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Fachinformation zu Xigris®:

Eli Lilly (Suisse) SA

Unerwünschte Wirkungen

Xigris erhöht das Blutungsrisiko. In die internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-Studie (PROWESS) waren 850 mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelte und 840 mit Placebo behandelte Patienten einbezogen. Der Prozentsatz an Patienten, die in klinischen Studien der Phasen II und III mindestens eine Blutung entwickelten, betrug bei den 940 mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten 23,9%; im Vergleich hierzu 17,3% bei 881 mit Placebo behandelten Patienten. Bei beiden Behandlungsgruppen handelte es sich in der Mehrzahl um Hämatome und Blutungen des Gastrointestinaltrakts.
Insgesamt 2378 erwachsene Patienten mit schwerer Sepsis erhielten Drotrecogin alfa (aktiviert) im Rahmen einer internationalen, offenen, einarmigen klinischen Phase-IIIb-Studie (ENHANCE).
Die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungsereignissen in den Studien PROWESS und ENHANCE ist nachfolgend wiedergegeben. Als schwerwiegende Blutungsereignisse waren in diesen Studien definiert eine intrakranielle Blutung, eine lebensbedrohliche Blutung oder eine Blutung mit tödlichem Ausgang sowie eine Blutung, die mit mindestens 3 Einheiten Erythrozytenkonzentrat täglich an 2 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt werden musste, oder die nach dem Urteil des Prüfarztes schwerwiegend war.
In einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase 3b-Studie (ADDRESS) mit erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis und geringem Mortalitätsrisiko wurden 1317 mit Drotrecogin alfa (aktiviert) und 1293 mit Placebo behandelt. Der Prozentsatz an Patienten mit mindestens einem Blutungsereignis betrug in den Behandlungsgruppen 10,9% unter Drotrecogin alfa beziehungsweise 6,4% unter Placebo (p <0,001).
Blutungsereignisse umfassten schwerwiegende Blutungsereignisse; Blutungsereignisse, die nach Urteil des Prüfarztes in Zusammenhang mit der Behandlung durch Studienmedikation standen; Blutungsereignisse, die zu einer Erythrozytentransfusion führten; Blutungsereignisse, die zu einem dauerhaften Absetzen der Studienmedikation führten. In der ADDRESS-Studie beinhalteten schwerwiegende Blutungsereignisse jede tödliche oder lebensbedrohliche Blutung, jede ZNS-Blutung oder jede vom Studienarzt als schwerwiegend beurteilte Blutung.

Schwerwiegende Blutungsereignisse während der Infusionsperiode
Die folgende Tabelle enthält die Prozentangaben der Patienten in den Studien PROWESS und ENHANCE mit schwerwiegenden Blutungsereignissen während der Infusionsperiode (definiert als die Dauer der Infusion zuzüglich des nächsten vollen Kalendertages im Anschluss an die Infusion), aufgelistet nach dem Blutungsort.

Blutungsort      Drotrecogin   Placebo   Drotrecogin
                 alfa (akti-             alfa (akti-
                 viert)                  viert)     
                 [PROWESS]     [PROWESS] [ENHANCE]  
                 N= 850        N= 840    N= 2378    
----------------------------------------------------
Gastrointestinal 5 (0,6%)      4 (0,5%)  19 (0,8%)  
Intra-abdominal  2 (0,2%)      3 (0,4%)  18 (0,8%)  
Intra-thorakal   4 (0,5%)      0         11 (0,5%)  
Retroperitoneal  3 (0,4%)      0         4 (0,2%)   
Zentrales Nerven-                                   
 system (ZNS)¹   2 (0,2%)      0         15 (0,6%)  
Urogenital       2 (0,2%)      0         0          
Haut/Weichteile  1 (0,1%)      0         16 (0,7%)  
Nasopharyngeal   0             0         4 (0,2%)   
Gelenk/Knochen   0             0         1 (0,04%)  
Ort unbekannt²   1 (0,1%)      1 (0,1%)  6 (0,3%)   
Gesamt           20 (2,4%)     8 (1,0%)  85³ (3,6%)

¹ ZNS-Blutung ist definiert als jede Blutung im zentralen Nervensystem einschliesslich folgender Blutungsarten: Petechial, parenchymal, subarachnoidal, subdural und Schlaganfall mit sekundärer Einblutung.
² Patienten, die eine Gabe von ≥3 Einheiten roter Blutkörperchen pro Tag an 2 aufeinanderfolgenden Tagen benötigten, ohne dass der Blutungsort bekannt war.
³ In ENHANCE traten bei sechs Patienten mehrere schwerwiegende Blutungsereignisse während der Infusionsperiode auf (94 Ereignisse wurden bei 85 Patienten beobachtet).
In der ADDRESS-Studie war der Anteil von behandelten Patienten mit einem schwerwiegenden Blutungsereignis differenziert nach Blutungsort ähnlich wie in der PROWESS-Studie. Die Inzidenz schwerwiegender Blutungsereignisse während der Infusion (definiert als Studientag 0 bis Studientag 6) war 31 (2,4%) bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten beziehungsweise 15 (1,2%) bei mit Placebo behandelten Patienten (p= 0,02). Die Inzidenz von ZNS-Blutungen während der Infusion betrug 4 (0,3%) bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten beziehungsweise 3 (0,2%) bei mit Placebo behandelten Patienten. Eine Operation innerhalb der letzten 30 Tage vor Studienbeginn war für beide Behandlungsgruppen mit einem numerisch höheren Risiko für schwerwiegende Blutungsereignisse verbunden (Xigris: 3,6% bei kürzlich operierten Patienten versus 1,6% bei Patienten ohne Operation; Placebo: 1,6% bei kürzlich operierten Patienten versus 0,9% bei Patienten ohne Operation).
In der XPRESS-Studie, einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie zum Einsatz von niedrig dosiertem Heparin bei 1935 Erwachsenen mit schwerer Sepsis, die alle mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelt wurden, war die Inzidenz schwerwiegender Blutungsereignisse innerhalb eines Behandlungszeitraumes von 0–6 Tagen vergleichbar der Inzidenz, die in vorangegangenen Studien mit Drotrecogin alfa (aktiviert) beobachtet worden war. Niedrig dosiertes Heparin führte im Vergleich zu Placebo nicht zu einem Anstieg des Risikos schwerwiegender Blutungsereignisse (2,3% vs. 2,5%), einschliesslich ZNS-Blutungen (0,3% in beiden Gruppen).
Allerdings war das Risiko für nicht-schwerwiegende Blutungsereignisse während des Infusionszeitraumes (Studientage 0–6) erhöht (8,7% [Heparin] versus 5,7% [Placebo], p= 0,0116).

Schwerwiegende Blutungsereignisse während der 28-tägigen Studienperiode
In PROWESS betrug die Inzidenz schwerwiegender Blutungsereignisse während der 28-tägigen Studienperiode 3,5% bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten beziehungsweise 2,0% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von ZNS-Blutungen während der 28-tägigen Studienperiode betrug 0,2% bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten beziehungsweise 0,1% bei mit Placebo behandelten Patienten. Das Risiko einer zerebralen Blutung kann bei schwerer Koagulopathie und schwerer Thrombozytopenie steigen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In der offenen ENHANCE-Studie betrug die Inzidenz schwerer Blutungen während der 28-tägigen Studienperiode 6,5%, und die Inzidenz von ZNS-Blutungen während der 28-tägigen Studienperiode belief sich auf 1,5%.
In der Placebo-kontrollierten ADDRESS Studie betrug die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungsereignissen während der 28-tägigen Studienperiode 51 (3,9%) bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten beziehungsweise 28 (2,2%) bei mit Placebo behandelten Patienten (p= 0,01). Die Inzidenz von Blutungen im Zentralnervensystem während der 28-tägigen Studienperiode betrug 6 (0,5%) bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten beziehungsweise 5 (0,4%) bei mit Placebo behandelten Patienten.
In der ADDRESS Studie ergab eine Untersuchung der Todesursachen keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Es trat jedoch ein numerischer Unterschied in der Anzahl tödlicher Blutungen während der Infusionsperiode auf (bei 3 mit Drotrecogin alfa (akiviert) behandelten Patienten und bei keinem der Placebo-behandelten Patienten). Während der 28 Tage-Versuchsdauer traten 9 tödliche Blutungen bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten und 2 bei Placebo behandelten Patienten auf.
In der XPRESS-Studie war die Inzidenz schwerwiegender Blutungsereignisse während der 28-tägigen Studiendauer (Tag 0–28) vergleichbar mit der Inzidenz, die in vorangegangen Studien beobachtetet worden war. Die prophylaktische Heparingabe steigerte das Risiko schwerwiegender Blutungsereignisse im Vergleich zu Placebo nicht (3,9% vs. 5,2%), einschliesslich ZNS-Blutungen (1,0% vs. 0,7%).

Weitere unerwünschte Wirkungen
Bei Patienten, denen Xigris zur Behandlung einer schweren Sepsis verabreicht wird, treten viele Ereignisse auf, die potenzielle Folgen der schweren Sepsis sind und der Xigris-Therapie zuschreibbar sein können oder nicht. In den klinischen Studien traten ausser Blutungen keine unerwünschten Ereignisse auf, die einen ursächlichen Zusammenhang mit Xigris vermuten liessen.

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