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Fachinformation zu Busilvex®:Pierre Fabre Pharma SA
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Pharmakokinetik

Bei intravenöser Verabreichung von Busulfan beim Erwachsenen in Dosen bis zu 1 mg/kg ist der Anstieg der Wirkstoffkonzentrationen dosisproportional.
Distribution
Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 0,62 und 0,85 l/kg. Die Konzentrationen von Busulfan in der Zerebrospinalflüssigkeit sind mit denjenigen im Plasma vergleichbar. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 39 %, davon etwa 7 % reversibel und 32 % irreversibel. 47 % werden irreversibel an Blutzellen gebunden.
Metabolismus
Busulfan wird hauptsächlich durch Konjugation mit Glutathion metabolisiert (spontan und mittels Glutathion-S-Transferase in der Leber). Das Glutathion-Konjugat wird anschliessend durch Oxidation in der Leber weiter zu Tetrahydrothiophen-1-oxid, Sulfolan und 3-Hydroxysulfolan metabolisiert. Vermutlich trägt keiner der Metaboliten in signifikantem Mass zur Wirksamkeit oder Toxizität bei.
Elimination
Die Gesamtplasma-Clearance beträgt 2,25 - 2,74 ml/min/kg, die terminale Halbwertszeit 2,8 - 3,9 Stunden.
Die Elimination erfolgt über die Nieren in Form von Metaboliten und nur zu etwa 1 % als unveränderte Substanz. Etwa 30 % der verabreichten Dosis werden in 48 Stunden über den Urin ausgeschieden. Die Elimination über die Fäzes ist unwesentlich.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkungen von Nieren- und Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Busulfan wurden nicht untersucht.
Ältere Patienten
Die vorhandenen Daten zur intravenösen Anwendung von Busulfan bei Patienten im Alter von über 60 Jahren liefern keine Belege für altersspezifische Effekte auf die Clearance von Busulfan.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen liegt die Clearance bei 2,49 - 3,92 ml/min/kg, die terminale Halbwertszeit beträgt 2,26 - 2,52 Stunden.
Eine pharmakokinetische Kohortenstudie an einem Kollektiv von 205 Kindern wurde durchgeführt. Das Kollektiv zeigte eine adäquate Verteilung bezüglich Körpergewicht (3,5 bis 62,5 kg; 3,5 – 9 kg N=67, 9 – 16 kg N=72, über 16 kg N=66) sowie bezüglich biologischer und krankheitsbezogener Charakteristika (maligne und nicht-maligne) und ist daher repräsentativ für die ausgeprägte Heterogenität HSCT-behandelter Kinder. Diese Studie zeigte, dass das Körpergewicht - vor Körperoberfläche oder Alter - die Hauptkovariable zur Erklärung der pharmakokinetischen Variabilität von Busulfan bei Kindern ist.
Die für Kinder empfohlene Dosis (wie detailliert im Abschnitt „Dosierung/Anwendung“ beschrieben) ermöglichte es, dass über 70 % und bis zu 90% der Kinder mit einem Körpergewicht ≥ 9 kg das therapeutische Fenster (900 – 1500 µmol/l*min) erreichten. Eine höhere Variabilität wurde jedoch bei Kindern mit einem Körpergewicht < 9 kg beobachtet, was bei 60 % dieser Kinder zur Erreichung des therapeutischen Fensters (900 – 1500 µmol/l*min) führte. Bei den 40 % der Kinder mit einem Körpergewicht von < 9 kg, die Werte außerhalb des Zielbereiches zeigten, lagen die AUC-Werte gleichmäßig verteilt entweder oberhalb oder unterhalb der Werte des Zielbereiches; das heißt jeweils 20 % lagen nach Anwendung von 1 mg/kg bei Werten < 900 bzw. > 1500 µmol/l*min. Aus diesem Grund ist zu erwarten, dass bei Kindern mit einem Körpergewicht von < 9 kg ein Monitoring des Busulfan-Plasmaspiegels zur Dosisanpassung (therapeutisches Drug-Monitoring) das Erreichen des Zielbereichs verbessern kann, insbesondere bei sehr jungen Kindern und Neugeborenen.

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