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Fachinformation zu Zeffix:GlaxoSmithKline AG
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Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Während der Einstellung und Aufrechterhaltung der Therapie sollten die Patienten regelmässig von einem in der Behandlung von chronischer Hepatitis B erfahrenen Arzt überwacht werden.
Zurzeit liegen keine Daten über die Wirksamkeit von Lamivudin bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis D- oder Hepatitis C-Infektion vor.
Über die Anwendung von Lamivudin bei HBeAg-negativen Patienten (Prä-Core-Stopcodon-Mutante) und bei Patienten unter immunsuppressiver Medikation einschliesslich Krebschemotherapie liegen begrenzte Daten vor.
Bei HBeAg-positiven oder HBeAg-negativen Patienten kann die Entwicklung der YMDD-(Tyrosin-Methionin-Aspartat-Aspartat-)Mutante des HBV zu einem verminderten therapeutischen Ansprechen auf Lamivudin führen, was sich in einem Anstieg des HBV-DNA- und ALT-Spiegels über die bisherigen Werte unter der Behandlung zeigt.
Um das Risiko einer Resistenzentwicklung bei Patienten unter Lamivudin-Monotherapie zu verringern, sollte eine Umstellung auf bzw. eine zusätzliche Gabe eines anderen Arzneimittels ohne Kreuzresistenz mit Lamivudin in Betracht gezogen werden, wenn die Serum-HBV-DNA in Woche 24 der Behandlung oder danach noch nachweisbar ist (vgl. „Eigenschaften/Wirkungen»; «Klinische Erfahrung»).
Die Patienten sollten während der Behandlung regelmässig überwacht werden: die ALT-Werte sollten mindestens alle 3 Monate und HBV-DNS und HBeAg mindestens alle 6 Monate gemessen werden.
Nach Absetzen von Zeffix oder bei Verlust der Wirksamkeit (vgl. «Dosierung/Anwendung») können einige Patienten einen Hepatitis-Rückfall erleiden, der sich klinisch oder in den Laborparametern bemerkbar macht. Falls Zeffix abgesetzt wird, sollten die Patienten sowohl klinisch als auch durch Bestimmung der Leberfunktionswerte (ALT- und Bilirubinspiegel) regelmässig für mindestens 4 Monate und anschliessend wie nach klinischer Indikation überwacht werden. Eine Verschlimmerung der Hepatitis wurde in erster Linie durch Erhöhungen der Serum-ALT zusätzlich zum Wiederauftreten von HBV-DNS nachgewiesen. Weitere Informationen zur Häufigkeit von ALT-Erhöhungen nach beendeter Behandlung siehe entsprechende Tabelle im Abschnitt «Klinische Erfahrung». Die meisten Ereignisse scheinen selbst-limitierend zu sein. Tödliche Verläufe sind sehr selten.
Für Patienten, die nach Absetzen der Behandlung einen Hepatitis-Rückfall erleiden, liegen nur unzureichende Daten über den Nutzen der Wiederaufnahme der Lamivudin-Behandlung vor.
Für Transplantatempfänger und Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung besteht ein grösseres Risiko einer aktiven Virusreplikation. Aufgrund der eingeschränkten Leberfunktion bei diesen Patienten kann die Reaktivierung der Hepatitis bei Absetzen von Lamivudin oder ein Verlust der Wirksamkeit während der Behandlung möglicherweise eine schwere und sogar lebensbedrohliche Dekompensation hervorrufen. Diese Patienten sollten auf klinische, virologische und serologische Parameter, die mit einer Hepatitis B verbunden sind, auf Leber- und Nierenfunktion und auf das antivirale Ansprechen während der Behandlung (mindestens einmal im Monat), und für mindestens weitere 6 Monate nach Behandlung, wenn die Behandlung aus irgendeinem Grund abgebrochen wird, überwacht werden. Die zu überwachenden Laborparameter sollten (mindestens) Serum-ALT, Bilirubin, Albumin, Blutharnstoff, Kreatinin und die virologischen Parameter (HBV-Antigen/Antikörper, und, wenn möglich, Serum-HBV-DNS-Konzentration) einschliessen. Patienten, die Anzeichen einer Leberinsuffizienz während oder nach der Behandlung zeigen, sollten entsprechend häufiger überwacht werden.
Für die Behandlung von Patienten, die mit HIV co-infiziert sind und die entweder bereits mit Lamivudin oder der Kombination Lamivudin-Zidovudin behandelt werden oder für die eine solche Behandlung geplant ist, sollte die zur Behandlung der HIV-Infektion verschriebene Dosis von Lamivudin (normalerweise 2 x täglich 150 mg in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln) beibehalten werden. Für HIV co-infizierte Patienten, die keine antiretrovirale Therapie benötigen, besteht das Risiko einer HIV-Mutation, wenn Lamivudin allein zur Behandlung einer chronischen Hepatitis angewendet wird.
Informationen zur materno-fetalen Transmission des Hepatitis B-Virus bei schwangeren Frauen, die mit Lamivudin behandelt werden, liegen nicht vor. Die empfohlenen Standardtherapien zur Hepatitis B-Virus-Immunisierung bei Kindern sollten angewandt werden.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es nicht erwiesen ist, dass eine Behandlung mit Lamivudin das Risiko der Übertragung des Hepatitis B-Virus auf andere herabsetzt, und dass daher weiterhin angemessene Vorsichtsmassnahmen getroffen werden sollten.
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga einschliesslich Zeffix wurde über Laktatazidose berichtet, die üblicherweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war. Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (beschleunigtes oder/und vertieftes Atmen) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Laktatazidose hat eine hohe Mortalitätsrate und kann mit Pankreatitis, Leberversagen, Nierenversagen oder motorischer Lähmung verbunden sein. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere übergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie oder bekannten Risikofaktoren für eine Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Medikamente und Alkohol) verabreicht werden. Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C-Infektion, die mit Alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, können ein besonderes Risiko haben. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig überwacht werden. Laktatazidose trat im Allgemeinen nach einigen bis mehreren Monaten Behandlung auf.
Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose oder Neuropathien in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von Zeffix für mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.
In Einzelfällen wurde eine generalisierte motorische Schwäche bei Patienten beobachtet, die Lamivudin über längere Zeiträume erhielten. Eine solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie auftreten. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter bestehen bleiben bzw. sich weiter verschlechtern (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»). Der überwiegende Anteil der Patienten mit dieser Guillain-Barré-artigen Störung wurde mit Lamivudin im Rahmen einer HIV-Kombinationstherapie beobachtet.
Bei Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion steigen die Lamivudinplasmaspiegel wegen der verminderten renalen Clearance an. Aus diesem Grund sollte die Dosis bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 mL/min reduziert werden (vgl. «Dosierung / Anwendung»).
Zum Einsatz von Lamivudin bei Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Immunsuppressiva (einschliesslich Onkologika) liegen nur beschränkte Daten vor. Diabetiker sollten darauf hingewiesen werden, dass eine Einzeldosis Zeffix Lösung zum Einnehmen (20 mL = 100 mg) 4 g Sucrose enthält.
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Zeffix Lösung zum Einnehmen nicht anwenden.
Koadministration von Sorbitol mit Lamivudin kann zu einer Abnahme der Lamivudin-Exposition führen (siehe «Interaktionen»). Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden. Wenn sich eine langfristige Koadministration nicht umgehen lässt, sollten alternative Arzneimittel zur Behandlung der chronischen HBV-Infektion in Betracht gezogen werden oder eine engmaschigere Kontrolle der HBV-Viruslast durchgeführt werden.
Hilfsstoffintoleranz
Die Lösung zum Einnehmen enthalt Methyl-p-hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat. Diese Bestandteile können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
Natriumgehalt
Zeffix Filmtabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
Zeffix Lösung zum Einnehmen enthält 2,94 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro mL, entsprechend 58,8 mg pro Erwachsenendosis zu 20 mL. Dies entspricht 2,94% der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
Propylenglykol
Die Lösung zum Einnehmen enthält 20,06 mg Propylenglykol pro mL.
Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität gezeigt, es kann aber den Fötus erreichen und wurde in der Milch nachgewiesen. Als Konsequenz sollte die Anwendung von Propylenglycol bei schwangeren und stillenden Patientinnen im Einzelfall abgewogen werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Zeffix Lösung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol - kann aufgrund des Propylenglykolgehaltes Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahren hervorrufen.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine medizinische Überwachung erforderlich, da verschiedene unerwünschte Wirkungen, die dem Propylenglycol zugeschrieben werden, berichtet wurden, z.B. Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen und Leberfunktionsstörung.
Benzylalkohol
Die Lösung zum Einnehmen enthält 0.00003 mg Benzylalkohol pro mL entsprechend 0,0006 mg pro Erwachsenendosis zu 20 mL.
Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko.
Grosse Mengen an Benzylalkohol sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei schwangeren Frauen oder stillenden Müttern oder Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.

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