Interaktionen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Arzneimittel, die den Metabolismus über CYP3A induzieren
Die gemeinsame Anwendung von Temsirolimus mit Rifampicin, einem starken CYP3A4/5-Induktor, hatte keinen signifikanten Effekt auf die Cmax (maximale Konzentration) von Temsirolimus und AUC (Fläche unter der Konzentrationskurve gegen die Zeit) nach intravenöser Anwendung, erniedrigte aber die Sirolimus Cmax um 65% und die AUC um 56%, verglichen mit der alleinigen Behandlung mit Temsirolimus. Daher sollte die zeitgleiche Behandlung mit Arzneimitteln, die das Potential einer CYP3A4/5-Induktion haben, vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Arzneimittel, die den Metabolismus über CYP3A hemmen
Die gemeinsame Anwendung von Temsirolimus 5 mg mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Hemmer, hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Temsirolimus-Cmax oder –AUC, jedoch erhöhte sich die Sirolimus-AUC um das 3.1-Fache, und die AUCsum (Temsirolimus + Sirolimus) erhöhte sich um das 2.3-Fache verglichen mit Temsirolimus alleine.
Der Effekt auf den ungebundenen Anteil von Sirolimus wurde nicht bestimmt, jedoch wird erwartet, dass dieser grösser ist als der Effekt auf die Konzentration im Vollblut, da die Bindung an Erythrozyten einer Sättigung unterliegt. Dieser Effekt kann bei einer Dosis von 25 mg noch ausgeprägter sein.
Substanzen, die starke Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität sind (z.B. Proteaseinhibitoren, Antimykotika, Makrolidantibiotika und Nefazodon), erhöhen die Sirolimus-Blutkonzentration. Daher sollte die zeitgleiche Behandlung mit Arzneimitteln, die das Potential einer starken CYP3A4-Hemmung haben, vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Behandlung mit mässig starken CYP3A4-Hemmern sollte nur mit Vorsicht erfolgen.
Arzneimittel, die den CYP3A Metabolismus hemmen nach Verabreichung von Sirolimus (oral)
Voriconazol: Es wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Sirolimus (2 mg einmalige Dosis) mit wiederholter oraler Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 h für 1 d, dann 100 mg alle 12 h für 8 d) bei gesunden Probanden sich die Sirolimus-Werte für Cmax und AUC im Durchschnitt um das 7- bzw. 11-Fache erhöhten. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von Torisel mit Voriconazol ist nicht untersucht worden.
Verapamil: Die wiederholte Gabe von Verapamil und Sirolimus Lösung zum Einnehmen beeinflusste die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 2.3-Fache, 1.1-Fache bzw. 2.2-Fache erhöht. Die Plasma S-(-) Verapamil Cmax- und AUC-Werte waren beide um das 1.5-Fache erhöht und der tmax-Wert um 24% vermindert. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von Torisel mit Verapamil ist nicht untersucht worden.
Erythromycin: Die wiederholte Gabe von Erythromycin und Sirolimus Lösung zum Einnehmen erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 4.4-, 1.4- bzw. 4.2-Fache erhöht. Die Cmax-, tmax- und AUC-Werte von Erythromycin Base im Plasma waren um das 1.6-, 1.3- bzw. 1.7-Fache erhöht. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von Torisel mit Erythromycin ist nicht untersucht worden.
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch CYP2D6 oder CYP3A4/5 metabolisiert werden
Bei 23 Gesunden wurde die Konzentration von Desipramin, einem CYP2D6-Substrat, nicht beeinflusst, wenn 25 mg Temsirolimus gleichzeitig verabreicht wurden. Es wird kein klinisch signifikanter Effekt erwartet, wenn Temsirolimus zusammen mit Substanzen, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, verabreicht wird.
Der Effekt von Temsirolimus auf CYP3A4/5 Substrate wurde in RCC Patienten nicht untersucht. In vitro Studien mit humanen Leber-Mikrosomen und eine Simulation mittels eines physiologisch basierten PK Models weisen darauf hin, dass Blutkonzentrationen welche nach einer 25 mg Dosis Temsirolimus erreicht werden, die AUC und Cmax von Midazolam, einem CYP3A4/5 Substrat um 28% und 9% erhöhen. Ein klinisch signifikanter Effekt kann nicht ausgeschlossen werden, wenn eine 25 mg Dosis Temsirolimus zusammen mit Substanzen, die durch CYP 3A4/5 metabolisiert werden, verabreicht wird, da keine in vivo Studien vorhanden sind.
Verabreichung von Sirolimus (oral) mit CYP3A4 Substraten
Ciclosporin (CsA): Die Verabreichung von Sirolimus (oral), die gleichzeitig (5 mg), oder 2 h (5 mg) bzw. 4 h (10 mg) nach CsA (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der Sirolimus-AUC um ca. 183%, 141% bzw. 80%. Ciclosporin bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von Sirolimus. Wenn die Gabe von Sirolimus 2 h vor der CsA-Verabreichung erfolgte, wurden Cmax und AUC von Sirolimus nicht beeinflusst. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Microemulsion) nicht, wenn sie entweder zusammen mit Ciclosporin oder in einem 4-stündigen Abstand eingenommen wurde. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von Ciclosporin mit Torisel ist nicht untersucht worden.
P-Glykoprotein
In einer in-vitro Studie wurde der Transport von Substraten des P-Glykoproteins mit einem IC50 Wert von 2 μM gehemmt, die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt.
Amphiphilische Wirkstoffe
Bei Ratten wurde Temsirolimus mit einer Phospholipidose in Verbindung gebracht. Bei Mäusen oder Affen, die mit Temsirolimus behandelt wurden, wurde eine Phospholipidose nicht beobachtet, noch wurde sie bei Patienten, die mit Temsirolimus behandelt wurden, dokumentiert. Obwohl nicht nachgewiesen wurde, dass für Patienten, die Temsirolimus erhalten, das Risiko einer Phospholipidose besteht, ist es möglich, dass die gemeinsame Anwendung von Temsirolimus mit anderen amphiphilischen Wirkstoffen wie z.B. Amiodaron oder Statinen zu einem erhöhten Risiko einer amphiphilischen Lungentoxizität führen könnte.
Andere pharmakodynamische Interaktionen
Bei Patienten, die gleichzeitig mit mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) Inhibitoren Ramipril und/oder Amlodipin erhalten, ist ein erhöhtes Risiko für Angioödem möglich. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Temsirolimus und ACE-Hemmern (z.B. Ramipril; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») oder Kalziumkanalblockern (z.B. Amlodipin) ist Vorsicht geboten.