Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
H05BX02
Wirkungsmechanismus
Pharmakodynamik
Paricalcitol ist ein synthetisches, biologisch aktives Vitamin D-Analogon von Calcitriol, mit chemischen Modifikationen an den Seitenketten (D2) und dem A (19-nor)-Ring. Es konnte gezeigt werden, dass Vitamin D und Paricalcitol die Konzentrationen des Parathormons (PTH) im Organismus senken.
Klinische Wirksamkeit
Erwachsene Patienten
Die Wirksamkeit von Zemplar zur Senkung der Spiegel des biologisch intakten, aktiven Parathormons (iPTH-Spiegel) im Plasma bzw. Serum wurde an über 600 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse in Phase II und III Studien untersucht. Es wurden, unter anderem, drei pivotale placebokontrollierte und doppelblind geführte Phase III Multizenter-Studien von einer Dauer von bis zu 12 Wochen durchgeführt, mit einer 3 mal wöchentlichen Verabreichung von Paricalcitol in einer Initialdosis von 0,04 µg/kg, welche bis zu einer Maximaldosis von 0,24 µg/kg gesteigert wurde. Es konnten statistisch signifikant höhere Senkungen des biologisch intakten, aktiven Parathormons (iPTH) bei den mit Zemplar behandelten Patienten (mittlere Senkung insgesamt um 379 pg/ml), als bei placebobehandelten Patienten (mittlere Senkung insgesamt um 70 pg/ml) festgestellt werden. Bei der signifikant grösseren Anzahl der Patienten wurde während der Studie eine Senkung, verglichen mit Placebo, um mindestens 30% bezüglich der iPTH Basis-Serumspiegel erreicht (88% vs. 61%). Es wurden, während oder nach dem ersten Auftreten einer ≥30% Senkung von iPTH, zwischen der Placebo- und der Verumgruppe keine signifikanten Unterschiede bezüglich dem Auftreten von Hypercalciämie und/oder einem erhöhtem Produkt aus Serum Kalzium x Phosphor (Ca x P > 70) beobachtet.
Anhand von zwei pivotalen komparativen und doppelblind durchgeführten Phase III Multizenter-Studien, wurde i.v. verabreichtes Paricalcitol mit i.v. verabreichtem Calcitriol bei 460 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse verglichen. Beide Präparate wurden jeweils zwei bis drei mal wöchentlich verabreicht. Zemplar wurde mit einer Initialdosis von 0,04 µg/kg mit Dosiserhöhungen von 0,04 µg/kg alle 4 Wochen (bis zu maximal 0,24 µg/kg) dosiert. Calcitriol wurde mit einer Initialdosis von 0,01 µg/kg mit Dosiserhöhungen von 0,01 µg/kg (bis zu einer Maximaldosis von 0,06 µg/kg) verabreicht. Dosiserhöhungen wurden solange vorgenommen, bis entweder ≥50% Senkung in Bezug auf die iPTH Basis-Serumspiegel oder die fünfte Dosiserhöhung erreicht war. Der Anteil der Patienten, welche mindestens eine ≥50%-ige Senkung in Bezug auf die iPTH Basis-Serumspiegel erreichte, war bei beiden Therapien ungefähr gleich. Jedoch zeigten sich beim leicht grösseren Anteil der mit Paricalcitol behandelten Patienten nachhaltige Senkungen in Bezug auf die Werte der iPTH Basis-Serumspiegel. Zemplar senkte die iPTH Spiegel statistisch signifikant schneller als Calcitriol.
Pädiatrische Patienten
Sicherheit und Wirksamkeit von Paricalcitol Injektion wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studie über 12 Wochen an 29 pädiatrischen Patienten im Alter von 5 – 19 Jahren mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse untersucht. Beinahe alle Patienten haben vor Studienbeginn eine Form von Vitamin D erhalten. 76% der Patienten waren männlich, 52% waren Kaukasier und 45% Afroamerikaner. Die initiale Paricalcitol Dosis betrug 0,04 µg/kg dreimal wöchentlich bei einem iPTH Level von <500 pg/ml, oder 0,08 µg/kg dreimal wöchentlich bei einem iPTH Level von ≥500 pg/ml. Die Paricalcitol Dosis wurde in Schritten von 0,04 µg/kg, basierend auf den Serumwerten von iPTH, Kalzium und Kalzium x Phosphat, angepasst. Die Dosierungen wurden folgendermassen titriert: war iPTH tiefer als 150 pg/ml oder um >60% tiefer als der Basiswert, wurde die Dosis verringert oder vorübergehend nicht verabreicht. War iPTH um <30% tiefer als der Basiswert, der Serum Kalzium Wert ≤11,0 mg/dL und Kalzium x Phosphat ≤75 mg2/dL2, wurde die Dosis erhöht. War iPTH um 30% bis 60% tiefer als der Basiswert, der Serum Kalzium Wert ≤11,0 mg/dL und Kalzium x Phosphat ≤75 mg2/dL2, wurde die Dosis beibehalten. Zusätzlich wurde die Dosis verringert, wenn Kalzium x Phosphat >75 mg2/dL2 war. Bei Serum Kalzium Werten >11 mg/dL, wurde die Dosis nicht verabreicht, bis der Kalzium Wert wieder auf ≤10,5 mg/dL gesunken war. Dann wurde bei der nächst kleineren Dosis erneut angefangen.
Mittlere Ausgangswerte von iPTH waren 841 pg/ml für die 15 mit Paricalcitol behandelten Patienten und 740 pg/ml für die 14 mit Placebo behandelten Patienten. Die mittlere verabreichte Paricalcitol Dosis betrug 4,6 µg (Bereich: 0,8 µg - 9,6 µg). 10 (67%) der 15 mit Paricalcitol behandelten Patienten und 2 (14%) der 14 mit Placebo behandelten Patienten beendeten die Studie. 10 (71%) der mit Placebo behandelten Patienten brachen die Studie wegen übermässiger Erhöhung des iPTH, definiert als 2 aufeinanderfolgende iPTH Werte >700 pg/ml sowie wegen im Vergleich zu den Basiswerten erhöhten Werten nach 4 Behandlungswochen ab. In der primären Wirksamkeitsanalyse hatten 9 (60%) von 15 Patienten in der Paricalcitol Gruppe zwei aufeinanderfolgende 30%ige Abnahmen des iPTH verglichen mit 3 (21%) von 14 Patienten in der Placebo Gruppe (95% CI für die Differenz zwischen den Gruppen –1%, 63%). Weder in der Paricalcitol noch in der Placebo Gruppe wurden während der Studie Hyperkalzämien >11,2 mg/dl festgestellt.