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Fachinformation zu Erbitux® 5 mg/ml:Merck (Schweiz) AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FE01
Antineoplastischer Wirkstoff, monoklonaler Antikörper
Wirkungsmechanismus
Cetuximab ist ein rekombinanter, chimärer, monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichtet ist.
In vitro sowie in vivo Studien haben den Beitrag der EGFR-Signalübertragung zur Entwicklung von Malignität bei gewissen Tumorerkrankungen bestätigt. Die EGFR-Signalübertragung ist beteiligt an der Kontrolle der Überlebensfähigkeit von Zellen, an Zellzyklusprogression, Angiogenese, Zellmigration und zellulärer Invasion/Metastasierung. Die Expression von EGFR und seinen zugehörigen Liganden in Tumoren wurde mit schlechter Prognose, verminderter Überlebenszeit und/oder erhöhter Bildung von Metastasen in Verbindung gebracht.
Cetuximab bindet an den EGFR mit einer ungefähr 5-10fach höheren Bindungsaffinität als endogene Liganden und hemmt durch Blockade der Bindung von endogenen EGFR-Liganden die Funktion des Rezeptors. Es induziert die Internalisation des EGFR, was zur Downregulation des Rezeptors führen kann.
Durch Cetuximab als IgG1-Antikörper kann auch eine ADCC (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) induziert werden und weiterhin wird die Beteiligung von NK-Zellen (natürlichen Killerzellen) bei der Tumorlyse angenommen.
Cetuximab bindet nicht an andere Rezeptoren der HER-Familie (human epidermal receptor). Die EGFR-vermittelte Signalübertragung erfolgt über RAS: Mutationen an gewissen Schlüsselstellen der RAS-Gene (KRAS oder NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146) führen zu einer konstitutiven Aktivierung der RAS Proteine, unabhängig von der EGFR Signalwirkung.
Neue Daten zeigen, dass bei Patienten mit RAS Wildtyp mCRC die Wahrscheinlichkeit signifikant höher ist von einer Behandlung mit Cetuximab oder von einer Kombinationsbehandlung von Cetuximab mit Chemotherapie zu profitieren.
Retrospektive Analysen aus Tumorgewebe haben gezeigt, dass Patienten mit RAS Mutationen (KRAS oder NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146) nicht von der Therapie mit Erbitux profitieren.
Pharmakodynamik
Sowohl in vitro als auch in vivo hemmt Cetuximab die Proliferation von EGFR-exprimierenden humanen Tumorzellen und induziert deren Apoptose. In vitro hemmt Cetuximab die Produktion von Angiogenesefaktoren durch die Tumorzellen und blockiert die endotheliale Zellmigration. In vivo verhindert es die Expression von Angiogenesefaktoren durch die Tumorzellen und bewirkt eine Verringerung der Tumor-Neo-Vaskularisation und Metastasierung.
In vitro ist Cetuximab ein Mediator von Antikörper-abhängiger zellulärer Zytotoxizität. Deshalb können Patienten mit EGFR-exprimierenden Tumoren neben der inhibitorischen Wirkung auf die Signalübertragung des Rezeptors auch von diesem immunstimulierenden Effekt von Cetuximab profitieren.
Immunogenität
Die Bildung humaner antichimärer Antikörper (HACA) ist ein klassenspezifischer Effekt monoklonaler chimärer Antikörper. Messbare HACA-Titer traten bei 3.4% (Inzidenz zwischen 0-9.6%) der untersuchten Patienten in den Zielindikationsstudien auf. Eine neutralisierende Wirkung gegenüber Cetuximab wurde jedoch nicht beobachtet. Das Auftreten von HACA stand nicht im Zusammenhang mit dem Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen oder anderen unerwünschten Wirkungen, die mit Cetuximab in Verbindung gebracht werden.
Klinische Wirksamkeit
Kolorektalkarzinom
EMR 62 202-013: Randomisierte Studie bei Patienten mit mCRC ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung, in der die Kombination von Cetuximab und Irinotecan plus 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) (599 Patienten) mit Chemotherapie allein (599 Patienten) verglichen wurde. Es wurde eine retrospektive Analyse auf den RAS Status durchgeführt. Die RAS mutierte Population besteht aus Patienten mit bekannten KRAS Mutationen sowie zusätzlich identifizierten RAS Mutationen. Für die Bestimmung des RAS Status wurden aus Tumorproben zusätzlich zu den bekannten Mutationen im KRAS-Gen (Exon 2: Codon 12, 13) weitere Mutationen in RAS-Genen (KRAS: Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146 und NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146) untersucht. Die Anzahl der analysierbaren RAS Wildtyp Patienten betrug in der Erbitux plus FOLFIRI Gruppe 178 Patienten und in der Gruppe mit FOLFIRI alleine 189 Patienten.
Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Population mit Ras-Wildtyp

Population mit Ras-Mutation

Variable/Statistik

Cetuximab plus FOLFIRI

FOLFIRI

Cetuximab plus FOLFIRI

FOLFIRI

(N=178)

(N=189)

(N=246)

(N=214)

OS

Monate, Median

28.4

20.2

16.4

17.7

(95% KI)

(24.7; 31.6)

(17.0; 24.5)

(14.9; 18.4)

(15.4; 19.6)

Hazard Ratio (95% KI)

0.691 (0.543; 0.879)

1.049 (0.860; 1.281)

p-Wert

0.0024

0.6355

PFS

Monate, Median

11.4

8.4

7.4

7.5

(95% KI)

(10.0; 14.6)

(7.4; 9.4)

(6.4; 8.0)

(7.2; 8.5)

Hazard Ratio (95% KI)

0.556 (0.406; 0.761)

1.098 (0.852; 1.415)

p-Wert

0.0002

0.4696

ORR

%

66.3

38.6

31.7

36.0

(95% KI)

(58.8; 73.2)

(31.7; 46.0)

(25.9; 37.9)

(29.6; 42.8)

Odds Ratio (95% KI)

3.1145 (2.0279; 4.7835)

0.8478 (0.5767; 1.2462)

p-Wert

<0.0001

0.3970

KI = Konfidenzintervall, FOLFIRI = Irinotecan plus 5-FU/FA-Dauerinfusion, ORR = objektive Ansprech- bzw. Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit
Erbitux in Kombination mit FOLFIRI zeigte im Vergleich zur Chemotherapie bei RAS Wildtyp Patienten eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens, der progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) und der objektiven Ansprechrate.
In der Untergruppe der Patienten mit RAS Mutationen konnte kein Benefit für die Kombinationsbehandlung mit Erbitux festgestellt werden.
EMR 62 202-047: Randomisierte Studie bei Patienten mit mCRC ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung, in der die Kombination von Cetuximab und Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen (5-FU/FA) (169 Patienten) mit der entsprechenden Chemotherapie allein (168 Patienten) verglichen wurde. Es wurde eine retrospektive Analyse auf den RAS Status durchgeführt. Die RAS mutierte Population besteht aus Patienten mit bekannten KRAS Mutationen sowie zusätzlich identifizierten RAS Mutationen:
Für die Bestimmung des RAS Status wurden aus Tumorproben zusätzlich zu den bekannten Mutationen im KRAS-Gen (Exon 2: Codon 12, 13) weitere Mutationen in RAS-Genen (KRAS: Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146 und NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146) untersucht. Die Anzahl der analysierbaren RAS Wildtyp Patienten betrug in der Erbitux plus FOLFOX Gruppe 38 Patienten und in der Gruppe mit FOLFOX alleine 49 Patienten.
Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Population mit Ras-Wildtyp

Population mit Ras-Mutation

Variable/Statistik

Cetuximab plus FOLFOX4

FOLFOX4

Cetuximab plus FOLFOX4

FOLFOX4

(N=38)

(N=49)

(N=92)

(N=75)

OS

Monate, Median

19.8

17.8

13.5

17.8

(95% KI)

(16.6; 25.4)

(13.8; 23.9)

(12.1; 17.7)

(15.9; 23.6)

Hazard Ratio (95% KI)

0.937 (0.563; 1.558)

1.291 (0.905; 1.842)

p-Wert

0.8002

0.1573

PFS

Monate, Median

12.0

5.8

5.6

7.8

(95% KI)

(5.8; NA)

(4.7; 7.9)

(4.4; 7.5)

(6.7; 9.3)

Hazard Ratio (95% KI)

0.533 (0.272; 1.042)

1.541 (1.037; 2.289)

p-Wert

0.0615

0.0309

ORR

%

57.9

28.6

37.0

50.7

(95% KI)

(40.8; 73.7)

(16.6; 43.3)

(27.1; 47.7)

(38.9; 62.4)

Odds Ratio (95% KI)

3.302 (1.375; 8.172)

0.580 (0.311; 1.080)

p-Wert

0.0084

0.0865

KI = Konfidenzintervall, FOLFOX4 = Oxaliplatin plus 5-FU/FA-Dauerinfusion, ORR = objektive Ansprech- bzw. Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit, NA = nicht abschätzbar
CA225006: In dieser randomisierten Studie an Patienten mit mCRC, die eine Ersttherapie mit Oxaliplatin und Fluoropyrimidin für mCRC erhalten hatten, wurde Cetuximab in Kombination mit Irinotecan (n=648) im Vergleich zu Irinotecan allein (n=650) angewendet. 64% der Patienten, deren KRAS Mutationsstatus des Tumors bestimmt wurde, hatten KRAS Wildtyp Tumoren.
In dieser Studie konnte kein signifikanter Unterschied in der Gesamtüberlebenszeit gezeigt werden. Bei Tumorprogression im Irinotecan-Monotherapie-Arm erhielten 46.9% der Patienten anschliessend eine Cetuximab-basierte Therapie, was sehr wahrscheinlich die Überlebensresultate beeinflusste. Im Kombinationstherapiearm war die Gesamtansprechrate signifikant erhöht (16.4% vs 4.2%) und das progressionsfreie Überleben signifikant verlängert (3.98 vs 2.56 Monate). Da jedoch keine unabhängige Bewertung der bildgebenden Daten durchgeführt wurde, sollten diese Resultate mit Bedacht interpretiert werden. 23% der Patienten konnten retrospektiv auf KRAS ausgewertet werden, davon waren 64% KRAS Wildtyp. Bei dieser Untergruppe war die Ansprechrate 10.3% vs 7.4% und das progressionsfreie Überleben 3.98 vs 2.79 Monate. Im PFS ist nur ein Vorteil bei KRAS Wildtyp zu erkennen.
Die Monotherapie (CA225025) wurde in einer gegen Best Supportive Care (BSC) kontrollierten Studie in Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom nach Vortherapie mit Oxaliplatin, Irinotecan und 5-FU untersucht (287 Patienten Cetuximab Monotherapie plus BSC vs 285 Patienten BSC). Auf KRAS wurden zwei Drittel der Patienten analysiert. Innerhalb der für den KRAS-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteil der Patienten mit KRAS Wildtyp-Tumoren 58%. Der Anteil an Respondern ist in den als KRAS Wildtyp charakterisierten Patienten 12.8%, das OS 9.5 vs 4.8 Monate und das PFS 3.7 vs 1.9 Monate. In der Untergruppe KRAS Mutationen wurde mit 4.5 vs 4.6 Monaten kein Überlebensvorteil gezeigt.
EMR 62 202-007: Diese randomisierte Studie verglich die Kombination Cetuximab/Irinotecan (n=218) mit der Cetuximab Monotherapie (n=111). Bei der Kombinationstherapie wurde Irinotecan wie folgt appliziert: 125 mg/m2 Körperoberfläche pro Woche während 4 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause, oder 180 mg/m2 alle zwei Wochen, oder 350 mg/m2 alle 3 Wochen, oder modifizierte Dosen gemäss der entsprechenden Fachinformation von Irinotecan. Mehr als die Hälfte der Kombinations-Patienten wurde mit dem Irinotecan-Regime von 180 mg/m2 alle 2 Wochen therapiert. Die Ansprechrate betrug 22.9% vs 10.8%, die TTP (time to progression) 4.1 vs 1.5 Monate und die OS (Gesamtüberlebenszeit) 8.6 vs 6.9 Monate.
Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich
Über 90% der Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich überexprimieren EGFR.
Kombinationsbehandlung von Cetuximab mit Radiotherapie für lokal fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich
Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (Stadium III oder IV, Oropharynx, Hypopharynx, Larynx) in Kombination mit Radiotherapie:
In der randomisierten Studie (EMR 62 202-006) wurde die Wirksamkeit der Kombination von Cetuximab mit Radiotherapie (211 Patienten) mit Radiotherapie alleine (213 Patienten) verglichen. Der Beginn der Cetuximab-Behandlung erfolgte eine Woche vor Start der Radiotherapie und die Cetuximab-Therapie wurde während der gesamten Strahlentherapie beibehalten. Die Dosierung von Cetuximab erfolgte gemäss Dosierung/Anwendung.
Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 60 Monaten verlängerte die Kombination von Cetuximab mit Radiotherapie die lokoregionäre Tumorkontrolle gegenüber der alleinigen Radiotherapie im Median um 9.5 Monate (24.4 vs 14.9 Monate, HR 0.68, p=0.005). Auch zeigte Cetuximab in Kombination mit Radiotherapie im Vergleich zu Radiotherapie alleine eine signifikante Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens (OS) von 29.3 Monaten auf 49.0 Monate (HR 0.73, p=0.018).
Die 1-, 2-, 3- und 5-Jahresüberlebensraten unter Therapie mit Cetuximab plus Radiotherapie waren konsistent höher im Vergleich zu den entsprechenden Überlebensraten unter Radiotherapie alleine (77.6% vs 73.8% nach 1 Jahr, 62.2% vs 55.2% nach 2 Jahren, 54.7% vs 45.2% nach 3 Jahren und 45.6% vs 36.4% nach 5 Jahren).
Patienten mit einer guten Prognose, angezeigt durch Tumor-Klassifizierung, Karnofsky Performance Status (KPS) und Alter, hatten einen stärker ausgeprägten Vorteil, wenn Cetuximab zusätzlich zur Bestrahlung angewendet wurde. Kein klinischer Vorteil konnte für Patienten ≥65 Jahre und solche mit einem KPS ≤80 gezeigt werden.
Kombinationsbehandlung von Cetuximab mit einer Platin-basierten Chemotherapie für rezidivierendes und/oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich
In der vergleichenden Studie EMR 62-202-002 (EXTREME) wurden 442 Patienten mit rezidivierendem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich eingeschlossen, bei denen lokale Massnahmen wie Operation oder Strahlentherapie nicht mehr in Frage kamen und bei welchen eine Chemotherapie als Teil der Gesamttherapie mehr als 6 Monate zurücklag. Die Kombinationen Cisplatin plus 5-FU oder Carboplatin plus 5-FU wurden entweder allein oder zusammen mit Cetuximab über bis zu 6 Zyklen verabreicht. Im Primärendpunkt Gesamtüberleben ergab sich eine Differenz für Cetuximab plus Chemotherapie vs Chemotherapie allein von 10.1 vs 7.4 Monaten, HR 0.797 (CI95% 0.644, 0.986), p=0.036. Das progressionsfreie Überleben unterschied sich mit 5.6 vs 3.3 Monaten, p <0.0001 und die Ansprechrate mit 35.6% vs 19.5%, p=0.0001.
Der Nutzen einer Kombination von Cetuximab mit Cisplatin/5-FU in Bezug auf die Gesamtüberlebenszeit war stärker ausgeprägt als derjenige mit Carboplatin/5-FU: In der Cisplatinuntergruppe betrug das Gesamtüberleben bei Cetuximab plus Chemotherapie vs Chemotherapie allein 10.6 vs 7.3 Monate HR 0.69 (CI95% 0.53, 0.91), in der Carboplatinuntergruppe 9.7 vs 8.3 Monate HR 0.98 (CI95% 0.69, 1.41). Die Kombination mit Carboplatin in dieser Patientenpopulation wird daher nicht empfohlen.

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