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Fachinformation zu Torisel®:Pfizer AG
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Pharmakokinetik

Absorption
Nach der intravenösen Anwendung einer Einmaldosis von 25 mg Temsirolimus bei Patienten mit Krebs betrug die mittlere Cmax im Vollblut 585 ng/ml (Variationskoeffizient CV=14%). Die mittlere AUC im Blut war 1627 ng•h/ml (CV=26%).
Distribution
Temsirolimus zeigt im Vollblut eine polyexponentielle Abnahme der Konzentrationen, und die Verteilung kann der bevorzugten Bindung an FKBP-12 in Blutzellen zugeschrieben werden. Die mittlere Dissoziationskonstante (Kd) der Bindung betrug 5.1 ng/ml (Standardabweichung, SD: 3.0), was die Konzentration kennzeichnet, bei der 50% der Bindungsstellen im Blut besetzt sind. Die Verteilung von Temsirolimus ist dosisabhängig mit einer mittleren maximalen spezifischen Bindung im Blut von 1.4 mg (10te, 90ste Perzentile: 0.47 mg bis 2.5 mg). Nach der intravenösen Anwendung einer Einmaldosis von 25 mg Temsirolimus war das mittlere «steady state»-Verteilungsvolumen im Vollblut bei Krebspatienten 172 Liter.
Metabolismus
Sirolimus, ein gleichermassen wirksamer Metabolit von Temsirolimus, wurde nach intravenöser Gabe beim Menschen als Hauptmetabolit beobachtet. Während der in vitro Studien zum Metabolismus von Temsirolimus wurden Sirolimus, seco-Temsirolimus und seco-Sirolimus beobachtet. Zusätzliche Abbauwege waren Hydroxylierung, Reduktion und Demethylierung. Nach einer Einmaldosis von 25 mg bei Patienten mit Krebs betrug die AUC für Sirolimus, hauptsächlich wegen der längeren Halbwertszeit von Sirolimus, das 2.7-Fache der AUC für Temsirolimus.
Elimination
Nach der intravenösen Anwendung einer Einmaldosis von 25 mg Temsirolimus war die mittlere systemische Clearance von Temsirolimus 11.4 l/h ± SD 2.4. Die mittleren Halbwertszeiten von Temsirolimus und Sirolimus betrugen 17.7 bzw. 73.3 h. Nach Anwendung von 14C-Temsirolimus erfolgte die Exkretion überwiegend über die Fäces mit 78%, während sich die renale Elimination der aktiven Substanz und Metaboliten auf 4.6% der verabreichten Dosis belief.
Für Temsirolimus und Sirolimus wurde nachgewiesen, dass sie in vitro Substrate des P-gp sind. Mögliche Effekte einer Hemmung von P-gp auf die Elimination von Temsirolimus und Sirolimus in vivo wurden nicht untersucht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Pharmakokinetik von Temsirolimus und Sirolimus wurde an 112 Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit normaler oder beeinträchtigter Leberfunktion untersucht. Bei 7 Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, die die 10 mg-Dosis Temsirolimus erhielten, war die mittlere AUC von Temsirolimus im Vergleich zu 7 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ca. 1.7-mal höher.
Geschlecht, Gewicht, Rasse, Alter
Die Pharmakokinetik von Temsirolimus und Sirolimus wird durch Geschlecht oder Gewicht nicht signifikant beeinflusst. Hinsichtlich der Exposition wurden beim Vergleich von Daten von kaukasischer mit denen von japanischer oder negrider Population keine relevanten Unterschiede beobachtet.
Pharmakokinetische Daten zu Temsirolimus und Sirolimus sind für Patienten bis zum Alter von 79 Jahren verfügbar. Das Alter scheint die Pharmakokinetik von Temsirolimus und Sirolimus nicht signifikant zu beeinflussen.
Pädiatrische Population
Die Pharmakokinetik von Temsirolimus und Sirolimus wurde in der pädiatrischen Population nicht untersucht.

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