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Fachinformation zu Zeffix:GlaxoSmithKline AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AF05
Wirkungsmechanismus
Lamivudin ist ein antivirales Arzneimittel mit einer hohen Wirksamkeit gegen das Hepatitis B-Virus (HBV) bei allen untersuchten Zelllinien und experimentell infizierten Tieren. Für die anti-HIV Wirkung von Lamivudin vgl. Fachinformation von 3TC.
Lamivudin wird von infizierten und nicht-infizierten Zellen zum Triphosphat-Derivat (TP) metabolisiert, bei dem es sich um die aktive Form der Ursprungsverbindung handelt. Die intrazelluläre Halbwertszeit des TP in Hepatozyten beträgt 17-19 Stunden in vitro. Lamivudin-TP wirkt als ein Substrat der viralen Polymerase des Hepatitis B-Virus. Die Bildung weiterer Virus-DNS wird durch den Einbau von Lamivudin-TP in die Kette und den dadurch ausgelösten Kettenabbruch blockiert.
Lamivudin-TP stört den normalen Desoxynukleotidstoffwechsel der Zelle nicht. Die Substanz ist ausserdem nur ein schwacher Inhibitor der α- und β-DNS-Polymerasen und hat nur eine geringe Wirkung auf den DNS-Gehalt in der Säugetierzelle.
Bei Prüfungen zu möglichen Arzneimittelwirkungen auf die Struktur der Mitochondrien und den Gehalt und die Funktion der DNS, zeigte Lamivudin keine nennenswerten toxischen Wirkungen. Die Substanz besitzt nur ein sehr geringes Potential zur Verringerung des mitochondrialen DNS-Gehalts. Sie wird nicht permanent in die mitochondriale DNS eingebaut und hemmt die mitochondriale γ-DNS-Polymerase nicht.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
In kontrollierten Studien bei HBeAg-positiven Patienten wurde durch eine einjährige Behandlung mit Lamivudin die HBV-DNS-Replikation signifikant unterdrückt (34-57% der Patienten), die ALT-Werte normalisiert (40-72% der Patienten), eine HBeAg-Serokonversion induziert (Verlust von HBeAg und HBV-DNS mit Nachweis von HBeAg-Antikörpern, 16-18% der Patienten), die Histologie verbessert (38-52% der Patienten) und das Fortschreiten der Fibrose (3-17% der Patienten) sowie das Fortschreiten zur Zirrhose verzögert.
Bei HBeAg-positiven Patienten, bei denen in kontrollierten Studien nach einem Jahr Behandlung keine HBeAg-Serokonversion aufgetreten war und deren Behandlungsdauer mit Lamivudin daraufhin auf 2 Jahre verlängert worden war (Studie NUCAB3017), zeigten 77 von 128 Patienten (60%) eine Verbesserung der Leberentzündung und 26 von 51 Patienten (51%) eine Verbesserung des Fibrosegrades. Von den Patienten mit YMDD-HBV-Varianten, zeigten 52% (39/75) eine Verbesserung des Grads der nekrotischen Entzündung und bei 40% (12/30) trat eine Verbesserung der Fibrose im Vergleich zum Status vor Behandlung auf. Die Mehrheit der Patienten mit YMDD-HBV-Varianten zeigte nach 2-jähriger Lamivudin-Behandlung eine Verbesserung der ALT-Werte (65%, 89/136) und der HBV-DNS-Werte (76%, 97/128) im Vergleich zu den Werten vor Behandlung.
In einer asiatischen Studie über 5 Jahre (NUCB3018), wurden die Patienten während der ersten 3 Jahre der Studie randomisiert und erhielten entweder 100 mg Lamivudin täglich, 25 mg Lamivudin täglich oder Placebo und waren dann berechtigt, an einer 2-jährigen offenen Behandlungsphase (4. und 5. Jahr) mit täglich 100 mg Lamivudin teilzunehmen. Eine Kohorte von 280 Patienten nahm an dieser offenen Phase im 4. Jahr teil; diese erhielten demzufolge während der 5-jährigen Studiendauer zwischen 2 und 5 Jahre lang eine Behandlung mit 100 mg Lamivudin täglich. Eine separate Kohorte von 58 randomisierten Patienten erhielt von Studienbeginn an kontinuierlich 100 mg Lamivudin täglich während der 5-jährigen Studiendauer. Die Patienten waren dann berechtigt, an einer 6-monatigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase teilzunehmen.
Die HBeAg-Serokonversionsrate insgesamt und die ALT-Normalisierungsrate am Ende der 5-jährigen Behandlungsdauer betrug in der Kohorte mit 280 Patienten 27% (75/280) bzw. 69% (131/191) und in der Kohorte mit 58 Patienten 48% (28/58) bzw. 47% (15/32). Erhöhte Basis-ALT-Werte waren ein positiver Hinweis auf eine HBeAg-Serokonversion; bei 54% (50/93) und 77% (20/26) der Patienten mit Basis-ALT >2xULN aus den Kohorten mit 280 bzw. 58 Patienten trat Serokonversion ein. Am Ende der 5 Jahre betrug der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung der HBV-DNS-Werte im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung sowie der Patienten mit weiterhin negativen Werten 96% (173/181) in der Kohorte mit 280 Patienten und 100% (29/29) in der Kohorte mit 58 Patienten.
Weitere Ergebnisse aus der Studie, geordnet nach dem Auftreten von YMDD-HBV-Varianten, sind unten zusammengefasst. Die Patienten, die als YMDD-HBV-Varianten kategorisiert wurden, waren solche mit mindestens 5% YMDD-HBV-Varianten zu irgendeinem Zeitpunkt während der 5-jährigen Studiendauer. Patienten, die als nicht-YMDD-HBV-Varianten kategorisiert wurden, waren solche mit über 95% Wild-Typ HBV zu allen jährlichen Zeitpunkten während der 5-jährigen Studiendauer.
Tabelle Asiatische Studie: HBeAg-Serokonversion am Ende von 5 Jahren in den Kohorten mit 280 und 58 Patienten

Patienten (%)

Kohorte n= 280

Kohorte n= 58

Behandlung

Jahr 1-3 (randomisierte Phase)

Lamivudin 100 mg oder
Lamivudin 25 mg oder
Placebo

Lamivudin 100 mg

Jahr 4-5 (offene Phase)

Lamivudin 100 mg

Lamivudin 100 mg

YMDD-HBV-Varianten

YMDD

Nicht-YMDD

YMDD

Nicht-YMDD

HBeAg-Serokonversion

Alle Patienten

23 (51/225)

44 (24/55)

38 (15/40)

72 (13/18)

Patienten mit Basis ALT ≤1× ULN

4 (3/76)

10 (2/21)

9 (1/11)

33 (2/6)

Patienten mit Basis ALT >2× ULN

48 (33/69)

71 (17/24)

60 (9/15)

100 (11/11)

ULN = Oberer Normalwert
Von den 75 Patienten der Kohorte mit 280 Patienten, bei denen HBeAg-Serokonversion bis zur Woche 260 eintrat, wurden 33 nach Behandlungsende weitere 6 Monate beobachtet. Die HBeAg-Serokonversion blieb bei 29 der 33 (88%) der Patienten erhalten. Die Dauerhaftigkeit der HBeAg-Serokonversion war bei Patienten mit YMDD-HBV-Varianten und solchen ohne YMDD-HBV-Varianten (91% (20/22) gegenüber 82% (9/11)) sehr ähnlich.
In einer anderen Studie (NUCAB3017) blieb die HBeAg-Serokonversion bei 34 von 42 Patienten ca. 2 Jahre nach Beendigung der Behandlung erhalten. Zusätzlich war bei 9 Patienten HBsAg-Serokonversion nachweisbar.
Bei Patienten, bei denen während der Behandlung keine HBeAg-Serokonversion eintrat, führte das Absetzen von Lamivudin innerhalb von 2 bis 6 Monaten zu einer Wiederkehr der HBV-Replikation mit Anstieg der HBV-DNS im Serum als auch der Serumaminotransferasen in Richtung Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn.
In der Nachbeobachtung über bis zu 16 Wochen nach Absetzen der Behandlung wurden ALT-Erhöhungen häufiger bei den mit Lamivudin behandelten Patienten als bei denjenigen, die Placebo erhalten hatten, beobachtet. Ein Vergleich der ALT-Erhöhungen zwischen der 52. und 68. Woche bei Patienten, die Lamivudin in Woche 52 abgesetzt hatten, gegenüber denjenigen, die Placebo während der gesamten Behandlungsdauer erhalten hatten, ist in nachfolgender Tabelle aufgezeigt.
Tabelle ALT-Erhöhungen bei Erwachsenen aus 2 Placebo-kontrollierten Studien nach wirkstofffreier Nachbehandlung

Patienten mit ALT Erhöhungen/Patienten mit Beobachtungen*

Von der Norm abweichende Werte

Lamivudin

Placebo

ALT ≥2facher Ausgangswert

37/137 (27%)

22/116 (19%)

ALT ≥3facher Ausgangswert†

29/137 (21%)

9/116 (8%)

ALT ≥2facher Ausgangswert und absoluter ALT-Wert >500 IE/l

21/137 (15%)

8/116 (7%)

ALT ≥2facher Ausgangswert, Bilirubin-Wert >2facher oberer Normalwert und ≥2facher Ausgangswert

1/137 (0.7%)

1/116 (0.9%)

* Jeder Patient kann in einer oder mehreren Kategorien aufgeführt sein.
† Vergleichbar einer Grad-3-Toxizität entsprechend den modifizierten WHO-Kriterien.
Die Häufigkeit von YMDD-HBV-Varianten (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), die mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachgewiesen wurden, nimmt mit Dauer der Behandlung zu. Zusammengeführte Daten aus kontrollierten Phase-III-Studien zeigen eine Inzidenz von 23% (54/236) nach 1 Jahr. Daten aus der asiatischen Langzeitstudie (NUCB3018) zeigen eine mit Dauer der Behandlung steigende Inzidenz in beiden Kohorten mit 280 bzw. 58 Patienten: 54% (146/272) bzw. 53% (27/51) nach 3 Jahren und 67% (156/233) bzw. 59% (26/44) nach 4 Jahren. Die Inzidenzraten können bei immunsupprimierten Patienten höher liegen.
YMDD-HBV-Varianten scheinen in vivo weniger vermehrungsfähig zu sein und 53% kehren innerhalb von 4 Monaten nach Ende der Behandlung zum Wildtyp-Status zurück.
Bei Patienten, die die Therapie befolgten, war das Auftreten eines einzelnen ALT-Werts >1,3-mal über dem oberen Limit des Referenzbereichs und ein gleichzeitiger einzelner HBV-DNS-Serumwert über 20 pg/mL im Hybridisierungs-Assay mit 99%iger Wahrscheinlichkeit mit dem Auftreten von YMDD-HBV-Varianten verbunden.
Erste Daten zeigen, dass die Wirksamkeit von Lamivudin bei Patienten mit Infektion durch die Prä-Core-Stopcodon-Mutante mit der bei Wildtyp-HBV-Infektion möglicherweise vergleichbar ist, z.B. HBV-DNS-Suppression bei 71%, ALT-Normalisierung bei 67% und Verbesserung des Knodell-HAI-Index bei 38% bei einer Behandlungsdauer von einem Jahr. Nach Beendigung einer 1-jährigen Behandlung mit Lamivudin kam es bei der Mehrzahl der Patienten mit Prä-Core-HBV-Mutanten erneut zur Virusreplikation. Begrenzte Daten zeigen, dass ein Ausdehnen der Behandlungszeit mit Lamivudin (2 Jahre) in dieser Patientengruppe zu einer anhaltenden Suppression der HBV-DNS- und Normalisierung der ALT führt. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war zu jedem Zeitpunkt der Behandlung und auch nach Behandlungsende gering und war bei Patienten mit Prä-Core-Mutanten mit oder ohne YMDD-HBV-Varianten vergleichbar.
Angesichts des Risikos einer Entwicklung der YMDD-Mutante des HBV ist die Beibehaltung einer Lamivudin-Monotherapie bei Patienten mit nachweisbarer Serum-HBV-DNA in Woche 24 der Behandlung oder danach nicht angemessen. (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Placebo-kontrollierte Studien wurden für Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung als ungeeignet angesehen und daher nicht durchgeführt. In den nicht kontrollierten Studien, in denen Lamivudin vor und während einer Transplantation verabreicht wurde, wurde eine effektive Suppression der HBV-DNS und eine Normalisierung der ALT belegt. Wenn die Behandlung mit Lamivudin nach der Transplantation fortgesetzt wurde, war das Risiko einer Reinfektion des Transplantats durch HBV reduziert, der Verlust an HBsAg erhöht und die Überlebensrate nach 1 Jahr auf 76% - 100% gestiegen.
Wie erwartet, war bei Patienten nach Lebertransplantation aufgrund der immunsuppressiven Begleitbehandlung die Inzidenz von YMDD-HBV-Varianten (36 – 64%) nach 52 Wochen Behandlung im Vergleich zu immunkompetenten Patienten mit chronischer Hepatitis B (14% - 32%) erhöht. Die Studien zeigen jedoch, dass das Auftreten von YMDD-Varianten nicht grundsätzlich mit einem Fortschreiten der Lebererkrankung verbunden ist und dass die Mehrzahl der Patienten von einer fortgesetzten Behandlung mit Lamivudin weiterhin profitieren kann.
In einer placebo-kontrollierten Studie wurde Lamivudin 286 Patienten mit kompensierter chronischer Hepatitis B im Alter von 2 bis 17 Jahren verabreicht. Diese Gruppe bestand vorwiegend aus Kindern mit geringgradiger Hepatitis B. Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren wurde eine Dosis von 3 mg/kg einmal täglich (bis zu einem Maximum von 100 mg täglich) gegeben, Jugendliche ab 12 Jahren erhielten 100 mg einmal täglich. Der Unterschied in den HBeAg-Serokonversionsraten (Verlust von HBeAg und HBV-DNS bei Nachweis von HBe-Antikörpern) zwischen Placebo und Lamivudin war in dieser Behandlungsgruppe nicht statistisch signifikant (Serokonversionsraten nach einem Jahr von 13% [12/95] versus 22% [42/191]; p=0,057). Die Häufigkeit der YMDD-Variante des HBV betrug 19% (31/166) nach 52 Wochen. Bei Patienten mit der YMDD-Variante des HBV wurde keine HBeAG-Serokonversion beobachtet.
In der offenen Follow-on Studie NUC30926 wurden 284 Kinder im Alter von ≥2 Jahren mit chronischer Hepatitis B eingeschlossen, die vorgängig an einer pädiatrischen Studie mit Lamivudin teilgenommen hatten. Die Patienten wurden gemäss ihrem HBeAg Status in 2 Gruppen eingeteilt. Gruppe A umfasste diejenigen Personen, die nach der vorhergegangenen Studie immer noch HBeAg positiv waren und wurde bis zu 24 Monate lang mit 3 mg/kg Lamivudin einmal täglich (maximal 100 mg/Tag) behandelt. Gruppe B bestand aus Patienten, die während der vorgängigen Studie HBeAg negativ geworden waren. Gruppe B diente als Kontrolle und erhielt keine weitere Therapie, ausser wenn die Kriterien für eine Wiederaufnahme der Behandlung erfüllt wurden. Nachfolgende Tabelle zeigt eine Zusammenstellung der wichtigsten Resultate zur Wirksamkeit.
NUC30926: Resultate zur Wirksamkeit

Lamivudin
(24 Monate)
3

Lamivudin
(36 Monate)
4

Kumulative Wirksamkeit
Lamivudin (bis 36 Monate)
5

Komplettes virologisches Ansprechen (CVR)1

30% (23/77)

21% (28/133)

35% (93/262)

ALT Normalisierung

55% (40/73)

40% (51/127)

50% (130/262)

HBeAg Serokonversion2

34% (26/77)

26% (34/133)

39% (102/262)

HBeAg Verlust

35% (27/77)

26% (35/133)

--

HBV DNA negativ

48% (38/79)

28% (37/134)

44% (116/262)

HBsAg Verlust

1% (1/76)

2% (3/125)

3% (9/262)

1 CVR definiert als Verlust von detektierbarem HBeAg im Serum und Reduktion von HBV DNS im Serum unter die Nachweisgrenze
2 Definition über die beiden Kriterien HBeAg negativ und HBeAb positiv
3 Patienten zuvor für 12 Monate Placebo randomisiert, anschliessend 24 Monate open-label Lamivudin.
4 Patienten zuvor für 12 Monate Lamivudin randomisiert, anschliessend 24 Monate open-label Lamivudin.
5 Kumulative Wirksamkeitsraten bei Patienten aus beiden Gruppen A und B mit Lamivudin bis zu 3 Jahren.
In Gruppe B war CVR von langer Dauer und blieb auch 24 Monate nach Einstellung der Behandlung bei 89% [48/54] der Kinder erhalten. Dieser Effekt war bei den Patienten, die mit Placebo vorbehandelt worden waren und denen, die zuvor Lamivudin erhalten hatten, ähnlich 92% [21/13] vs. 88% [36/41]. Von den Personen aus Gruppe B mit ALT-Werten ≥ULN zu Beginn der Studie konnte nach 24 Monaten bei 77% [43/56] eine Normalisierung verzeichnet werden. Die HBeAg-Serokonversion war zu diesem Zeitpunkt bei 88% [46/52] der Patienten erhalten geblieben.
Während der bis zu dreijährigen Behandlungsdauer der Gruppe A traten keine neuen oder unerwarteten Nebenwirkungen oder Laborveränderungen auf. Bei 16% [35/213] wurde eine Grad 3 oder 4 Toxizität festgestellt, worunter 26 Fälle (12%) einer Grad 3 ALT Toxizität und ein Fall einer Grad 4 ALT Toxizität. In Gruppe B trat bei 13% [8/63] der Patienten eine Grad 3 oder 4 Toxizität auf, worunter 4 Fälle mit einer Grad 3 ALT Toxizität. Auch die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen allgemein war in beiden Gruppen vergleichbar.
Die Inzidenz einer YMDD-Variante der HBV-DNS lag bei den mit Lamivudin vorbehandelten Patienten aus Gruppe A zu Beginn von NUC30926 bei 24% [29/121] und erhöhte sich im Verlauf von 24 Monaten (entsprechend einer ununterbrochenen Behandlung mit Lamivudin von insgesamt bis zu 36 Monaten) auf 64% [66/103]. Bei den vorbehandelten Patienten aus Gruppe B stieg die Inzidenz der YMDD-Variante in derselben Zeit von 4% [2/45] auf 10% [4/40]. In Gruppe A konnten nach 2-jähriger Behandlungszeit bei 5% [5/100] der Patienten mit einer YMDD-Variante ein CVR verzeichnet werden, gegenüber 54% [39/72] der Personen ohne YMDD-Variante. Eine Grad 3 oder 4 Toxizität trat in Gruppe A bei 15% [15/100] der Patienten mit YMDD-Variante und bei 16% [12/73] der Personen ohne YMDD-Variante auf. Eine Erhöhung der ALT auf das ≥2fache des Ausgangswerts wurde in diesem Patientenkollektiv beim Vorliegen einer YMDD-Variante häufiger beobachtet (27% [27/100] vs. 16% [12/73]).
Zur Wirksamkeit von Zeffix bei Patienten mit einer begleitenden Hepatitis D und Hepatitis C liegen keine klinischen Daten vor.
Im Antiretroviral Pregnancy Registry wurden Meldungen von mehr als 11'000 Lamivudin-Expositionen in Schwangerschaften mit Lebendgeburten erfasst. Bei weniger als 1% davon handelte es sich um Patientinnen mit HBV. Diese umfassten 4'500 Expositionen im ersten Trimenon und mehr als 7'200 Expositionen im zweiten/dritten Trimenon einschliesslich 143 bzw. 207 schwere Geburtsfehler. Die Prävalenz von Geburtsfehlern (95%-KI) betrug im ersten Trimenon 3,1% (2,6; 3,7%), im zweiten/dritten Trimenon 2,9% (2,5; 3,3%). Unter den schwangeren Frauen der Referenzpopulation betrug die Hintergrundinzidenz von Geburtsfehlern 2,7%.

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