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Fachinformation zu Dacin®:Lipomed AG
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PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoffe
Dacarbazinum
Hilfsstoffe
Acidum citricum monohydricum, Mannitolum

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Metastasierendes, malignes Melanom.
Weichteilsarkom und Morbus Hodgkin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika.

Dosierung/Anwendung

Dacin sollte nur unter Aufsicht eines in der Anwendung von Zytostatika erfahrenen Arztes angewendet werden.
Übliche Dosierung
Malignes Melanom
Die Dosierung von Dacarbazin beträgt 200-250 mg/m2 Körperoberfläche/Tag über 5 Tage alle 3 Wochen. Alternativ können 2,0-4,5 mg/kg/Tag über 10 Tage alle 4 Wochen oder 850 mg/m2 Körperoberfläche (als intravenöse Infusion) am Tag 1 alle 3 Wochen gegeben werden.
Morbus Hodgkin
Die Dosierung von Dacarbazin beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche am Tag 1 alle 15 Tage zusammen mit Doxorubicin, Bleomycin und Vinblastin (ABVD-Schema).
Weichteilsarkome
Die Dosierung von Dacarbazin beträgt 250 mg/m2 Körperoberfläche/Tag über 5 Tage alle 3 Wochen zusammen mit Doxorubicin (ADIC-Schema).
Therapiedauer
Der behandelnde Arzt sollte unter Berücksichtigung des Typs und Stadiums der zugrundeliegenden Erkrankung, der angewendeten Kombinationstherapie, der Response und der Nebenwirkungen von Dacarbazin über die Dauer der Therapie individuell entscheiden.
Bei fortgeschrittenem Morbus Hodgkin werden gewöhnlich 6 Zyklen der ABVD-Kombination empfohlen.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Dosisanpassung infolge Hämatotoxizität
Auf Grund der Hämatotoxizität kann ein vorübergehender Unterbruch oder ein Abbruch der Dacin-Therapie erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei leichter bis mittelschwerer alleiniger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist im Allgemeinen keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit einer kombinierten Nieren- und Leberfunktionsstörung ist die Elimination von Dacarbazin verzögert. Begründete Empfehlungen zur Dosisreduktion können jedoch derzeit nicht gegeben werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei leichter bis mittelschwerer alleiniger Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist im Allgemeinen keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit einer kombinierten Nieren- und Leberfunktionsstörung ist die Elimination von Dacarbazin verzögert. Begründete Empfehlungen zur Dosisreduktion können jedoch derzeit nicht gegeben werden.
Ältere Patienten
Auf Grund der begrenzten Erfahrung können keine speziellen Dosierungsempfehlungen bei älteren Patienten gegeben werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dacin bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt.
Art der Anwendung
Dacin wird nach Rekonstitution intravenös innerhalb einer Minute injiziert oder nach weiterer Verdünnung intravenös innerhalb 15 bis 30 Minuten infundiert. Zubereitung der Lösungen und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
·Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz
·Leukopenie, Thrombozytopenie
·Schwangerschaft, Stillzeit

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dacin ist hämatotoxisch und die Hämatotoxizität kann bei längerfristiger Therapie kumulativ sein. Die Beeinträchtigung der Hämatopoese betrifft hauptsächlich die Leukozyten und Thrombozyten. Der Nadir wird nach etwa 21-25 Tagen erreicht. Leukopenie und Thrombozytopenie können schwerwiegend sein und letal verlaufen. Unter der Therapie mit Dacin ist das Blutbild engmaschig zu überwachen. Ein vorübergehender Unterbruch oder ein Abbruch der Dacin-Therapie kann erforderlich sein.
Während der Therapie mit Dacin sind die Leberenzyme, die Lebergrösse und das Kreatinin regelmässig zu kontrollieren. Es sind schwerwiegende Komplikationen wie Lebernekrose und veno-occlusive disease (VOD) beobachtet worden. Bei Anzeichen einer Leber- oder Nierenfunktionsstörung ist die Therapie sofort abzubrechen. Bei Auftreten einer VOD ist die weitere Therapie mit Dacin kontraindiziert.
Während einer Therapie mit Dacin durchgeführte Impfungen können auf Grund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.
Extravasation kann zu Gewebeschäden und starken Schmerzen führen.
Männern wird angeraten, während der Therapie und bis zu 6 Monate danach kontrazeptive Massnahmen zu treffen.

Interaktionen

Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dacin mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln kann die Toxizität, insbesondere die Hämatotoxizität verstärkt werden. Während der Behandlung mit Dacin sind Arzneimittel, die möglicherweise die Leber schädigen, und Alkohol kontraindiziert.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Für Dacarbazin wurde eine mutagene, teratogene und karzinogene Wirkung am Tier nachgewiesen. Es muss daher auch für den Menschen ein erhöhtes teratogenes Risiko angenommen werden. Es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Dacin darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Dacin nicht schwanger werden und müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Dacarbazin in die Muttermilch übergeht. Während der Behandlung mit Dacin darf nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Dacarbazin auf die Fahrtüchtigkeit oder die Tauglichkeit zur Bedienung von Maschinen durchgeführt. Auf Grund von unerwünschten Wirkungen von Dacin wie Nausea und Erbrechen ist beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufig: ≥1/10
Häufig: ≥1/100, <1/10
Gelegentlich: ≥1/1000, <1/100
Selten: ≥1/10‘000, <1/1000
Sehr selten: <1/10‘000
Die schwerwiegendste unerwünschte Wirkung von Dacin ist Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und weniger ausgeprägt Anämie. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Anorexie, Nausea und Erbrechen (>90%) und treten vor allem zu Beginn der Behandlung auf. Erbrechen kann 1-12 Stunden andauern.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Anaphylaxie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie (>90%)
Erkrankungen des Nervensystems
Selten: Parästhesie im Gesicht, Kopfschmerzen, Krampfanfälle
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Verschwommenes Sehen
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Flush
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Nausea (>90%), Erbrechen (>90%)
Selten: Diarrhoe
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Leberfunktionsstörung
Sehr selten: Lebernekrose, veno-occlusive disease
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Alopezie, makulopapulöses Exanthem, Urtikaria, Hyperpigmentation
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskelschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Nierenfunktionsstörung, Kreatininerhöhung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Fieber (bis 39°C), Unwohlsein, Flu-Like-Syndrom, Schmerzen an der Applikationsstelle, bei Extravasation Gewebeschäden und starke Schmerzen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung ist mit schwerer Knochenmarkdepression zu rechnen. Tiefstwerte der Leukozyten und Thrombozyten können nach 4 Wochen auftreten. Es gibt kein spezifisches Antidot für Dacarbazin. Deshalb ist bei jeder Applikation grösste Vorsicht geboten, um eine Überdosierung zu vermeiden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01AX04
Wirkungsmechanismus
Dacarbazin ist ein antineoplastisches Imidazolcarboxamid-Derivat (Dimethyltriazen-imidazol-carboxamid, DTIC). Es stellt ein Prodrug dar und die Wirkung erfolgt durch den aktiven Metaboliten Monomethyltriazen-imidazol-carboxamid (MTIC).
Pharmakodynamik
MTIC hemmt zellzyklusunabhängig die DNS-Synthese. Alkylierung und Interaktion mit SH-Gruppen tragen zum zytostatischen Effekt bei.
Klinische Wirksamkeit
Keine spezifischen Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption
Keine spezifischen Angaben.
Distribution
Dacarbazin wird nur geringfügig an Plasmaproteine gebunden (5%). Das Verteilungsvolumen beträgt 1.49 l/kg. Dacarbazin passiert die Blut-Hirn-Schranke, die Konzentration in der Zerebrospinalflüssigkeit beträgt 14% der Plasmakonzentration. Die Distributionshalbwertszeit nach i.v. Verabreichung beträgt ungefähr 19-38 Minuten.
Metabolismus
Dacarbazin wird in der Leber über CYP-Isoenzyme zum aktiven Monomethyltriazen-imidazol-carboxamid (MTIC) metabolisiert. Dieses wird spontan zum inaktiven Hauptmetaboliten Aminoimidazol-carboxamid (AIC) degradiert (unter Bildung eines Methylkations), welcher auch als Zwischenprodukt der Purinbiosynthese vorkommt. Weitere Metaboliten sind Adenin, Hypoxanthin, Xanthin und Harnsäure.
Elimination
18-63% einer Dosis werden über die Nieren durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden, davon etwa die Hälfte als unverändertes Dacarbazin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 5 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit verlängert.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit verlängert.
Ältere Patienten
Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten sind begrenzt.
Kinder und Jugendliche
Daten zur Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen sind begrenzt.

Präklinische Daten

Mutagenität
In tierexperimentellen Studien hatte Dacarbazin mutagene Wirkungen.
Karzinogenität
In tierexperimentellen Studien hatte Dacarbazin karzinogene Wirkungen.
Reproduktionstoxizität
In tierexperimentellen Studien hatte Dacarbazin teratogene Wirkungen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter „Hinweise für die Handhabung“ aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die rekonstituierte Injektionslösung (siehe unten, „Hinweise für die Handhabung“) ist 1 Stunde bei 25°C und 24 Stunden bei 4°C physikalisch und chemisch stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8°C) unter Lichtschutz aufbewahrt werden. Die verdünnte Infusionslösung (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») ist 30 Minuten bei 25°C bzw. 8 Stunden bei 4°C unter Lichtschutz physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 8 Stunden im Kühlschrank (2-8°C) unter Lichtschutz aufbewahrt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25°C lagern.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Arzneimittel ausser Reich- und Sichtweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung und Verabreichung der Injektions-/Infusionslösung
Das Dacin-Lyophilisat zu 200 mg wird mit 19,7 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Die erhaltene Lösung enthält 10 mg/ml Dacarbazin und hat einen pH-Wert von 3,0 bis 4,0. Dosierungen von bis zu 200 mg/m2 Körperoberfläche können langsam intravenös etwa innerhalb einer Minute injiziert werden. Bei höheren Dosierungen wird die rekonstituierte Lösung mit 150 bis 250 ml Glucose 5% oder Natriumchlorid 0,9% verdünnt und intravenös innerhalb 15 bis 30 Minuten infundiert. Alle hergestellten Lösungen müssen vor Licht geschützt werden; die Verabreichung sollte unter Lichtschutz erfolgen (Alufolie). Eine Extravasation von Dacin während der intravenösen Verabreichung ist unbedingt zu vermeiden, da es zu Gewebeschäden und starken Schmerzen kommen kann.
Handhabung von Zytostatika
Bei der Handhabung von Dacin, der Zubereitung der Injektions-/Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

56384 (Swissmedic)

Packungen

Durchstechflaschen zu 200 mg: 10 (A)

Zulassungsinhaberin

Lipomed AG
Fabrikmattenweg 4
4144 Arlesheim

Stand der Information

November 2020

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