulator wie Dobutamin durch i.v. Infusion von 2,5-10 µg/kg/min verabreicht werden oder 10-25 µg Isoprenalin als Infusion mit einer Geschwindigkeit von maximal 5 µg/min: evtl. sind höhere Dosen notwendig.
Weitere Zeichen einer Überdosierung der β-Blocker-Komponente sind Hypotonie; eine vorbestehende Herzinsuffizienz kann dekompensieren, bei Asthmatikern ist eine Erhöhung des Atemwegswiderstandes möglich. Eine akute Intoxikation mit einem Thiazid-Diuretikum führt zu einem initialen Blutdruckabfall, bei längerem Verlauf kommt es (falls der Filtrationsdruck ausreichend gross ist) zu einer Hypokaliämie.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
Vor Licht und Feuchtigkeit schützen.
Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

IKS-Nummer

54446.

Stand der Information

Juni 1997.
RL88

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