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Fachinformation zu Replagal®:Shire Switzerland GmbH
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Agalsidase alfa.
Hilfsstoffe: Natrii dihydrogenophosphas monohydricus 3,5 mg, Polysorbatum 20 0,2 µg, Natrii chloridum 8,8 mg, Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionskonzentrat: 1 mg/ml.
Eine Durchstechflasche enthält 3,5 mg Agalsidase alfa (in 3,5 ml).
Konzentrat zur intravenösen Infusion nach Verdünnen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Enzym-Ersatz-Therapie bei Patienten mit Morbus Fabry (α-Galaktosidase-A-Mangel).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Replagal muss unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der über Erfahrungen in der Behandlung von Patienten mit Morbus Fabry oder anderen ererbten Stoffwechselkrankheiten verfügt.
Replagal wird jede zweite Woche in einer Dosierung von 0,2 mg/kg Körpergewicht durch intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 40 Minuten verabreicht.
Patienten über 65 Jahren
Studien an Patienten über 65 Jahren wurden nicht durchgeführt, und für diese Patienten kann derzeit keine Dosierungsverordnung empfohlen werden, da die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit noch nicht nachgewiesen wurden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. Für Dialyse-Patienten oder Patienten, die eine Nierentransplantation erhalten haben, liegen nur begrenzte Daten vor; es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Pädiatrische Patienten
In klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen (7-18 Jahre), die jede zweite Woche Replagal 0,2 mg/kg während 1 bis 6,5 Jahren erhielten, traten keine unerwarteten Sicherheitsprobleme auf.
Studien an Kindern (0-6 Jahren) sind nicht durchgeführt worden. Da die Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht nachgewiesen wurde, kann bei diesen Patienten derzeit kein Dosierungsschema empfohlen werden.
Art der Anwendung
Für Hinweise zur Zubereitung und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Agalsidase alfa oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Idiosynkratische Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion
13,7% der in klinischen Studien mit Replagal behandelten erwachsenen Patienten zeigten idiosynkratische Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion. Vier von 17 (23,5%) pädiatrischen Patienten im Alter von 7 Jahren oder älter, die in klinischen Studien eingeschlossen wurden, hatten mindestens eine infusionsbedingte Reaktion während einer Zeitdauer von 4,5 Behandlungsjahren.
Drei von 8 (37,5%) pädiatrischen Patienten <7 Jahren zeigten insgesamt 11 milde oder mässig starke infusionsbedingte Reaktionen während einer mittleren Beobachtungsdauer von 4,2 Jahren. Die häufigsten Symptome waren Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Übelkeit, Pyrexie, Rötung und Müdigkeit.
Schwere infusionsbedingte Reaktionen wurden gelegentlich berichtet; zu den Symptomen gehörten Pyrexie, Rigor, Tachykardie, Urtikaria, Übelkeit/Erbrechen, angioneurotisches Ödem mit Engegefühl im Hals, Stridor und geschwollene Zunge.
Infusionsreaktionen können im Zusammenhang stehen mit hämodynamischem Stress, insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden kardialen Symptomen der Fabry Krankheit.
Weitere infusionsbedingte Reaktionen sind Benommenheit und Hyperhidrosis.
Die Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion traten im Allgemeinen innerhalb der ersten 2-4 Monate nach Beginn der Behandlung mit Replagal auf; es wurde jedoch auch ein späteres Einsetzen (nach 1 Jahr) berichtet.
Wenn leichte oder mässige akute Infusionsreaktionen auftreten, muss sofort ärztliche Versorgung aufgesucht werden, und geeignete Massnahmen müssen ergriffen werden. Die Infusion kann vorübergehend (für 5 bis 10 Minuten) unterbrochen werden, bis die Symptome nachlassen, und die Infusion kann dann fortgesetzt werden.
Leichte und vorübergehende Reaktionen erfordern möglicherweise keine medizinische Behandlung oder einen Abbruch der Infusion.
Darüber hinaus kann eine orale oder intravenöse Vorbehandlung mit Antihistaminika und/oder Corticosteroiden, 1 bis 24 Stunden vor der Infusion, in den Fällen, in denen eine symptomatische Behandlung erforderlich war, das nachfolgende Auftreten von Reaktionen verhindern.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Es sind Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet worden. Wenn schwere Überempfindlichkeits- oder anaphylaktische Reaktionen auftreten, muss die Behandlung mit Replagal sofort abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Die gegenwärtigen medizinischen Standards zur Notfallbehandlung sind einzuhalten.
Bei zwei Patientinnen fanden sich Antikörper gegen HSPBSP (Antikörper gegen Host secreted proteins) und Bovine Serum Proteine.
Antikörper gegen Agalsidase alfa
Wie bei allen proteinhaltigen Arzneimitteln können die Patienten Antikörper gegen das Protein entwickeln. Bei etwa 24% der mit Replagal behandelten männlichen Patienten wurden IgG-Antikörperreaktionen mit niedrigem Titer beobachtet.
Diese IgG-Antikörper schienen sich nach etwa 3-12 Monaten Behandlungszeit zu entwickeln. Nach 12 bis 54 Monaten Therapie waren 17% der mit Replagal behandelten Patienten immer noch Antikörper-positiv, während 7% aufgrund des allmählichen Verschwindens der IgG-Antikörper Anzeichen für die Entwicklung einer immunologischen Toleranz zeigten. Die übrigen 76% blieben durchgehend Antikörper-negativ. Bei den pädiatrischen Patienten im Alter von >7 Jahren wurde während der Studie 1/17 männlichen Patienten positiv auf IgG Antiagalsidase alfa Antikörper getestet. Bei pädiatrischenPatienten im Alter von <7 Jahren wurde 0/7 männlichen Patienten positiv auf IgG Antiagalsidase Antikörper getestet. In den klinischen Prüfungen wurden bei einer sehr begrenzten Anzahl von Patienten grenzwertig positive IgE-Antikörpertiter ohne Zusammenhang mit Anaphylaxie festgestellt.
Immunogenität
Es hat sich nicht gezeigt, dass Antikörper auf Agalsidase alfa mit klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Unbedenklichkeit (z.B. Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion) oder Wirksamkeit in Zusammenhang gebracht werden können.
Bei Patienten, die ihre Infusionen gut vertragen, kann in Betracht gezogen werden, die Replagal-Infusion zu Hause durchzuführen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Vorliegen von schweren Nierenschäden kann das renale Ansprechen auf die Enzymersatztherapie eingeschränkt sein, möglicherweise wegen zugrunde liegender irreversibler pathologischer Veränderungen. In solchen Fällen liegt die Abnahme der Nierenfunktion innerhalb des erwarteten Bereichs wie beim natürlichen Verlauf der Krankheit.

Interaktionen

Es wurden keine spezifischen Studien über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.
Replagal darf nicht zusammen mit Chloroquin, Amiodaron, Benoquin oder Gentamicin angewendet werden, da diese Substanzen die intrazelluläre α-Galactosidase-Aktivität hemmen können.
In klinischen Studien wurden den meisten Patienten gleichzeitig Arzneimittel zur Behandlung neuropathischer Schmerzen (wie Carbamazepin, Phenytoin und Gabapentin) verabreicht, ohne dass sich Hinweise auf Wechselwirkungen ergeben hätten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die sehr begrenzten klinischen Daten über Replagal-exponierte Schwangere (n= 4) haben keine nachteiligen Auswirkungen auf die Mutter und das Neugeborene gezeigt. Tierexperimentelle Studien mit Exposition während der Organogenese weisen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder die embryonale/fötale Entwicklung hin.
Es ist nicht bekannt, ob Replagal in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird.
Bei der Anwendung in der Schwangerschaft oder bei stillenden Frauen ist Vorsicht geboten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Replagal hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion, die bei 13,7% der in klinischen Studien mit Replagal behandelten Patienten auftraten. Die meisten Nebenwirkungen waren ihrer Stärke nach leicht bis mässig stark.
Nachfolgend sind diejenigen Nebenwirkungen aufgeführt, die bei den 177 in klinischen Studien mit Replagal behandelten Patienten berichtet wurden, darunter 21 Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium in der Vorgeschichte, 17 weibliche Patienten sowie 24 pädiatrische Patienten im Alter von >7 Jahren. Spontanmeldungen nach Markteinführung sind ebenfalls aufgeführt.
Die Informationen sind nach Organsystemklassen und Häufigkeit (sehr häufig >10%; häufig >1% <10%; gelegentlich >0,1% >1%) geordnet dargestellt. Nebenwirkungen mit der Häufigkeitsangabe «nicht bekannt» stammen aus den Spontanmeldungen nach Markteinführung.
Immunsystem
Gelegentlich: anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: peripheres Oedem.
Nervensystem
Sehr häufig: Kopfschmerzen (19%).
Häufig: Schwindel, Dysgeusia, neuropathische Schmerzen, Tremor, Hypersomnie, Hypästhesie, Parästhesie.
Gelegentlich: Parosmie.
Augen
Häufig: verminderter Corneareflex, erhöhte Lacrimation.
Ohr und Innenohr
Häufig: Tinnitus, Verschlechterung eines Tinnitus.
Herz
Häufig: Tachykardie, Palpitationen.
Nicht bekannt: kardiale Arrhythmien (Vorhof-Flimmern, ventrikuläre Extrasystolen, Tachyarrhythmie), myokardiale Ischämie und Herzversagen.
Gefässe
Sehr häufig: Rötung (10,5%).
Häufig: Hypertonie.
Nicht bekannt: Hypotonie.
Atmungsorgane
Häufig: Husten, Heiserkeit, Engegefühl im Rachen, Dyspnoe, Nasopharyngitis, Pharyngitis, verstärkte Sekretion im Rachenraum, Rhinorrhoe.
Gelegentlich: verminderte Sauerstoffsättigung.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit (13,7%).
Häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Bauchschmerzen/Missempfindung im Bauchraum.
Haut
Häufig: Akne, Erythem, Pruritus, Ausschlag, Livedo reticularis.
Gelegentlich: angioneurotisches Ödem, Urtikaria.
Nicht bekannt: Hyperhidrosis.
Muskelskelettsystem
Häufig: muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Gliedmassen, periphere Schwellungen, Arthralgie, Anschwellen der Gelenke.
Gelegentlich: Schweregefühl.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Muskelstarre (17%), Pyrexie (11,8%), Schmerzen und Beschwerden (11,1%), Müdigkeit (10,5%), Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion (13,7%).
Häufig: erhöhte Müdigkeit, Wärmegefühl, Kältegefühl, Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, Engegefühl im Brustkorb, Influenza-artige Symptome, Ausschlag an der Injektionsstelle, Unwohlsein.
Infusionsbedingte Reaktionen
Die im Rahmen der Erfahrungen nach der Markteinführung berichteten infusionsbedingten Reaktionen können bei Patienten mit Morbus Fabry, bei denen das Herz betroffen ist, kardiale Ereignisse einschliessen wie kardiale Arrhythmien (Vorhof-Flimmern, ventrikuläre Extrasystolen, Tachyarrhythmie), myokardiale Ischämie und Herzversagen. Die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen waren leicht und umfassten Schüttelfrost, Pyrexie, Hitzegefühl, Kopfschmerzen, Übelkeit, Dyspnoe, Tremor und Juckreiz.
Weitere infusionsbedingte Symptome können Benommenheit, Hyperhidrosis, Hypotonie, Husten, Erbrechen und Ermüdung sein. Fälle von Überempfindlichkeit einschliesslich Anaphylaxie sind berichtet worden.
Immunreaktionen
Bei 24% der Patienten wurde die Bildung von Antikörpern berichtet. Schwere allergische Reaktionen wurden sehr selten beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Die in der pädiatrischen Population (Kinder und Jugendliche) berichteten unerwünschten Nebenwirkungen waren im Allgemeinen die gleichen wie bei Erwachsenen. Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion sowie Schmerzverschlimmerung traten jedoch häufiger auf.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A16AB03
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Agalsidase alfa ist die auf gentechnologischem Weg in einer menschlichen Zelllinie produzierte α-Galaktosidase A. Es hat die gleiche Aminosäuresequenz wie die im menschlichen Gewebe produzierte α-Galaktosidase A.
Morbus Fabry ist eine Störung der Glykosphingolipid-Speicherung, die durch fehlende Aktivität des lysosomalen Enzyms α-Galaktosidase A verursacht wird.
Globotriaosylceramid (Gb3, oder Ceramid-Trihexosid/CTH), welches das Glykosphingolipid-Substrat für dieses Enzym ist, sammelt sich zunehmend in anfälligen Zellen und Geweben der betroffenen Patienten an.
Die Endothelzellen, Perithelzellen und die glatten Muskelzellen des vaskulären Systems, die Epithelzellen der Nieren, die Myokardzellen, die Spinalganglienzellen sowie die Zellen des autonomen Nervensystems werden durch Gb3 selektiv zerstört. Die Krankheit ist typischerweise durch rezidivierende anfallsartige Akrodynien, charakteristische kutane Läsionen, so genannte Angiokeratome, und eine charakteristische, jedoch asymptomatische Korneadystrophie charakterisiert. Die vitalen Organe sind mit zunehmendem Alter betroffen, und renale, kardiale und zerebrovaskuläre Komplikationen sind häufige klinische Folgeerscheinungen, die unbehandelt zu frühzeitiger Mortalität im vierten oder fünften Lebensjahrzehnt führen können.
Replagal katalysiert die Hydrolyse von Gb3 durch Abspaltung eines Galaktose-Endrückstands.
Bei Patienten mit Morbus Fabry bewirkt die durch Replagal vermittelte Hydrolyse von Gb3 eine Reduktion der Gb3-Mengen in vielen Zelltypen des Körpers, einschliesslich Leber, Herz, Nieren und Blutgefässe sowie im Plasma. Als Folge davon verursacht Replagal eine Verringerung der Schmerzen und führt zu Verringerung des Gebrauchs von Schmerzmitteln, eine Verbesserung oder Stabilisierung der renalen Funktion und eine Verringerung der kardialen Masse.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Replagal wurde in zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien bei Patienten mit Morbus Fabry auf der Grundlage von klinischen und biochemischen Daten beurteilt.
In der ersten Studie erhielten 26 Patienten alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 6 Monaten Infusionen mit 0,2 mg/kg Replagal oder Placebo. Fünfundzwanzig Patienten beendeten die Studie und nahmen anschliessend an einer Erweiterungsstudie teil.
Die Ergebnisbeurteilung umfasste Änderungen bei starken, entkräftenden Schmerzen auf der Grundlage des Brief Pain Inventory (eine validierte Messskala für Schmerzen), Messungen der renalen Struktur und Funktion, biochemischer Marker und andere Messgrössen für Schmerzen, einschliesslich der Anwendung von Schmerzmitteln und der Lebensqualität bei Schmerzen.
Im Vergleich mit Placebo begannen sich nach 8 bis 16 Wochen Therapie signifikante Verringerungen der Schmerzstärke bei den Patienten zu zeigen. Insgesamt ergab sich bei den mit Replagal behandelten Patienten am Ende der Studie eine durchschnittliche Verringerung von 31% bei der Schmerzstärke (p= 0,021), eine signifikante Verringerung bei der Anwendung von Arzneimitteln zur Behandlung von chronischen neuropathischen Schmerzen (p= 0,031) sowie bei der Anzahl der Tage mit Schmerzbehandlung (p= 0,028).
Bei 19 männlichen pädiatrischen Patienten wurde nach 9 und 12 Monaten Replagal-Therapie eine Verringerung der neuropatischen Schmerzen beobachtet.
Diese Schmerzverminderung hielt unter Replagal-Behandlung bei 9 Patienten während 4,0 Jahren an.
Wie Messungen mit validierten Instrumenten ergaben, führten 12 bis 18 Monate Behandlung mit Replagal zu einer Verbesserung der Lebensqualität (QoL; quality of life), d.h. Schmerz/Beschwerden und körperliche Schmerzen.
Eine Wirkung bei weiblichen pädiatrischen Patientinnen ist nicht gezeigt.
Im Vergleich mit Placebo bewirkte Replagal im Verlauf der 6-monatigen Behandlung umfassende und statistisch signifikante Änderungen der renalen Funktion. Übereinstimmend mit dem natürlichen Verlauf von Morbus Fabry wiesen in der ersten Studie die mit Placebo behandelten Patienten einen Rückgang der renalen Funktion mit einem Abfall der Kreatinin-Clearance von 17% während des 6-monatigen Zeitraums der kontrollierten Studie auf. Im Vergleich dazu nahm die Kreatinin-Clearance der mit Replagal behandelten Patienten um 3% zu.
Nach 12 bis 18 Monaten Erhaltungstherapie verbesserte Replagal die anhand der Inulin-basierten glomerulären Filtrationsrate gemessene renale Funktion um 8,7 ± 3,7 ml/min. (p= 0,030).
Die GFR stabilisierte sich unter einer Behandlung von 4 Jahren Dauer im Normalbereich.
Bei Therapie von 48-54 Monaten wurde bei männlichen Patienten mit normaler prätherapeutischer GFR (≥90 ml/min/1.73 m2) und bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierendysfunktion (GFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2) eine Stabilisierung der GFR gezeigt, und bei männlichen Patienten mit schwerwiegender Nierendysfunktion (GFR 30 bis <60 ml/min/1.73 m2) verlangsamte sich die Verschlechterung der Nierenfunktion und die Progression zum Endstadium einer Nierenerkrankung.
In der zweiten Studie erhielten 15 Patienten mit Hypertrophie der linken Herzkammer alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 6 Monaten Infusionen mit 0,2 mg/kg Replagal oder Placebo. Alle Patienten beendeten die Studie und nahmen anschliessend an einer Erhaltungsstudie teil. Die Ergebnisbeurteilung umfasste Messungen der kardialen Masse, der renalen Funktion und biochemischer Marker einschliesslich des kardialen Gb3. Die Behandlung mit Replagal ergab eine Tendenz zur Reduktion des kardialen Gb3, die jedoch statistisch nicht signifikant war.
Darüber hinaus zeigte eine Messung der Magnetresonanzbilderzeugung (MRI) eine Massenverringerung der linken Herzkammer um 11,5 g, während die Patienten, die Placebo erhalten hatten, eine Massenvergrösserung der linken Herzkammer von 21,8 g (p= 0.041) aufwiesen.
Darüber hinaus bewirkte Replagal in der ersten Studie mit 25 Patienten auch eine signifikante Verringerung der kardialen Masse nach 12 bis 18 Monaten Erhaltungstherapie (p <0,001).
Replagal wurde ausserdem mit einer verbesserten myokardialen Kontraktilität, einer Verringerung der durchschnittlichen QRS-Dauer und einer damit einher gehenden verringerten Septumstärke bei der Echokardiographie in Zusammenhang gebracht. In den durchgeführten Studien kamen zwei Patienten mit Rechtsschenkelblock nach der Therapie mit Replagal zu normalen Befunden zurück.
In den späteren offenen Studien zeigte die Echokardiographie sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Fabry-Patienten, die 24 bis 36 Monate mit Replagal behandelt worden waren, eine gegenüber dem prätherapeutischen Ausgangswert signifikante Reduktion der linksventrikulären Masse. Die durch Echokardiographie beobachtete Reduktion der LV-Masse bei männlichen wie weiblichen Fabry-Patienten über einen Zeitraum von 24 bis 36 Monaten Replagal-Behandlung war mit einer bedeutenden Symptomverbesserung verbunden, gemessen nach der NYHA- bzw. der CCS-Klassifikation bei Fabry-Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder Angina-Syptomen zu Behandlungsbeginn.
Im Vergleich mit Placebo führte die Behandlung mit Replagal auch zu einer umfassenden metabolischen Korrektur der Gb3-Speicherung. Die durchschnittliche Verringerung in Plasma und Urinsediment sowie in den Leber-, Nieren- und Herzbiopsieproben ergab einen Rückgang im Bereich von etwa 20 bis 50%.
Nach 12 bis 18 Monaten Behandlung wurde im Plasma- und Urinsediment eine Verringerung von 50-80% beobachtet. Bei männlichen pädiatrischen Fabry-Patienten ging der Gb3-Spiegel im Plasma nach 6-monatiger Therapie mit Replagal 0,2 mg/kg um 40-50% zurück. Diese Reduktion hielt nach insgesamt 4 Jahren Behandlung bei 11 Patienten weiter an.
Eine dritte 6-monatige Placebo-kontrollierte Studie an 80 erwachsenen männlichen Fabry-Patienten zeigte unter Replagal-Behandlung im Vergleich mit Placebo keine signifikante Verbesserung im primären Wirksamkeitsendpunkt (anhand der GFR gemessene Nierenfunktion) und auch nicht in verschiedenen sekundären Endpunkten. Diese Befunde könnten zumindest zum Teil durch die kurze Dauer der Studie sowie die Tatsache, dass die Mehrzahl der in der Studie registrierten Patienten bei den prätherapeutischen Ausgangswerten keine Anzeichen für Nierenfunktionsstörungen gezeigt hatte, erklärt werden. Die Analyse der Nierenfunktion in der Untergruppe der Patienten mit Nierenfunktionsstörungen zu Beginn der Studie zeigte dagegen eine Verbesserung der Creatinin-Clearance (signifikant gegenüber Placebo) sowie der gemessenen GFR (nicht signifikant). Ausserdem zeigten im Laufe von weiteren 24 Monaten informationsoffener Replagal-Behandlung die Patienten mit einer gemessenen GFR zwischen 60 und 90 ml/Min./1,73 m2 und diejenigen mit einer GFR ≥90 ml/Min./1,73 m2 zu Beginn der anfänglichen 6-monatigen Placebo-kontrollierten Studie eine stabile Nierenfunktion, während bei den Patienten mit einer zu Beginn schwereren Nierenfunktionsstörung (GFR <60 ml/Min./1,73 m2) weiterhin ein Rückgang zu verzeichnen war.
Kinder und Jugendliche
Bei männlichen pädiatrischen Fabry-Patienten im Alter von 7 Jahren und älter kann eine Hyperfiltration die erste Manifestation eines krankheitsbedingten Befalls der Niere darstellen. Ein Rückgang der übernormalen eGFR wurde innerhalb von 6 Monaten nach Therapiebeginn beobachtet.
Bei männlichen pädiatrischen Patienten im Alter über 7 Jahren war die Variabilität der Herzfrequenz zu Studienbeginn anomal und verbesserte sich signifikant bei 15 der Jungen nach 6-monatiger Behandlung. Diese Verbesserung wurde bei 9 Jungen im Verlauf der 6,5-jährigen Therapie aufrechterhalten.
Studie mit Patienten, die von Agalsidase beta zu Replagal (Agalsidase alfa) gewechselt sind
100 Patienten [nicht vorbehandelte (n= 29) oder zuvor mit Agalsidase beta behandelte und zu Replagal gewechselte (n= 71)] wurden bis zu 30 Monate lang in einer offenen, nicht kontrollierten Studie behandelt. Eine Analyse ergab, dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei 39% der von Agalsidase beta gewechselten Patienten berichtet worden waren; im Vergleich dazu waren es 31% bei den Patienten, die bei Eintritt in die Studie nicht vorbehandelt waren. Die von Agalsidase beta zu Replagal gewechselten Patienten wiesen ein Sicherheitsprofil auf, das den Beobachtungen anderer klinischer Erfahrungen entspricht. Infusionsbedingte Reaktionen sind bei 9 Patienten der nicht vorbehandelten Population aufgetreten (31%), verglichen mit 27 Patienten der gewechselten Population (38%).

Pharmakokinetik

Den erwachsenen männlichen Patienten wurden Einzeldosierungen im Bereich von 0,007-0,2 mg Enzym pro kg Körpergewicht durch 20-40 Minuten dauernde intravenöse Infusionen verabreicht, während die weiblichen Patienten 0,2 mg Enzym pro kg Körpergewicht durch 40 Minuten dauernde Infusion erhielten.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften blieben im Wesentlichen unbeeinflusst von der Dosis des Enzyms. Nach einer einzelnen intravenösen Dosis von 0,2 mg/kg hatte Agalsidase alfa ein biphasisches Verteilungs- und Eliminationsprofil im Kreislauf.
Die pharmakokinetischen Parameter waren bei männlichen und weiblichen Patienten nicht signifikant unterschiedlich. Die Eliminations-Halbwertzeit betrug 108 ± 17 Minuten bei männlichen Patienten, verglichen mit 89 ± 28 Minuten bei weiblichen Patienten, und das Verteilungsvolumen betrug bei beiden Geschlechtern etwa 17% Körpergewicht. Die nach Körpergewicht normierte Clearance betrug 2,66 bzw. 2,10 ml/Min/kg bei männlichen bzw. weiblichen Patienten. Aufgrund der Ähnlichkeit der pharmakokinetischen Eigenschaften von Agalsidase alfa bei männlichen und weiblichen Patienten wird erwartet, dass die Gewebeverteilung in den wichtigsten Geweben und Organen bei männlichen und weiblichen Patienten ebenfalls vergleichbar ist.
Bei Kindern im Alter von 7-18 Jahren erfolgte die Clearance von Replagal aus dem Kreislauf bei einer Dosierung von 0,2 mg/kg schneller als bei Erwachsenen. Die durchschnittliche Clearance von Replagal bei Kindern im Alter von 7-11 Jahren, bei Jugendlichen im Alter von 12-18 Jahren bzw. bei Erwachsenen betrug 4,2 ml/Min/kg, 3,1 ml/Min/kg bzw. 2,3 ml/Min/kg. Die pharmakodynamischen Daten deuten darauf hin, dass bei einer Replagal-Dosierung von 0,2 mg/kg der Rückgang von Gb3 im Plasma bei Jugendlichen und kleinen Kindern mehr oder weniger vergleichbar ist (siehe «Pharmakodynamik»).
Nach sechs Monaten Replagal-Behandlung zeigten 12 von 28 männlichen Patienten eine veränderte Pharmakokinetik mit einer deutlich erhöhten Clearance. Diese Veränderungen hingen mit der Entwicklung von Antikörpern mit niedrigem Titer auf Agalsidase alfa zusammen, bei den untersuchten Patienten wurden jedoch keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet.
Auf der Grundlage der Analyse von Leberbiopsien, die männlichen Patienten mit Fabry-Syndrom vor und nach der Anwendung entnommen wurden, wurde die Gewebe-Halbwertzeit auf mehr als 24 Stunden geschätzt, und die hepatische Aufnahme des Enzyms wird auf 10% der verabreichten Dosis geschätzt.
Agalsidase alfa ist ein Protein, und es kann angenommen werden, dass der Abbau dem Stoffwechselweg anderer Proteine folgen wird, z.B. Peptid-Hydrolyse.
Die renale Elimination von Agalsidase alfa wird als unwesentlicherer Ausscheidungsweg betrachtet, da die pharmakokinetischen Parameter durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht verändert werden. Da erwartet wird, dass der Metabolismus über Peptid-Hydrolyse erfolgt, wird nicht erwartet, dass Leberfunktionsstörungen die Pharmakokinetik von Agalsidase alfa in klinisch signifikanter Weise beeinflussen werden.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität von Wiederholungsdosen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Ein genotoxisches und karzinogenes Potential ist nicht zu erwarten.
Reproduktions-Toxizitätsstudien an weiblichen Ratten und Kaninchen haben keine Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder den sich entwickelten Fötus gezeigt. Hinsichtlich Geburt oder peri-/postnatale Entwicklung wurden keine Studien durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Replagal die Plazenta durchläuft.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel muss in der Originalpackung im Kühlschrank (2-8 °C) gelagert werden.
Hinweise für die Handhabung
Replagal wird in einzeln verpackten, einmal verwendbaren Durchstechflasche aus Glas vom Typ 1 mit Gummistopfen und einer aus einem Stück bestehenden Aluminium-Verschlusskappe mit einer Aufreissscheibe in der Mitte geliefert. Jede Durchstechflasche enthält 3,5 ml Konzentrat mit 3,5 mg Agalsidase alfa zur Herstellung einer Infusionslösung.
•Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der benötigten Replagal-Durchstechflaschen auf der Basis des Körpergewichtes, z.B. würden für eine Infusion bei einem 70 kg schweren Patienten 4 Durchstechflaschen benötigt.
•Verdünnen Sie das Gesamtvolumen des benötigten Replagal-Konzentrats in 100 ml 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung. Es ist unbedingt darauf zu achten, dass die Sterilität der zubereiteten Lösung sichergestellt ist, da Replagal keine Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthält; die aseptische Arbeitsweise ist einzuhalten. Nach der Verdünnung sollte die Lösung vorsichtig gemischt, aber nicht geschüttelt werden.
•Da die Lösung kein Konservierungsmittel enthält, wird empfohlen, den Infusionsvorgang so schnell wie möglich nach der Verdünnung zu beginnen.
•Die Lösung muss vor der Anwendung optisch auf Feststoffteilchen, Trübung oder Verfärbung untersucht werden.
•Verabreichen Sie die Infusionslösung über eine Zeitdauer von 40 Minuten über eine intravenöse Leitung mit integriertem Filter.
•Replagal nicht gleichzeitig mit anderen Mitteln über dieselbe intravenöse Leitung infundieren. Die Lösung ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Nicht verwendete Teile der Lösung oder Abfallmaterialien sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung wurde für einen Zeitraum von 24 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) nachgewiesen. Da kein Konservierungsmittel enthalten ist, hat die Anwendung so schnell wie möglich nach der Verdünnung zu erfolgen.

Zulassungsnummer

55774 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche zu 3,5 mg
Packung mit 1 Durchstechflasche [A]

Zulassungsinhaberin

Shire Switzerland GmbH, Zug.

Stand der Information

Dezember 2014.

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