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Fachinformation zu InductOs® 1.5 mg/ml:Medtronic BioPharma Sàrl
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Diboterminum alfa*.
*Dibotermin alfa (humanes rekombinantes Knochen-Morphogeneseprotein-2; rhBMP-2) ist ein Humanprotein, das in einer rekombinanten Ovarialzelllinie des chinesischen Hamsters (CHO) produziert wird.
Hilfsstoffe:
Pulver: Glycinum, Natrii chloridum, Saccharum, Polysorbatum 80, Glutamas, pro vitro.
Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia.
Matrix: Collagenum nativum (bovin)

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver, Lösungsmittel und Matrix zur Herstellung einer Matrix zur Implantation.
1 Durchstechflasche Pulver enthält 4 mg (4 mg-Packung) oder 12 mg (12 mg-Packung) Dibotermin alfa. Nach Rekonstitution enthält InductOs 1,5 mg/ml Dibotermin alfa.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

InductOs ist angezeigt bei Erwachsenen mit degenerativen Bandscheibenerkrankungen zur anterioren Lendenwirbelfusion auf einer Ebene (L4 – S1) als Alternative für eine autologe Knochentransplantation. Die Patienten sollten zuvor wegen der Bandscheibenerkrankung über mindestens 6 Monate nicht chirurgisch behandelt worden sein.
InductOs wird eingesetzt zur Behandlung von akuten Frakturen der Tibia bei Erwachsenen, als Unterstützung der aus Reposition und intramedullärer ungebohrter Nagelosteosynthese bestehenden Standardtherapie.

Dosierung/Anwendung

InductOs darf nur durch einen Chirurgen mit Erfahrung in der Osteosynthese angewandt werden.
InductOs muss unter genauer Befolgung der Anweisungen zur Zubereitung verwendet werden (siehe „Sonstige Hinweise – Hinweise für die Handhabung“).
Die geeignete Dosis ergibt sich aus dem Volumen der für die vorgesehene Indikation benötigten durchfeuchteten Matrix. Wenn aufgrund des chirurgischen Erscheinungsbilds nur ein Teil des Produkts benötigt wird, sollte die durchfeuchtete Matrix auf die gewünschte Grösse zugeschnitten werden; der nicht verwendete Teil muss entsorgt werden.
Dosiertabelle für InductOs (4 mg-Packung)

InductOs durchfeuchtete Matrizen (4 mg-Packung)

Abmessungen der durchfeuchteten Matrix

Volumen der durchfeuchteten Matrix

Konzentration der durchfeuchteten Matrix

Dosis Dibotermin alfa

1 Matrix

2,5 cm x 5 cm

1,3 cm3

1,5 mg/cm3

2 mg

2 Matrizen

2 x (2,5 cm x 5 cm)

2,7 cm3

1,5 mg/cm3

4 mg

Dosiertabelle für InductOs (12 mg-Packung)

Teil der InductOs durchfeuchteten Matrix (12 mg-Packung)

Abmessungen der durchfeuchteten Matrix

Volumen der durchfeuchteten Matrix

Konzentration der durchfeuchteten Matrix

Dosis Dibotermin alfa

1/6 der Matrix

2,5 cm x 5 cm

1,3 cm3

1,5 mg/cm3

2 mg

1/3 der Matrix

2,5 cm x 10 cm

2,7 cm3

1,5 mg/cm3

4 mg

2/3 der Matrix

5 cm x 10 cm

5,3 cm3

1,5 mg/cm3

8 mg

Vollständige Matrix

7,5 cm x 10 cm

8 cm3

1,5 mg/cm3

12 mg

InductOs wird unmittelbar vor dem Gebrauch hergestellt.
Das Arzneimittel wird als Implantation angewendet.
InductOs sollte nicht in Konzentrationen von über 1,5 mg/ml verwendet werden (siehe „Überdosierung“).
Es gibt nur sehr begrenzte Erfahrungen zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer InductOs-Anwendung bei älteren Patienten (>65 Jahre).
Aufgrund fehlender Erfahrung wird die wiederholte Anwendung von InductOs bzw. eines anderen Vertreters der gleichen Stoffgruppe nicht empfohlen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von InductOs bei Kindern wurden nicht untersucht.
Es wurden keine Studien an Patienten mit eingeschränkter Leber- Nieren- oder Herzfunktion durchgeführt.
Die Sicherheit und Wirksamkeit können beeinträchtigt werden, wenn die Anweisungen zur Zubereitung der Matrix zur Implantation nicht befolgt werden.
Für die Handhabung von InductOs muss eine Pinzette verwendet werden. Während des Zuschneidens, der Handhabung und der Implantation ist darauf zu achten, dass der Flüssigkeitsverlust von der Matrix möglichst gering gehalten wird. Nicht zusammendrücken.
Lendenwirbelkörperfusionen
InductOs darf bei dieser Indikation nicht alleine, sondern sollte mit einer zugelassenen (CE-gekennzeichneten) Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion angewendet werden. Die Verträglichkeit mit Titan, Polyetheretherketon (PEEK) und Knochenallotransplantat wurde nachgewiesen.
Das benötigte Volumen von InductOs wird durch den Intervertebralraum, die Grösse, die Form und das Innenvolumen der verwendeten Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion bestimmt.
Es muss sorgfältig und vorsichtig gearbeitet werden, um eine Überfüllung der Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion und/oder des anterioren Teils des Intervertebralraums zu vermeiden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Typischerweise werden 4 mg (2,7 cm3 durchfeuchtete Matrix) InductOs im Intervertebralraum verwendet. Die maximale Dosis ist auf 8 mg (5,3 cm3 durchfeuchtete Matrix) InductOs im Intervertebralraum beschränkt. InductOs muss in die Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion oder den anterioren Teil des Intervertebralraums platziert werden.
Vor der Implantation
4 mg-Packung:
Die Matrix ist in 2 Stücken zu je 2,5 x 5 cm vorgeschnitten.
12 mg-Packung:
Die Matrix ist in 1 Stück zu 7,5 x 10 cm. Die durchfeuchtete InductOs-Matrix sollte in 6 gleiche Stücke (ca. 2,5 x 5 cm) geschnitten werden, um die Dosiswahl zu erleichtern. Die ausgewählten Stücke können noch kleiner geschnitten werden.
Die Hohlgeometrie der Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion muss vorsichtig und lose mit dem Volumen InductOs gefüllt werden, das dem Innenvolumen der Instrumentation entspricht. Es ist darauf zu achten, dass das Produkt nicht zusammengepresst und das für die Knochenneubildung vorgesehene Volumen nicht überfüllt wird (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
Implantation
Das Bandscheibenmaterial und die Knorpelanteile der Wirbelendplatten sollten gemäss Standardpraxis entfernt werden, um somit die kortikalen Anteile der Endplatten zu erhalten, und eine Blutstillung sollte herbeigeführt werden (siehe „Interaktionen“). Die Anweisungen, wie die Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion zu implantieren ist, entnehmen Sie bitte der Gebrauchsanweisung des Herstellers.
InductOs darf nicht posterior der Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion implantiert werden, wo ein direkter Zugang zum Wirbelkanal und/oder zu den Nervenwurzeln möglich ist. Wenn ein Austreten in den Wirbelkanal und die Nervenwurzel möglich ist, muss eine physikalische Barriere zwischen der Matrix und dem Nervengewebe wiederhergestellt werden, z. B. durch ortsständigen Knochen oder Allotransplantat (siehe „Interaktionen“).
Nach der Implantation
Nach der Implantation von InductOs und der Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion darf der Intervertebralraum nicht mehr gespült werden. Ausserhalb des Intervertebralraums sollte das Operationsfeld nach Bedarf gespült und ein etwaiger Flüssigkeitsverlust von der durchgefeuchteten Matrix weggespült werden.
Wenn eine chirurgische Drainage erforderlich ist, sollte der Drain an einer von der Implantationsstelle entfernten Stelle oder vorzugsweise in einer Gewebeschicht oberhalb der Implantationsstelle gesetzt werden.
Operation von akuten Tibia-Frakturen
Das Implantationsvolumen von InductOs hängt von den anatomischen Gegebenheiten der Fraktur und der Möglichkeit eines spannungsfreien Wundverschlusses ohne Kompression des Produkts ab. Im Allgemeinen wird jede Fraktur mit dem Inhalt einer 12 mg-Packung behandelt. Die maximale Dosis von InductOs ist auf 24 mg (2 vollständige 12 mg-Packungen) beschränkt.
Vor der Implantation
Vor der Implantation von InductOs muss die Reposition und Fixierung der Fraktur sowie Blutstillung herbeigeführt werden.
InductOs ist nach Bedarf zu falten oder zuzuschneiden.
Implantation
InductOs wird im Anschluss an die Standardversorgung von Fraktur und Wunde, d.h. zum Zeitpunkt des Weichteilverschlusses, implantiert. Die zugängliche Frakturoberfläche (Frakturlinien und Defekte) sollte so weit wie möglich mit InductOs bedeckt werden. InductOs sollte so plaziert werden, dass es den Bruchbereich überbrückt und ausreichenden Kontakt mit den grossen proximalen und distalen Fragmenten hat.
Die Matrix zur Implantation kann je nach den geometrischen Erfordernissen der Fraktur in einen Hohlraum gelegt (lose gepackt) oder gefaltet, gerollt oder gewickelt werden. InductOs trägt nicht zur mechanischen Stabilisierung bei und darf nicht zum Ausfüllen von Hohlräumen verwendet werden, wenn Kompressionskräfte wirken.
Nach der Implantation
Nach der Implantation von InductOs darf die Wunde nicht mehr gespült werden.
Wenn eine chirurgische Drainage erforderlich ist, sollte der Drain an einer von der Implantationsstelle entfernten Stelle oder vorzugsweise in einer Gewebeschicht oberhalb der Implantationsstelle gesetzt werden.
Es ist wichtig, nach der Implantation InductOs vollständig mit Weichteilen abzudecken, um einen grösstmöglichen Nutzen zu erzielen.
InductOs enthält Polysorbat 80, von dem bekannt ist, dass es das Ausmass der Extraktion von Di-(2-ethylhexyl) phthalat (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Es wird deshalb empfohlen, dass das rekonstituierte Präparat nicht länger in der aus PVC bestehenden Ablage verweilt, als unter „Hinweise für die Handhabung“ angegeben ist.

Kontraindikationen

InductOs ist kontraindiziert bei Patienten mit
·einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber Dibotermin alfa, Rinderkollagen Typ I oder einem der anderen sonstigen Bestandteile des Arzneimittels,
·noch nicht abgeschlossenem Knochenwachstum,
·Vorliegen jeglicher malignen Erkrankung oder bei Patienten, die sich einer Therapie einer malignen Erkrankung unterziehen,
·Schwangerschaft,
·einer akuten Infektion an der Operationsstelle,
·andauerndem Kompartmentsyndrom oder neurovaskulären Folgen des Kompartmentsyndroms,
·pathologischen Frakturen wie z.B. (aber nicht ausschliesslich) bei Paget-Krankheit oder in metastatischen Knochen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von InductOs können beeinträchtigt werden, wenn die im Kapitel „Sonstige Hinweise“ aufgeführten Anweisungen zur Zubereitung und die im Kapitel „Dosierung/Anwendung“ genannte Art der Anwendung nicht befolgt werden.
Chirurgische Versorgung der Halswirbelsäule
Die Sicherheit und Wirksamkeit von InductOs bei der chirurgischen Versorgung der Halswirbelsäule ist nicht erwiesen, und daher wird diese Anwendung für InductOs nicht empfohlen. Bei Patienten, die sich einer Operation an der Halswirbelsäule unter Verwendung von InductOs unterzogen, wurden örtlich begrenzte Ödeme beobachtet. Das Ödem kann zeitverzögert auftreten und in einigen Fällen so schwer sein, dass es zu einer Beeinträchtigung der Atemwege und/oder Dysphagie kommt.
Maligne Erkrankung
InductOs sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer malignen Erkrankung am Anwendungsort oder einem klinischem Verdacht darauf nicht angewendet werden (siehe „Kontraindikationen“).
Heterotope Ossifikation
Die Anwendung von InductOs kann heterotope Ossifikation an der Implantatstelle und/oder im umliegenden Gewebe verursachen, was zu Komplikationen führen kann. Knochenwucherungen an der Implantationsstelle und ektopische Knochenbildung wurden beobachtet. Eine chirurgische Entfernung kann notwendig sein.
Erhöhte Knochenresorption
InductOs kann zu einer anfänglichen Resorption des umliegenden trabekulären Knochens führen nachgewiesen durch Strahlendurchlässigkeit. Daher sollte aufgrund fehlender klinischer Daten das Produkt nicht zur direkten Applikation auf trabekulären Knochen angewendet werden, wenn durch eine vorübergehende Knochenresorption das Risiko für eine höhere Knochenbrüchigkeit besteht (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
Flüssigkeitsansammlungen
Im Zusammenhang mit der Anwendung von InductOs wurde über die Bildung einer Flüssigkeitsansammlung (Pseudozyste, örtlich begrenztes Ödem, Erguss an der Implantatstelle) berichtet, bisweilen verkapselt, was in manchen Fällen zu einer Nervenkompression und Schmerzen führen kann. Wenn die Symptome länger anhalten (siehe „Unerwünschte Wirkungen“), kann eine klinische Intervention (Aspiration und/oder chirurgische Entfernung) notwendig sein.
Einfluss auf Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, dass die Bildung von Antikörpern gegen Dibotermin alfa bzw. deren Einfluss auf die Entwicklung des Ungeborenen nicht untersucht wurde.
In der die Sicherheit und Wirksamkeit von InductOs bestätigenden klinischen Studie entwickelten 2 der 277 (0,7%) Patienten, die mit der Knochentransplantatkomponente InductOs behandelt wurden, und 1 der 127 (0,8%) Patienten, die mit körpereigenen Knochentransplantaten behandelt wurden, Antikörper gegen Dibotermin alfa. Die Wirkung maternaler Antikörper gegen Dibotermin alfa, die über mehrere Monate nach der Implantation des Produkts vorhanden sein können, auf das ungeborene Kind ist nicht bekannt. Des Weiteren ist nicht bekannt, ob eine fetale Expression von BMP-2 die Mütter erneut exponieren würde, die vorher bereits Antikörper-positiv waren, und dabei eine stärkere Immunantwort auf BMP-2 mit unerwünschten Wirkungen auf das ungeborene Kind hervorrufen würde.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von InductOs bei stillenden Müttern wurde nicht nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob BMP-2 mit der Muttermilch ausgeschieden wird.
Es wird empfohlen, dass Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb eines Jahres nach der Behandlung mit InductOs eine Schwangerschaft vermeiden.
Spezielle Patientengruppen
Die Unbedenklichkeit der Anwendung und die Wirksamkeit von InductOs bei Patienten mit bekannten Autoimmunkrankheiten, einschliesslich rheumatoider Arthritis, systemischen Lupus erythematodes, Sklerodermie, Sjögren-Syndrom und Dermatomyositis/Polymyositis wurde nicht nachgewiesen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von InductOs wurde bei Patienten mit metabolischen Knochenerkrankungen nicht nachgewiesen.
Es wurden keine Studien an Patienten mit eingeschränkter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion durchgeführt.
Immunantworten
Sowohl Dibotermin alfa als auch Rinderkollagen Typ I können bei Patienten Immunantworten hervorrufen.
Anti-Diboterminalfa-Antikörper
In den Studien zur Wirbelfusion kam es bei 1,3% der Patienten, die mit InductOs behandelt wurden, und bei 0,8% der Patienten, die ein autologes Knochentransplantat erhielten, zur Bildung von Antikörpern gegen Dibotermin alfa.
In den Studien zur Röhrenknochenfraktur kam es bei 6,3% der Patienten, die mit Dibotermin alfa mit einer Matrix aus Rinderkollagen Typ I behandelt wurden, und bei 1,3% der Patienten in der Kontrollgruppe zur Bildung von Antikörpern gegen Dibotermin alfa. Bei allen auf neutralisierende Antikörper gegen knochenmorphogenes Protein-2 getesteten Patienten fiel das Ergebnis negativ aus.
Anti-Rinderkollagen Typ I-Antikörper
In den Studien zur Wirbelfusion kam es bei 13,5% der Patienten, die mit InductOs behandelt wurden, und bei 14,3% der Patienten, die ein autologes Knochentransplantat erhielten, zur Bildung von Antikörpern gegen Rinderkollagen Typ I.
In den Studien zur Röhrenknochenfraktur entwickelten 13,0% der Patienten, die mit Dibotermin alfa mit einer Matrix aus Rinderkollagen Typ I behandelt wurden und 5,3% der Kontrollpatienten Antikörper gegen Rinderkollagen Typ I. Keiner der Patienten mit positiven Titern gegenüber Rinderkollagen Typ I hatte kreuzreagierende Antikörper gegen humanes Kollagen Typ I.
Obwohl in klinischen Studien kein Zusammenhang zwischen dem klinischen Ansprechen und dem Auftreten von unerwünschten Wirkungen gesehen wurde, kann die Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden, dass sich neutralisierende Antikörper bilden oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Die Möglichkeit einer Immunantwort auf das Produkt muss in Betracht gezogen werden bei Fällen, in denen eine unerwünschte Wirkung mit immunologischem Hintergrund erwartet werden kann. Eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses muss insbesondere bei Patienten erfolgen, die zuvor eine Kollagen-Injektion erhalten haben (siehe „Kontraindikationen“). Aufgrund fehlender Erfahrung wird die wiederholte Anwendung von InductOs nicht empfohlen.
Spezielle Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen bei der Anwendung zur anterioren Lendenwirbelfusion
Die Sicherheit und Wirksamkeit von InductOs wurde unter den folgenden Gegebenheiten nicht gezeigt:
·bei Verwendung mit Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion, die aus anderen Materialien als Titan, PEEK oder Knochen bestehen.
·bei Implantationen an anderer Stelle als L4 – S1 im unteren Lendenwirbelsäulenbereich
·bei Anwendung anderer Operationstechniken als der Lendenwirbelkörperfusion.
Zur Vermeidung überschiessender pharmakologischer Wirkungen von InductOs muss sorgfältig und vorsichtig gearbeitet werden, um eine Überfüllung der Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion und/oder des anterioren Teils des Intervertebralraums zu vermeiden.
Heterotope Ossifikation
Knochenbildung ausserhalb des Bandscheibenfachs ist nicht wünschenswert, da sie schädliche Auswirkungen auf die lokalen neurovaskulären Strukturen haben kann.
In klinischen Studien wurde bei der Behandlung von degenerativen Bandscheibenerkrankungen mit einer posterioren Lendenwirbelkörperfusion mit Dibotermin alfa in CT-Scans eine posteriore Knochenbildung beobachtet. In manchen Fällen kann dies zu einer Nervenkompression führen, die einen chirurgischen Eingriff erforderlich macht (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Vorsichtshalber muss eine physikalische Barriere zwischen der Matrix und dem Nervengewebe wiederhergestellt werden (siehe Dosierung/Anwendung“).
Wanderung der Vorrichtung
Infolge der Anwendung von InductOs in einer operativen Wirbelsäulenversteifung kann es zu einer Wanderung der Vorrichtung kommen, die eine operative Korrektur erforderlich machen kann (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
Spezielle Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen bei der Anwendung bei akuten Tibia-Frakturen
InductOs ist zur Anwendung bei Patienten bestimmt, die folgende Kriterien erfüllen:
·adäquate Reposition und Stabilisierung der Fraktur, um mechanische Stabilität zu gewährleisten,
·angemessener neurovaskulärer Status (z.B. fehlendes Kompartmentsyndrom, geringes Amputationsrisiko),
·ausreichende Hämostase (für eine verhältnismässig trockene Implantationsstelle),
·Fehlen grosser Segmentdefekte der Röhrenknochen, bei denen eine erhebliche Kompression der Weichteile auftreten kann.
Das Implantat darf nur unter angemessener Beobachtung und mit äusserster Umsicht an der Frakturstelle angewendet werden (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Daten zur Wirksamkeit bei Tibia-Frakturen stammen ausschliesslich aus kontrollierten klinischen Studien, in denen offene Tibia-Frakturen mit intramedullärer Nagelosteosynthese versorgt wurden (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
In einer klinischen Studie, in der der Markkanal aufgebohrt wurde, bis Kortikalis-Kontakt aufgebohrt wurde, wurde in der mit InductOs behandelten Gruppe im Vergleich zur standardmässig versorgten Kontrollgruppe eine erhöhte Infektionsrate beobachtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Die Verwendung von InductOs bei gebohrter Nagelung zur Versorgung offener Tibia-Frakturen wird nicht empfohlen.
InductOs trägt nicht zur mechanischen Stabilisierung bei und darf nicht zum Ausfüllen von Hohlräumen verwendet werden, wenn Kompressionskräfte wirken. Bei Behandlung der Röhrenknochenfrakturen und der Weichteile sind die Standardverfahren, einschliesslich Infektionskontrolle, zu beachten.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zum Metabolismus durchgeführt. Da Dibotermin alfa ein Protein ist und nicht im grossen Kreislauf nachgewiesen wurde, sind pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen InductOs und Arzneimitteln unwahrscheinlich.
Die Erfahrung aus klinischen Studien bei akuten Tibia-Frakturen zeigte, dass die Anwendung von InductOs bei Patienten, die mit Glucocorticoiden behandelt wurden, keine offensichtliche unerwünschte Wirkung hervorrief.
In präklinischen Studien wurde durch gleichzeitige Anwendung von Glucocorticoiden die Knochenreparatur unterdrückt (gemessen als %-Veränderung im Vergleich zur Kontrollgruppe), aber die Wirkungen von InductOs wurden nicht verändert.
In einer In-vitro-Studie zeigte sich, dass sich Dibotermin alfa an Hämostatika auf Fibrinbasis oder Dichtungsmittel bindet. Die Verwendung dieser Produkte in unmittelbarer Nähe zu InductOs wird nicht empfohlen, da dies zu Knochenbildung an der Implantationsstelle des Hämostatikums auf Fibrinbasis oder des Dichtungsmittels führen kann (siehe „Dosierung/Anwendung“).
In klinischen Studien zur akuten Tibia-Fraktur traten bei Patienten, die nach Anwendung von InductOs für 14 aufeinanderfolgende Tage mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern behandelt wurden, häufiger leichte bis mässige unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Wundheilung (z.B. Wunddrainage) auf als bei InductOs-Patienten, die nicht mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern behandelt wurden. Obwohl der Behandlungserfolg nicht beeinträchtigt war, kann eine Wechselwirkung zwischen InductOs und nichtsteroidalen Entzündungshemmern nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Für InductOs liegen keine klinischen Daten über die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben reproduktionstoxikologische Wirkungen gezeigt (siehe „Präklinische Daten“). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Wegen der unbekannten Risiken für den Fötus, die sich aus der möglichen Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern gegen Dibotermin alfa ergeben, ist InductOs während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe auch „Kontraindikationen“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Zudem sind Frauen im gebärfähigen Alter darauf hinzuweisen, dass die Auswirkung der Bildung von Antikörpern gegen Dibotermin alfa auf die Entwicklung des Ungeborenen nicht untersucht wurde (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Es ist nicht bekannt, ob Dibotermin alfa in die Muttermilch übergeht, und es liegen keine klinischen Daten über die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von InductOs bei stillenden Müttern vor. Bei der Anwendung von InductOs in der Stillzeit ist Vorsicht geboten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Da InductOs keine systemischen Wirkungen aufweist, ist eine entsprechende Beeinträchtigung unwahrscheinlich.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien wurden mehr als n = 1700 Patienten mit InductOs behandelt, davon rund n = 500 Patienten mit offenen Frakturen der Tibia, rund n = 600 Patienten mit degenerativer Bandscheibenerkrankung der Lendenwirbelsäule und rund n = 600 Patienten in klinischen Studien in Indikationen, für welche derzeit in der Schweiz keine Zulassung besteht. Für die Auflistung der unerwünschten Wirkungen wurden zudem Daten berücksichtigt, die im Rahmen der Anwendung von InductOs nach Zulassung gewonnen wurden.
Im Folgenden sind die Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen bei mit InductOs behandelten Patienten aufgeführt. Die Häufigkeiten werden angegeben als sehr häufig (≥1/10) oder häufig (≥1/100 bis <1/10).
Unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1000) oder sehr selten (<1/10000) sind nicht bekannt.
Spezifische unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung zur anterioren Lendenwirbelfusion
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Radikulopathische Ereignisse (Radikulitis, lumbale Radikulopathie, radikuläre Schmerzen, lumbosakrale Radikulitis, Radikulopathie und Ischiassyndrom).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Heterotope Ossifikation* (Exostose, extraskelettale Ossifikation, postoperative heterotope Ossifikation, vermehrte Knochenbildung und Ossifikation an der Implantatstelle)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Dislokation des Implantats*, Flüssigkeitsansammlung* (örtlich begrenztes Ödem, Pseudozyste und Erguss an der Implantatstelle).
Unerwünschte Wirkungen, welche nach Markteinführung von InductOs beobachtet wurden (Häufigkeit unbekannt)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebe und Knochenmarkserkrankungen
Osteolyse*, erhöhte Knochenresorption*
Spezifische unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung bei akuten Tibia-Frakturen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Lokalisierte Infektion*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Dislokation des Implantats*, Flüssigkeitsansammlung* (örtlich begrenztes Ödem, Pseudozyste, Erguss an der Implantationsstelle)
Unerwünschte Wirkungen, welche nach Markteinführung von InductOs beobachtet wurden (Häufigkeit unbekannt)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebe und Knochenmarkserkrankungen
Osteolyse, erhöhte Knochenresorption
*Zusätzliche Informationen
Knochenneubildung und Knochenumbau
Im Rahmen der pharmakologischen Wirkungsweise von Dibotermin alfa kommt es zu einem Knochenumbau (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“, „Pharmakodynamik“). Dieser Vorgang umfasst sowohl eine Knochenresorption als auch eine Knochenbildung. Unter manchen Umständen kann eine übertriebene Ausprägung dieser Vorgänge zu Komplikationen, wie einer Nervenkompression (aufgrund der heterotopen Ossifikation) oder einer Dislokation des Implantats führen (assoziiert mit einer Knochenresorption oder Osteolyse).
Während einer zweijährigen Nachbeobachtung der klinischen Studie zur Lendenwirbelkörperfusion unter Verwendung eines posterioren Zugangs, trat eine radiographisch festgestellte heterotope Ossifikation bei Patienten, die mit InductOs behandelt wurden häufiger auf als bei Patienten mit Autotransplantaten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Dieser radiographische Befund kann asymptomatisch oder symptomatisch sein.
Flüssigkeitsansammlung
Aufgrund der angiogenen Aktivität von InductOs kann es zu einer Flüssigkeitsansammlung (Pseudocyste, lokalisiertes Ödem, Erguss am Implantationsort) kommen, bisweilen verkapselt, was in manchen Fällen zu einer Nervenkompression und/oder Schmerzen führen kann.
Ein lokalisiertes Ödem wird sehr häufig beobachtet, wenn InductOs im Rahmen einer Fusion im Bereich der Halswirbelsäule zur Anwendung kommt. Die Ödembildung trat hier verzögert auf und war in einigen Fällen so stark ausgeprägt, dass es zu einer Kompression der Atemwege und/oder Dysphagie kam. InductOs ist für die Anwendung an der Halswirbelsäule nicht zugelassen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Örtlich begrenzte Infektion
In einer klinischen Studie, in der der Markkanal bis zum Kontakt mit der Kortikalis aufgebohrt wurde, trat eine örtlich begrenzte Infektion an der gebrochenen Extremität sehr häufig (>1/10 Patienten) auf. Eine erhöhte Infektionsrate wurde in der InductOs-behandelten Gruppe im Vergleich zu der standardmässig versorgten Kontrollgruppe (19 % versus 9 %) beobachtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). In einer Vergleichsstudie, die eine Anwendung mit nicht vorgebohrten Nägeln beinhaltete, fielen die gefundenen Infektionsraten für die Behandlungs- und die Kontrollgruppe ähnlich aus (21 % versus 23 %).

Überdosierung

Die Anwendung von InductOs bei Patienten, die sich einer Operation an der Halswirbelsäule unterzogen, in Mengen, kleiner als oder vergleichbar der für die Lendenwirbelkörperfusion, war verbunden mit Berichten über örtlich begrenzte Ödeme, die so schwer waren, dass es zu einer Beeinträchtigung der Atemwege kam (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BC01
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Dibotermin alfa ist ein osteoinduktives Protein, das die Bildung von neuem Knochengewebe an der Implantationsstelle stimuliert. Dibotermin alfa bindet an Oberflächenrezeptoren von Mesenchymzellen und regt die Zellen zur Differenzierung in knorpel- und knochenbildende Zellen an. Die differenzierten Zellen bilden bei Abbau der Matrix trabekulären Knochen, wobei sich gleichzeitig eine Gefässeinsprossung zeigt. Der Prozess der Knochenbildung verläuft von der Aussenseite des Implantats zur Mitte, bis das gesamte InductOs-Implantat von trabekulärem Knochen ersetzt ist.
Der Umbau des umgebenden trabekulären Knochens erfolgt entsprechend den einwirkenden biomechanischen Kräften. Die Implantation von InductOs in den trabekulären Knochen führte zur vorübergehenden Resorption des das Implantat umgebenden Knochens, wonach dieser durch neuen, dichteren Knochen ersetzt wurde. Die Fähigkeit von InductOs, den Knochenumbau zu unterstützen, kann für die durch InductOs ausgelöste biologische und biomechanische Integration des neuen Knochens in den umliegenden Knochen bedingt sein. Die röntgenologische, biomechanische und histologische Untersuchung des durch InductOs erzeugten Knochens weist darauf hin, dass er biologisch und biomechanisch genau so funktioniert wie nativer Knochen.
Des Weiteren haben die präklinischen Studien gezeigt, dass sich der durch InductOs gebildete Knochen bei einer erneuten Fraktur auf eine Weise reparieren kann, die nicht von der des nativen Knochens zu unterscheiden ist.
In präklinischen Studien gab es Hinweise, dass die durch InductOs ausgelöste Knochenbildung ein sich selbst limitierender Prozess ist, der ein genau definiertes Knochenvolumen ergibt. Diese Selbstlimitierung hängt wahrscheinlich mit dem Abbau von Dibotermin alfa an der Implantationsstelle und der Anwesenheit von Inhibitoren des Knochen-Morphogeneseproteins (BMP) in den umliegenden Weichteilen zusammen. Ausserdem lieferten mehrere präklinische Studien Hinweise darauf, dass es auf molekularer Ebene einen negativen Rückkopplungs-Mechanismus gibt, der die Knochenbildung durch Knochen-Morphogeneseproteine einschränkt.
Der histologische Nachweis in tierexperimentellen Studien zur Lendenwirbelkörperfusion unter Verwendung eines anterioren oder posterioren Zugangs hat gezeigt, dass mit interkorporellen Vorrichtungen aus Titan, PEEK oder Allotransplantat verabreichtes Dibotermin alfa biokompatibel war und unabhängig vom chirurgischen Zugang oder dem Material der Vorrichtung durchweg hohe Fusionsraten erreichte und dabei weniger fibröses Bindegewebe im Vergleich zum Autotransplantat zeigte.
Klinische Studien zur Pharmakologie belegen, dass die Matrix allein nicht osteoinduktiv ist und in Biopsien, die 16 Wochen nach der Implantation entnommen wurden, bereits nicht mehr nachweisbar ist.
Klinische Wirksamkeit
Pharmakodynamische Informationen spezifisch für die anteriore Lendenwirbelfusion
Wirksamkeit und Sicherheit von InductOs wurden in einer randomisierten, kontrollierten, mulizentrischen Nichtunterlegenheitsstudie mit 279 Patienten im Alter von 19 – 78 Jahren, die sich einer offenen anterioren Lendenwirbelfusion unterzogen, untersucht. Die Patienten hatten vor der anterioren Lendenwirbelfusion mindestens 6 Monate eine nicht chirurgische Therapie erhalten. Die Patienten wurden so randomisiert, dass sie eine Titan-Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion entweder gefüllt mit InductOs oder einem autologen Knochentransplantat aus dem Beckenkamm erhielten.
24 Monate nach der Operation wurde gezeigt, dass InductOs dem autologen Knochentransplantat statistisch nicht unterlegen war, bei einer Erfolgsrate für die radiologisch bestimmte Fusion von 94,4% für InductOs im Vergleich zu 88,9% beim autologen Knochentransplantat (zweiseitiges 95% Konfidenzinterval [CI] auf Unterschied: -1,53, 12,46). Für Schmerz und Behinderung (Oswestry Bewertung) betrug die Erfolgsrate 72,9% bei der mit InductOs behandelten Gruppe gegenüber 72,5% bei der Gruppe, die das autologe Knochentransplantat erhielt (zweiseitiges 95% CI auf Unterschied: -11,2, 12,0).
Eine post-hoc Metaanalyse von 6 kontrollierten klinischen Studien mit Daten von Patienten, die mit InductOs oder autologem Knochentransplantat behandelt wurden, das mit einer CE-gekennzeichneten Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion oder Allotransplantat-Zwischenstücken und verschiedenen chirurgischen Verfahren angewendet wurde, ergab, dass 24 Monate nach der Operation InductOs mit einer höheren Fusionserfolgsrate (95 %, 241 von 255 Patienten) einher ging als autologes Knochentransplantat (85 %, 177 von 209 Patienten), bei einem Quotenverhältnis (odds ratio) von 3,26 (95 % CI: 1,172, 9,075; p = 0,024). Die geschätzte absolute Differenz der Fusionserfolgsrate zwischen InductOs und autologem Knochentransplantat lag bei 11,7 % (95 % CI: 0,8 %, 22,5 %; p = 0,035).
In einer gepoolten Sicherheitsdatenanalyse von 8 klinischen Studien 24 Monate nach der Operation lag die Häufigkeit von Patienten mit Pseudarthrose, nach der Behandlung mit InductOs zweimal niedriger (4,8 %, 22 von 456 Patienten) im Vergleich zur Behandlung mit autologem Knochentransplantat (12,7 %, 31 von 244 Patienten).
Pharmakodynamische Informationen spezifisch für die akute Tibiafraktur
Die Wirksamkeit von InductOs wurde in einer multinationalen, randomisierten, kontrollierten Einfachblindstudie an 450 Patienten (im Alter von 18 – 87 Jahren; 81% männlich) mit offenen Tibiaschaftfrakturen, die operativ versorgt werden mussten, untersucht. Die Patienten erhielten (im Verhältnis von 1:1:1) eine Standardbehandlung (Kontrollgruppe), die eine intramedulläre (IM) Nagelosteosynthese und eine Routine-Weichteilbehandlung umfasste, eine Standardbehandlung plus InductOs 0,75 mg/ml, oder eine Standardbehandlung plus InductOs 1,5 mg/ml. Die Patienten wurden nach Verschluss der Weichteile 12 Monate lang nachbeobachtet.
In der Hauptstudie zur akuten Tibia-Fraktur erhöhte InductOs die Wahrscheinlichkeit der Frakturheilung. Bei Patienten, die mit 1,5 mg/ml InductOs behandelt worden waren, war das Risiko für Behandlungsversagen (sekundärer Eingriff zur Förderung der Frakturheilung) gegenüber den Patienten in der Gruppe mit Standardbehandlung um 44% gesenkt (RR = 0,56; 95%-Konfidenzintervall = 0,40 bis 0,78). Unabhängig davon wurden diese Ergebnisse von einem Radiologen-Gremium, dem die Behandlungsweise nicht bekannt war, bestätigt. Die Anzahl der sekundären und darüber hinausgehenden Eingriffe war bei den InductOs-Patienten signifikant reduziert, insbesondere in Bezug auf mehr invasive Eingriffe wie Knochentransplantation oder Austausch der Fixiernägel (p = 0,0326).
Der Anteil der Patienten, bei denen es nach Anwendung von InductOs 1,5 mg/ml zu einer Heilung kam, war bei jedem der im Zeitraum von 10 Wochen bis 12 Monate nach der Operation liegenden Kontrollterminen signifikant höher, was auf eine beschleunigte Frakturheilung hinweist.
Die Wirksamkeit von InductOs 1,5 mg/ml war im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant überlegen, sowohl bei Rauchern als auch bei Nichtrauchern.
Schwere der Frakturen: Die Behandlung mit InductOs 1,5 mg/ml war in allen Frakturklassen signifikant wirksam, einschliesslich schwerer Gustilo IIIB Frakturen (Reduzierung des Risikos für sekundäre Eingriffe im Vergleich zu standardmässig versorgten Patienten um 52%).
Bei dem 6 Wochen nach der Behandlung stattfindenden Kontrolltermin war der Anteil der Patienten mit verheilten Weichteilverletzungen in der mit InductOs 1,5 mg/ml behandelten Gruppe signifikant höher als in der standardmässig versorgten Gruppe (83% vs. 65%; p = 0,0010). Der Anteil an Patienten, bei denen Materialversagen (verbogene oder gebrochene Arretierschrauben) aufgetreten war, war in der mit InductOs 1,5 mg/ml behandelten Gruppe signifikant niedriger als in der standardmässig versorgten Gruppe (11% vs. 22%; p = 0,0174).

Pharmakokinetik

InductOs entfaltet seine Wirkung am Ort der Implantation. In zwei Vorstudien wurden einigen Patienten mit Röhrenknochenfrakturen vor und nach der Operation Serumproben entnommen. Dibotermin alfa war im Serum nicht nachweisbar.
In Tierversuchen (Ratten) mit InductOs, das radioaktiv markiertes Dibotermin alfa enthielt, lag die mittlere Verweilzeit an der Implantationsstelle bei 4 – 8 Tagen. Spitzenwerte von zirkulierendem Dibotermin alfa (0,1% der implantierten Dosis) waren innerhalb von 6 Stunden nach Implantation zu beobachten. Bei intravenöser Injektion betrug die terminale Halbwertszeit von Dibotermin alfa 16 Minuten bei Ratten und 6,7 Minuten bei Cynomolgus-Affen. Daraus wird geschlossen, dass Dibotermin alfa an der Implantationsstelle langsam aus der Matrix freigesetzt wird und nach Aufnahme in den systemischen Kreislauf eine schnelle Clearance eintritt.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie sowie zur akuten und chronischen Toxizität und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Aus Studien an genetisch modifizierten Mäusen geht hervor, dass BMP-2 für die Entwicklung des Fötus kritisch ist, und dass ein Mangel an BMP-2-Aktivität Neonatalsterblichkeit oder Geburtsfehler verursachen kann.
In vitro zeigte Dibotermin alfa unterschiedliche Effekte auf humane Tumorzelllinien. Die verfügbaren In vivo-Daten von humanen Tumorzelllinien legen kein Potential zur Förderung des Tumorwachstums oder von Metastasen nahe. Als Produkt zur einmaligen Anwendung wurde InductOs nicht auf In vivo-Kanzerogenität getestet (siehe auch „Kontraindikationen“).
In Reproduktionsstudien an Ratten, in deren Verlauf Dibotermin alfa intravenös angewendet wurde, um die systemische Exposition zu maximieren, wurden ein erhöhtes fötales Gewicht und eine erhöhte fötale Ossifikation beobachtet und ein mit der Behandlung zusammenhängender Effekt konnte nicht ausgeschlossen werden.
Anti-Dibotermin Antikörper wurden an trächtigen Kaninchen nach einer Hyperimmunisierung mit Dibotermin alfa, um anti-Diboterminalfa-Antikörper experimentell zu induzieren, untersucht. Bei einigen Föten mit vermindertem Gewicht trat eine Verminderung der Ossifikation der Stirn- und Scheitelbeinknochen auf (4 von 151 Föten). Diese wird im Allgemeinen als reversibel betrachtet und es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Effekte mit Antikörpern zusammenhängen. Es gab keine anderen Veränderungen in der fötalen externen, viszeralen oder Skelettmorphologie.
Die Implantation von InductOs in die Wirbelsäule wurde in einem Hunde-Modell untersucht. InductOs wurde nach einer Wirbelbogenresektion direkt auf die freigelegte Dura aufgebracht. Obwohl eine Verengung des Nervenkanals und eine Stenose nach der Anwendung von InductOs beobachtet wurden, wurden weder eine Mineralisierung der Dura, noch eine Verengung des Rückenmarkstranges oder neurologische Defizite beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Die zubereitete InductOs-Matrix darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Dibotermin alfa darf nur nach Rekonstitution mit dem Lösungsmittel und der Kollagen-Matrix aus der InductOs-Packung verwendet werden.
Zubereitung der InductOs Matrix zur Implantation
Um ein Überladen der Matrix zu vermeiden, ist es wichtig, Dibotermin alfa wie nachfolgend beschrieben zu rekonstituieren und damit die gesamte Matrix zu durchfeuchten.
4 mg-Packung:
Im nicht sterilen Bereich
1.Legen Sie eine Spritze, eine Nadel und die Innenpackung mit der Matrix unter aseptischen Bedingungen in den Sterilbereich.
2.Desinfizieren Sie die Stopfen der Diboterminalfa- und der Lösungsmittel-Durchstechflaschen.
3.Ziehen Sie mit der verbleibenden Spritze und Nadel aus der Packung 3,2 ml Lösungsmittel auf und lösen Sie das Pulver in seiner Durchstechflasche auf. Injizieren Sie dazu langsam das Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit dem Pulver. Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um das Auflösen zu unterstützen. Nicht schütteln. Verwerfen Sie nach Gebrauch die Spritze und Nadel.

4.Desinfizieren Sie den Stopfen der Durchstechflasche, die das aufgelöste Dibotermin alfa enthält.
Im Sterilbereich
5.Reissen Sie die Innenpackung der Matrix auf und lassen Sie die Matrix in ihrer Ablage liegen.
6.Unter Einhaltung aseptischer Transfertechniken und mit der Spritze und der Nadel aus Schritt 1 entnehmen Sie 2,8 ml der rekonstituierten Diboterminalfa-Lösung aus der Durchstechflasche im nicht sterilen Bereich. Halten Sie die Durchstechflasche „Kopf nach unten“, um die Entnahme zu erleichtern.
7.Verteilen Sie 1,4 ml der Diboterminalfa-Lösung GLEICHMÄSSIG auf jeweils eine der beiden in der Ablage liegenden Matrizen von 2,5 x 5 cm, indem Sie dem Muster in der Abbildung unten folgen.

8.Vor Anwendung der zubereiteten Matrix zur Implantation MINDESTENS 15 Minuten warten. Die Matrix zur Implantation muss innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung verwendet werden.
12 mg-Packung:
Im nicht sterilen Bereich
1.Legen Sie eine Spritze, eine Nadel und die Innenpackung mit der Matrix unter aseptischen Bedingungen in den Sterilbereich.
2.Desinfizieren Sie die Stopfen der Dibotermin alfa- und der Lösungsmittel-Durchstechflaschen.
3.Ziehen Sie mit der verbleibenden Spritze und Nadel aus der Packung 8,4 ml Lösungsmittel auf und lösen Sie das Pulver in seiner Durchstechflasche auf. Injizieren Sie dazu langsam das Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit dem Pulver. Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um das Auflösen zu unterstützen. Nicht schütteln. Verwerfen Sie nach Gebrauch die Spritze und Nadel.

4.Desinfizieren Sie den Stopfen der Durchstechflasche, die das aufgelöste Dibotermin alfa enthält.
Im Sterilbereich
5.Reissen Sie die Innenpackung der Matrix auf und lassen Sie die Matrix in ihrer Ablage liegen.
6.Unter Einhaltung aseptischer Transfertechniken und mit der Spritze und der Nadel aus Schritt 1 entnehmen Sie 8,0 ml der rekonstituierten Diboterminalfa-Lösung aus der Durchstechflasche im nicht sterilen Bereich. Halten Sie die Durchstechflasche „Kopf nach unten“, um die Entnahme zu erleichtern.
7.Verteilen Sie die Dibotermin alfa-Lösung GLEICHMÄSSIG auf der in der Ablage liegenden Matrix, indem Sie dem Muster in der Abbildung folgen.

8.Vor Anwendung der zubereiteten Matrix zur Implantation MINDESTENS 15 Minuten warten. Die Matrix zur Implantation muss innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung verwendet werden.
9.Folgen Sie den Anweisungen, die für den jeweils vorgesehenen Eingriff – anteriore Lendenwirbelfusion oder Behandlung von akuten Frakturen der Tibia – relevant sind.

Zulassungsnummer

56828 (Swissmedic).

Packungen

Jede 4 mg-Packung InductOs 1.5 mg/ml, Pulver, Lösungsmittel und Matrix zur Herstellung einer Matrix zur Implantation enthält:
·1 Durchstechflasche Pulver (Diboterminum alfa, 4 mg)
·1 Durchstechflasche Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke 10 ml)
·2 sterile Matrizen (2,5 x 5 cm)
·2 sterile 5 ml-Spritzen
·2 sterile Nadeln (20 Gauge)
Jede 12 mg-Packung InductOs 1.5 mg/ml, Pulver, Lösungsmittel und Matrix zur Herstellung einer Matrix zur Implantation enthält:
·1 Durchstechflasche Pulver (Diboterminum alfa 12 mg)
·1 Durchstechflasche Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke 10 ml)
·1 sterile Matrix (7,5 x 10 cm)
·2 sterile 10 ml-Spritzen
·2 sterile Nadeln (20 Gauge)
[B]

Zulassungsinhaberin

Medtronic BioPharma Sàrl, Tolochenaz.

Stand der Information

August 2017

2018 ©ywesee GmbH
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