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Fachinformation zu Clexane®/- multi:Sanofi-Aventis (Suisse) SA
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Niedermolekulares Heparin 

Zusammensetzung

Wirkstoff: (Injektionslösung): Enoxaparin 100 mg/ml, Wasser zur Injektion.
1 mg Enoxaparin entspr. 100 I.E. anti-Xa. Die Wirksamkeit ist nicht weniger als 90 I.E. und nicht mehr als 125 I.E. anti-Faktor Xa Aktivität pro Milligramm berechnet auf die Trockensubstanz. Das Verhältnis der anti-Faktor Xa Aktivität zur anti-Faktor IIa Aktivität liegt zwischen 3,3 und 5,3.

Clexane

Fertigspritzen zu 0,2 ml (20 mg = 2000 I.E. anti-Xa), 0,4 ml (40 mg = 4000 I.E. anti-Xa), 0,6 ml (60 mg = 6000 I.E. anti-Xa), 0,8 ml (80 mg = 8000 I.E. anti-Xa) und 1,0 ml (100 mg = 10'000 I.E. anti-Xa).

Patronen zu 0,2 ml (20 mg = 2000 I.E. anti-Xa) und 0,4 ml (40 mg = 4000 I.E. anti-Xa).

Clexane multi

Mehrdosenbehälter zu 3 ml (300 mg = 30'000 I.E. anti-Xa), Conserv.: Alcohol benzylicus 45 mg, Aqua q.s. ad solutionem.

Eigenschaften/Wirkungen

Die Wirkung von Enoxaparin, ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 4'500 Daltons, ist im Vergleich zu natürlichem Heparin durch eine deutliche Erhöhung des Quotienten Anti-FXa-Aktivität (ungefähr 100 I.E./mg) zu Anti-FIIa-Aktivität (ungefähr 28 I.E./mg) gekennzeichnet. Die Wirksamkeit ist nicht weniger als 90 I.E. und nicht mehr als 125 I.E. Anti-Faktor Xa Aktivität pro Milligramm berechnet auf die Trockensubstanz. Das Verhältnis der Anti-Faktor Xa Aktivität zur Anti-Faktor IIa Aktivität liegt zwischen 3,3 und 5,3.
Im Tierversuch zeigt Enoxaparin eine ausgeprägte antithrombotische Wirkung und nur minimale Effekte auf die Blutung. Zusätzlich hat Enoxaparin thrombolytische Eigenschaften.
Beim Menschen wurde bestätigt, dass Enoxaparin eine verlängerte antithrombotische Aktivität besitzt, wobei es, in üblicher Dosierung, keine signifikante Wirkung auf die Koagulationsparameter aufweist. Es hat weder einen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation noch auf die Bindung von Fibrinogen an die Thrombozyten.

Klinische Daten bei der Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen Myokardinfarktes
In einer grossen Multizenterstudie wurden 3171 Patienten mit instabiler Angina Pectoris oder Nicht-Q-Wellen Myokardinfarkt eingeschlossen. Die stationäre Behandlung mit Enoxaparin oder unfraktioniertem Heparin erfolgte während mindestens 2 und maximal 8 Tagen. In der mit Enoxaparin behandelten Gruppe traten innerhalb der ersten 14 Tage wiederkehrende Angina Pectoris-Anfälle, Myokardinfarkte oder Todesfälle (kombinierter Tripelendpunkt) verglichen mit der Placebogruppe signifikant weniger häufig auf.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Enoxaparin wurden aufgrund der Veränderungen der plasmatischen anti-FXa-Aktivität abgeleitet.
Nach subkutaner Injektion ist die Resorption rasch und vollständig. Die Absorption ist direkt proportional zur verabreichten Dosis und somit linear, im Gegensatz zu unfraktioniertem Heparin.
Die Bioverfügbarkeit beträgt basierend auf anti-Xa-Aktivität nahezu 100%.

Absorption
Die mittlere maximale Plasma anti-Xa-Aktivität ist nach 3 bis 5 Stunden erreicht; sie beträgt nach einer Dosis von 20 mg (= 2000 I.E. anti-Xa) im Mittel 0,2 anti-Xa I.E./ml und nach 40 mg (=4000 I.E. anti Xa) 0,4 anti-Xa I.E./ml.
Die mittlere maximale anti-IIa-Aktivität wird nach subkutaner Verabreichung von 40 mg ungefähr nach 4 Stunden erreicht; bei einer Dosis von 20 mg ist sie mit der konventionellen Methode (amidolytic method) nicht messbar. Nach Gabe von 1 mg/kg beträgt das mittlere Maximum der anti-IIa-Aktivität im Plasma ungefähr 0,1 anti-IIa I.E./ml.

Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen der Enoxaparin anti-Xa-Aktivität entspricht ungefähr dem Blutvolumen. Die anti-FXa-Aktivität von Enoxaparin ist im intravaskulären Raum lokalisiert.

Metabolismus/Elimination
Enoxaparin ist eine Substanz mit geringer Clearance der anti-Xa-Aktivität. Sie beträgt etwa 0,7-1 L/h nach s.c. Verabreichung. Die Elimination verläuft monophasisch mit einer Halbwertszeit von etwa 4 h nach s.c. Einfachdosis und etwa 7 h nach Mehrfachdosen.
Enoxaparin wird hauptsächlich in der Leber über Desulfatisierung und/oder Depolymerisation in Heparin-Untereinheiten mit niedrigeren Molekulargewichten und mit stark reduzierter biologischer Aktivität abgebaut. Die renale Clearance der aktiven Fragmente macht etwa 10% der verabreichten Dosis aus. Die renale Ausscheidung der aktiven und inaktiven Fragmente beträgt etwa 40% der verabreichten Dosis.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Niereninsuffizienz: Es wurde eine lineare Beziehung zwischen der anti-Xa-Aktivität Plasmaclearance und der Kreatininclearance im Fliessgleichgewicht beobachtet. Dies bedeutet eine verringerte Ausscheidung von Enoxaparin bei reduzierter Nierenfunktion. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) steigt die AUC in Fliessgleichgewicht nach wiederholter täglicher Verabreichung von 40 mg s.c. um durchschnittlich 65% an (siehe «Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung bei Niereninsuffizienz»).

Alter: Dosisanpassung ist nicht notwendig (siehe aber «Niereninsuffizienz» und «Vorsichtsmassnahmen»).

Hämodialyse: Die Eliminationsrate ist unverändert bei Patienten unter Dialyse.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen venösen Ursprungs, speziell in der orthopädischen oder allgemeinen Chirurgie.
Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen venösen Ursprungs bei bettlägrigen medizinischen Patienten mit einer akuten Erkrankung, wie:
- Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV),
- Akute respiratorische Insuffizienz,
- Akute infektiöse oder rheumatische Erkrankungen verbunden mit einem/anderen thromboembolischen Risikofaktor/en.
Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen Myokardinfarktes als Kombinationsbehandlung mit Acetylsalicylsäure.
Behandlung der tiefen Venenthrombose. Bei Beckenvenenthrombosen, bei Patienten mit Lungenembolien in der Anamnese sowie bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko soll bis zum Vorliegen weiterer Daten die Behandlung mit unfraktioniertem intravenösem Heparin erfolgen.
Thromboseprophylaxe im extrakorporalen Kreislauf bei der Hämodialyse.

Dosierung/Anwendung

Prophylaxe von venösen Thrombosen in der Chirurgie

Subkutane Verabreichung
Bei Patienten mit geringem Thromboembolie-Risiko wird eine wirksame Thromboembolie-Prophylaxe mit einer täglichen Injektion von 20 mg (0,2 ml = 2000 I.E. anti-Xa) erreicht. In der allgemeinen chirurgischen Praxis wird die erste Injektion etwa 2 Stunden vor dem operativen Eingriff verabreicht.
Bei Patienten mit einem hohen Thromboembolie-Risiko, vor allem bei Eingriffen in der orthopädischen Chirurgie, wird eine tägliche Injektion von 40 mg (0,4 ml = 4000 I.E. anti-Xa) Enoxaparin empfohlen. Bei der orthopädischen Chirurgie wird die erste Injektion 12 Stunden vor dem Eingriff verabreicht.
Die Dauer der Behandlung sollte solange fortgeführt werden, solange ein Thromboembolie-Risiko besteht und erstreckt sich im allgemeinen auf die gesamte Immobilisierungsphase (durchschnittlich 7-10 Tage nach dem chirurgischen Eingriff). In der orthopädischen Chirurgie hat sich eine Fortsetzung der Prophylaxe mit 40 mg/Tag während 3 weiteren Wochen nach der Initialbehandlung als wirksam erwiesen. Bei länger vorgesehener Antikoagulation sollte rechtzeitig auf orale Antikoagulantien umgestellt werden.
Spezielle Empfehlungen zum Dosierungsintervall gelten bei spinaler/epiduraler Anästhesie und bei perkutaner koronarer Revaskulierung (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Prophylaxe von venösen Thrombosen in der allgemeinen Medizin

Subkutane Verabreichung
Die empfohlene Dosierung von Enoxaparin beträgt 40 mg einmal pro Tag verabreicht als subkutane Injektion. Die Dauer der Behandlung beträgt mindestens 6 Tage und sollte fortgesetzt werden bis zum Erlangen der vollständigen Beweglichkeit, maximal 14 Tage.
Unter normalen Anwendungsbedingungen führt Enoxaparin zu keinen Veränderungen der Koagulationsparameter. Daher ist die Überwachung der Behandlung mit Hilfe solcher Tests überflüssig und nicht möglich (siehe Kapitel «Vorsichtsmassnahmen»).

Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen Myokardinfarktes
Die empfohlene Dosierung für Enoxaparin beträgt 1 mg/kg subkutan alle 12 Stunden in Kombination mit oraler Gabe von Acetylsalicylsäure (100 bis 325 mg einmal täglich).
Die Behandlung dieser Patienten mit Enoxaparin sollte mindestens für 2 Tage verschrieben und bis zur klinischen Stabilisierung fortgesetzt werden. Die übliche Behandlungsdauer beträgt mindestens 2 bis maximal 8 Tage.

Behandlung der tiefen Venenthrombose
Enoxaparin soll zweimal täglich subkutan injiziert werden. Die nach dem Körpergewicht des Patienten adaptierte Dosis beträgt 1,0 mg/kg. Die initiale Therapie mit Enoxaparin dauert durchschnittlich etwa 10 Tage. Die Einleitung einer oralen Antikoagulantientherapie (Vitamin K-Antagonisten) erfolgt überlappend, d.h. Enoxaparin wird solange fortgesetzt, bis die Thromboplastinzeit im angestrebten therapeutischen Bereich liegt.

Intravaskuläre Verabreichung
Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Enoxaparin. Als allgemeine Regel gilt, dass die intravenöse Verabreichung aufgrund der hohen Bioverfügbarkeit von Enoxaparin nicht erforderlich ist.
Bei Patienten mit wiederholter Hämodialyse kann eine Koagulationsprophylaxe im extrakorporalen Kreislauf mittels Injektion von 1 mg (= 100 I.E. anti-Xa)/kg KG Enoxaparin in den arteriellen Teil des Dialysekreislaufs zu Beginn der Dialyse erzielt werden. Gewöhnlich reicht diese Dosis für eine 4stündige Hämodialysesession. Sollten sich Fibrinablagerungen bilden (z.B. bei einer längeren Session als üblich), ist die Verabreichung einer weiteren Injektion von 0,5-1 mg (= 50 - 100 I.E. anti-Xa)/kg angebracht, je nach Zeitdauer bis zum Ende der Dialyse.
Bei Hämodialyse-Patienten mit einem hohen Blutungsrisiko (insbesondere bei prä- oder postoperativer Dialyse) oder mit einem aktiven hämorrhagischen Syndrom kann eine Dialyse mit einer Dosis von 0,5 mg (= 50 I.E. anti-Xa)/kg (bei zweifachem vaskulärem Zugang) oder 0,75 mg (= 75 I.E. anti-Xa)/kg (bei einem vaskulären Zugang) durchgeführt werden.

Spezielle Dosierungsanweisung

Ältere Patienten: Sofern keine Niereninsuffizienz vorliegt ist eine Dosisanpassung nicht notwendig (siehe «Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enoxaparin bei Kindern ist nicht genügend untersucht.

Niereninsuffizienz: Siehe auch unter «Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik».
Bei geringer bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-80 ml/Min) ist eine sorgfältige Überwachung angezeigt. Bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Kreatininclearance <30 ml/Min) ist aufgrund der signifikant erhöhten Enoxaparinexposition eine Dosisanpassung erforderlich:

Therapeutische Dosen

Standarddosis: 1 mg/kg 2× täglich.

Schwere Niereninsuffizienz: 1 mg/kg täglich.

Prophylaktische Dosen

Standarddosis: 20 oder 40 mg täglich.

Schwere Niereninsuffizienz: 20 mg täglich.
Diese empfohlenen Dosisanpassungen sind nicht für die Thromboseprophylaxe bei Hämodialyse anwendbar.

Leberinsuffizienz: Da entsprechende klinische Studien fehlen, ist Enoxaparin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden (siehe: «Vorsichtsmassnahmen»).

Injektionstechnik
Enoxaparin sollte bevorzugt am liegenden Patienten subkutan ins anterolaterale oder posterolaterale Gewebe der Gürtelzone verabreicht werden, wobei nachfolgende Injektionen abwechslungsweise links und rechts durchgeführt werden sollten.
Die vorgefüllten Fertigspritzen sind gebrauchsbereit; eventuell vorhandene Luft sollte vor der Applikation nicht herausgestossen werden. Die Injektion selbst erfolgt vertikal durch Einführung der gesamten Nadellänge in eine mittels Daumen und Zeigefinger gefasste Hautfalte. Die Hautfalte muss während der ganzen Injektionsdauer gehalten werden. Die Injektionsstelle soll nach der Applikation nicht gerieben/massiert werden.
Die Patrone ist gebrauchsfertig für die Selbstapplikation mit dem dazugehörigen wiederverwendbaren Injektor.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Clexane ist kontraindiziert bei einer Überempfindlichkeit auf Enoxaparin, Heparin und Derivate und andere niedermolekulare Heparine, Benzylalkohol (bei Verwendung von Clexane multi), akuter bakterieller Endokarditis, signifikanter Hämostaseabnormalität und Thrombozytopenie mit positivem in-vitro-Aggregationstest in Gegenwart von Enoxaparin.
Nachfolgende Zustände sind grundsätzlich ebenfalls als Kontraindikationen zu bezeichnen: aktives peptisches Ulkus, zerebrovaskuläre Anfälle (ausser bei systemischer Embolie).
Beckenvenenthrombosen.
Die Behandlung von Phlebothrombosen mit niedermolekularen Heparinen ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, bis entsprechende Studien vorliegen.

Vorsichtsmassnahmen
Bei erhöhtem Blutungsrisiko ist intravenöses Standardheparin vorzuziehen (Vorteil wegen kurzer Halbwertszeit und Möglichkeit der raschen Neutralisierung durch Protamin).

Spinale/Epidurale Anästhesie
Wie bei anderen niedermolekularen Heparinen ist auch bei Enoxaparin und spinaler/epiduraler Anästhesie über Fälle von spinalen bzw. epiduralen Hämatomen berichtet worden.
Solche Hämatome können zu langdauernden oder bleibenden Lähmungen führen. Das Risiko für solche Ereignisse ist bei Verwendung eines postoperativen epiduralen Dauerkatheters oder bei gleichzeitiger Gabe anderer Medikamente, welche die Hämostase beeinflussen wie nicht steroidale Entzündungshemmer (siehe «Interaktionen») erhöht. Das Risiko scheint ebenfalls nach traumatischer oder wiederholter Punktion des Liquors erhöht zu sein.
Um das potentielle Risiko von Blutungen in Patienten, welche mit Enoxaparin bei epiduraler/spinaler Anästhesie oder Analgesie behandelt werden, zu vermindern, sollte das Anlegen und Entfernen des Epiduralkatheters zum Zeitpunkt des niedrigsten Plasmaspiegels von Enoxaparin (siehe pharmakokinetisches Profil) erfolgen; d.h. ein Intervall von 10 bis 12 h zur letzten Enoxaparindosis sollte nicht unterschritten werden. Bei Verabreichung von höheren Dosierungen (z.B. 1 mg/kg 2× täglich) ist ein längeres Zeitintervall (24h) erforderlich.
Eine erneute Gabe von Enoxaparin sollte frühestens 2 Stunden nach Entfernen des Katheters erfolgen.
Falls der Arzt sich entschliesst eine spinale/epidurale Anästhesie bei Antikoagulation vorzunehmen, ist grösste Aufmerksamkeit und engmaschige Überwachung erforderlich, um allfällige Befunde und Symptome einer neurologischen Störung wie Rückenschmerzen in der Mittellinie, sensorische und motorische Ausfälle (Taubheitsgefühl oder Schwäche in den Beinen) sowie Funktionsstörungen des Darms und/oder der Harnblase festzustellen. Die Patienten sind anzuweisen, ihren Arzt sofort zu informieren, wenn einer der oben genannten Befunde oder Symptome auftritt. Der Verdacht auf ein Spinal- bzw. Epiduralhämatom erfordert eine vordringliche Diagnose und Behandlung einschliesslich Dekompression des Rückenmarks.

Vorgehen bei perkutaner koronarer Revaskulierung
Um das Risiko von Blutungen nach einer vaskulären Manipulation während der Behandlung einer instabilen Angina zu minimieren, soll die vaskuläre Zugangsschleuse nach der Gabe von Enoxaparin noch während 6 bis 8 Stunden installiert bleiben. Die nachfolgende Dosis sollte nicht früher als 6 bis 8 Stunden nach dem Entfernen der Schleuse verabreicht werden.

Heparin induzierte Thrombozytopenie (HIT)
Enoxaparin sollte mit grosser Vorsicht an Patienten mit einer Vorgeschichte von heparininduzierter Thrombozytopenie mit oder ohne Thrombose (HIT) verabreicht werden.
Bei Patienten, die unter Heparin klinisch relevante Thrombozytopenien mit eventuell zusätzlicher paradoxer Neigung zu arteriellen Thrombosen entwickeln (bzw. entwickelten), besteht das Risiko einer antikörpervermittelten, späten Form von Thrombozytopenien oder Thrombosen; sie treten meist zwischen dem 5. und 21. Behandlungstag auf. Das Risiko kann mehrere Jahre bestehen bleiben. Bei diesen Patienten muss vor Verabreichung von Heparin oder heparinähnlichen Stoffen ein in vitro Thrombozytenaggregationstest durchgeführt werden. Bei positivem Ergebnis ist Clexane kontraindiziert. Da jedoch auch bei negativem Test das Auftreten einer Thrombozytopenie nicht ganz ausgeschlossen werden kann, ist bei Verdacht oder anamnestischen Hinweisen darauf eine Überwachung der Thrombozytenzahl indiziert.
Die Plättchenzahl ist vor Behandlungsbeginn und anschliessend während den ersten drei Wochen zweimal wöchentlich zu bestimmen. Falls ein signifikanter Abfall der Plättchenzahl vorliegt (30 bis 50% unter dem Ausgangswert), muss die Behandlung mit Enoxaparin unverzüglich abgebrochen und der Patient auf eine andere Therapie umgestellt werden.
Einige Fälle von allergischen Reaktionen (lokal und generalisiert) wurden beobachtet.
Gegebenfalls ist eine Thrombolyse in Betracht zu ziehen.

Ältere Patienten
Es besteht keine erhöhte Blutungstendenz bei der Verwendung von Enoxaparin zur Prophylaxe von thromboembolischen Ereignissen. Im therapeutischen Dosisbereich kann es bei älteren Patienten (insbesondere im Alter von über 70 Jahren) zu einem erhöhten Risiko von Blutungskomplikationen kommen (siehe «Dosierung» und «Pharmakokinetik»).

Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nimmt die Enoxaparinexposition und das Blutungsrisiko zu. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/Min) ist die Enoxaparinexposition signifikant erhöht und eine Dosisanpassung für therapeutische und prophylaktische Verabreichung angezeigt (vgl. «Pharmakokinetik»). Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (30-80 ml/Min) ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch muss die Verabreichung sorgfältig überwacht werden (siehe unter «Pharmakokinetik» und «Dosierung»).

Untergewicht
Eine Erhöhung der Enoxaparinexposition wurde bei untergewichtigen Frauen (<45 kg) und Männern (<57 kg) in prophylaktischen Dosen beobachtet. Dies kann zu erhöhtem Blutungsrisiko führen. Bei diesen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung und ev. Dosisreduktion empfohlen.

Herzklappenprothese
Es liegt keine Studie zur Wirksamkeit und Verträglichkeit in der Thromboembolieprophylaxe von Enoxaparin bei Herzklappenprothese vor. Für diese Anwendung kann Enoxaparin nicht empfohlen werden (siehe unter «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Labortests
Bei Dosierungen für die Prophylaxe von Venenthrombosen beeinflusst Enoxaparin die Blutungszeit und die globalen Blutkoagulationstests nicht bedeutend, noch stört es die Plättchenaggregation oder die Bindung von Fibrinogen an die Plättchen.
Bei höheren Dosierungen kann ein Anstieg der aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) und der ACT (activated coagulation time) vorkommen. Anstieg von aPTT und ACT korrelieren nicht linear mit der zunehmenden antithrombotischen Aktivität von Enoxaparin und sind deshalb ungeeignet und unzuverlässig für die Überwachung der Aktivität von Enoxaparin.
Die verschiedenen niedermolekularen Heparine sind nicht austauschbar und es sollte während einer Therapie nicht von einem Präparat auf ein anderes gewechselt werden, denn sie unterscheiden sich in Herstellungsprozess, Molekulargewicht, spezifischer anti-Xa Aktivität, Einheit und Dosierung.
Enoxaparin soll nicht intramuskulär verabreicht werden. Es ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Leberinsuffizienz, Hypertonie oder gastrointestinalem Ulkus in der Anamnese, bei gestörter Hämostasis, diabetischer Retinopathie, nach kürzlich erfolgtem ischämischem Schlaganfall oder nach kürzlich erfolgtem neurologischem oder ophthalmologischem chirurgischem Eingriff.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie B. Enoxaparin zeigte sich im Tierversuch weder embryotoxisch noch teratogen, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Untersuchungen anhand von foetalem Blut haben gezeigt, dass Enoxaparin die Plazentarschranke während des 2. und 3. Trimenons nicht passiert.
Die Behandlung von Phlebothrombosen mit niedermolekularen Heparinen ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, bis entsprechende Studien vorliegen (siehe «Kontraindikationen»).
In einer klinischen Studie bei schwangeren Frauen mit Herzklappenprothese, entwickelten sich bei zwei Frauen nach Verabreichung von 1 mg/kg Enoxaparin 2× täglich zur Thromboembolieprophylaxe Blutgerinnsel, die zu einer Blockierung der Herzklappen und zum Tod führten. Da unter diesen Umständen Informationen zur Dosierung, Wirksamkeit und Sicherheit fehlen, wird die Anwendung von Enoxaparin bei schwangeren Frauen mit Herzklappenprothesen nicht empfohlen.
Es ist nicht bekannt, ob unverändertes Enoxaparin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die orale Absorption von Enoxaparin ist unwahrscheinlich. Dennoch wird aus Vorsicht vom Stillen abgeraten.

Unerwünschte Wirkungen

Blutungen
Bei der Anwendung von Enoxaparin in höherer Dosierung zur Behandlung der instabilen Angina pectoris/Myokardinfarkt ist das Risiko unerwünschter Wirkungen, insbesondere stärkerer Blutungszwischenfälle (7%) und von gehäuftem Auftreten von Ekchymosen/Hämatomen (>5cm) an der Injektionsstelle gegenüber der tieferen Dosierung erhöht.
Blutungszwischenfälle bei der Anwendung von Enoxaparin für die Thromboseprophylaxe (niedrig dosiert) sind selten und treten in der Regel nur bei Vorhandensein folgender Risikofaktoren auf: Organschädigungen mit Blutungsneigung, invasive Eingriffe sowie bei gleichzeitiger Verabreichung gewisser Medikamente (vgl. «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Über schwere Blutungen einschliesslich retroperitoneale und intrakranielle Blutungen wurde berichtet. Einige dieser Fälle verliefen letal.
Es wurde über seltene Fälle von Spinalhämatomen berichtet, die bei einer Behandlung mit Enoxaparin und gleichzeitiger Spinal/Epiduralanästhesie sowie postoperativer Verwendung von Epidural-Dauerkathetern aufgetreten sind. Diese Vorkommnisse verursachten neurologische Schäden unterschiedlichen Ausmasses inkl. längerdauernde oder permanente Lähmungen (siehe unter «Vorsichtsmassnahmen»).

Thrombozytopenie
Das Risiko einer Thrombozytopenie kann nicht völlig ausgeschlossen werden, doch wurde in einigen Fällen von allgemeiner mässiger, selten aber auch sehr schwerer (<10'000/mm³) Thrombozytopenie berichtet.
Über milde, vorübergehende, asymptomatische Thrombozytopenie während der ersten Tage einer Therapie sowie über seltene Fälle von immun-allergischer Thrombozytopenie mit oder ohne Thrombose wurde berichtet. In einigen Fällen wurde die Thrombose durch Organinfarkt oder Ischämie der Extremitäten verschlimmert (siehe: «Vorsichtsmassnahmen»). In sehr seltenen Fällen ereignen sich nach 1-3 Wochen klinisch relevante Thrombopenien mit einer paradoxen Neigung zu folgenschweren arteriellen Thrombosen. Bei einem solchen Zwischenfall muss die Heparintherapie sofort abgebrochen werden. Gegebenenfalls ist eine Thrombolyse in Betracht zu ziehen.

Lokale Reaktionen
Schmerz, Hämatome und leichte lokale Irritationen nach subkutaner Injektion von Enoxaparin können auftreten. Hämatome am Einstichort treten bei einer adäquaten Injektionstechnik selten auf.
Selten wurden entzündliche verhärtete Knötchen, die nicht zystische Einschlüsse von Enoxaparin sind, an der Einstichstelle beobachtet; sie verschwinden nach wenigen Tagen.

Andere
Gelegentlich wurden Urtikaria, kutane (bullöse Eruptionen) oder systemische allergische Reaktionen einschliesslich anaphylaktische Reaktionen (Angioödem) beobachtet.
Über ganz seltene Fälle von Hautnekrosen an der Einstichstelle nach Gabe von Heparin oder niedermolekularen Heparinen wurde berichtet. Diesem Ereignis treten vorher aber üblicherweise Purpura oder erythematöse Plaques auf, die infiltriert und schmerzhaft sind. In diesen Fällen ist die Behandlung mit Enoxaparin abzubrechen.
Es kann zu asymptomatischem und reversiblem Anstieg der Plättchenzahl und der Leberenzymwerte kommen. AST und ALT-Werte von mehr als dem 3-fachen des oberen Normalwertes wurden bei 6,1% bzw. 5,9% der Patienten nach Clexane Injektion beobachtet. Ähnlich signifikant erhöhte Aminotransferase-Spiegel wurden bei Probanden und Patienten unter Heparin oder anderen niedermolekularen Heparinen beobachtet. Diese Erhöhungen waren vollständig reversibel und nur selten mit einer Zunahme des Bilirubinspiegels verbunden. Da die Aminotransferasebestimmungen bei der Differentialdiagnose von Myokardinfarkt, Lebererkrankungen und Lungenembolien entscheidend sind, müssen Leberenzymerhöhungen unter Clexanetherapie mit Vorsicht interpretiert werden.

Interaktionen

Es wird empfohlen, Substanzen welche die Hämostase (Blutgerinnung) beeinflussen, vor einer Therapie mit Enoxaparin abzusetzen, ausser bei strikter Indikation. Diese Substanzen umfassen Medikamente wie systemisch verabreichte Salicylate, Acetylsalicylsäure und nicht steroidale Entzündungshemmer inkl. Ketorolac, Dextran, Ticlopidin und Clopidogrel, systemisch verabreichte Glukokortikoide, Thrombolytika und Antikoagulantien, andere Inhibitoren der Plättchenaggregation inkl. Glykoprotein IIb/IIIa Antagonisten. Falls eine Kombination indiziert ist, sollte Enoxaparin vorsichtig angewendet werden d.h. entsprechende klinische Überwachung und Laborkontrollen.

Überdosierung

Eine massive orale Einnahme von Enoxaparin (keine Fälle bekannt) sollte aufgrund der äusserst geringen gastrointestinalen Resorption theoretisch ohne ernste Folgen sein. Doch sollte dies durch Messung der plasmatischen anti-FXa- und anti-FIIa-Aktivität bestätigt werden.
Eine intravenöse oder subkutane Überdosierung kann zu leichteren oder schwereren hämorrhagischen Komplikationen führen. Eine Neutralisierung durch vorsichtige i.v.-Gabe von Protamin ist bei Überdosierung angezeigt.

Behandlung der Überdosierung bei Anwendung von Enoxaparin zur Thromboseprophylaxe
Die zu verabreichende Protamindosis sollte der injizierten Enoxaparinmenge entsprechen, d.h. 1 mg Protamin oder 100 «Antiheparin»-Einheiten zur Neutralisation der anti-FIIa-Aktivität von 1 mg Enoxaparin (= 100 I.E. anti-Xa). Doch selbst bei Verabreichung hoher Protamindosen kann hierbei die anti-FXa-Aktivität niemals vollständig neutralisiert werden (max 60%).

Behandlung der Überdosierung bei der Anwendung von Enoxaparin in höherer Dosierung (Angina pectoris/Myokardinfarkt)
Innerhalb der ersten 8 h nach Gabe von Enoxaparin beträgt die zu verabreichende Dosis 1 mg Protamin pro 1 mg verabreichte Dosis Enoxaparin. Bleibt die aktivierte partielle Thromboplastinzeit, gemessen 2 bis 4 h nach der Infusion von Protamin deutlich erhöht/verlängert, soll eine zweite Infusion mit einer Dosierung von 0,5 mg Protamin pro 1 mg Enoxaparin verabreicht werden.
Ab der Zeitdauer von >8 und <12 h seit der Enoxaparin-Gabe wird zur Neutralisierung eine Dosis von 0,5 mg Protamin verabreicht, sind mehr als 12 h verstrichen, ist eine Protamingabe nicht mehr angezeigt.
Eine vollständige Neutralisierung der anti-Xa Aktivität wird auch durch die Gabe von Protamin niemals erreicht (max. 60%).
Eine Überdosierung mit Protamin ist zu vermeiden, da dies zu hypotensiven und anaphylaktischen Reaktionen und einer überschiessenden Koagulabilität führen kann.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht mischen mit anderen Medikamenten.
Die Patienten sollten angewiesen werden, die Gebrauchsanweisung des Autoinjektors und insbesondere die Vorsichtsmassnahmen im Umgang mit dem Autoinjektor aufmerksam durchzulesen.

Haltbarkeit
Unterhalb 25 °C aufbewahren. Nicht einfrieren!
Haltbarkeit der Patronen: Unterhalb von 25 °C aufbewahren. Nicht einfrieren!
Der Mehrdosenbehälter Clexane multi soll nach Anbruch nicht länger als 7 Tage aufbewahrt werden.
Verfalldatum (Exp.) auf der Packung beachten.

IKS-Nummern

49456, 54297, 55044.

Stand der Information

Juli 2001.
RL88

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