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Fachinformation zu Ig Vena Kedrion 50g/l:Kedrion Swiss Sarl
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Zusammensetzung

Wirkstoffe:
Normales Immunglobulin vom Menschen (IVIg) 50 g/l.
1 ml Lösung enthält: 50 mg Normales Immunglobulin vom Menschen (Reinheit von mindestens 95% IgG).
Hilfsstoffe:
Maltose (100 mg/ml), Wasser für Injektionszwecke.
Dieses Arzneimittel enthält 3 mmol/Liter (oder 69 mg) Natrium. Dies sollte bei Patienten, die eine kontrollierte Natriumdiät einhalten müssen, beachtet werden.
Verteilung der IgG-Subklassen (ungefähre Werte):
IgG1: 62.1%;
IgG2: 34.8%;
IgG3: 2.5%;
IgG4: 0.6%
Der maximale IgA Gehalt beträgt 50 µg/ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung zur intravenösen Anwendung.
Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent, farblos bis hellgelb sein.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Substitutionsbehandlung bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) bei:
·Primären Immunmangelkrankheiten mit verminderter Antikörperproduktion.
·Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden bakteriellen Infektionen bei Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie, welche nicht auf die Gabe von prophylaktischen Antibiotika angesprochen haben.
·Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden bakteriellen Infektionen bei Patienten in der Plateauphase des multiplen Myeloms, die nicht auf eine Pneumokokkenimmunisierung angesprochen haben.
·Hypogammaglobulinämie bei Patienten nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT).
·Kongenitalem AIDS mit rezidivierenden bakteriellen Infektionen.
Immunmodulation bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) bei:
·Primärer Immunthrombozytopenie (ITP) bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko oder auch zur Korrektur der Thrombozytenzahl vor Operationen.
·Guillain Barré Syndrom.
·Chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP).
·Kawasaki Syndrom.

Dosierung/Anwendung

Beginn und Überwachung einer Substitutionstherapie sollten unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Immundefekten stattfinden.
Dosierung
Dosierung und Verabreichungsintervalle sind abhängig von der Indikation.
Bei einer Substitutionstherapie kann eine individuelle Dosierung für jeden Patienten in Abhängigkeit von der pharmakokinetischen und klinischen Reaktion notwendig sein. Folgende Dosierungsangaben können als Richtlinie gelten.
Substitutionsbehandlung bei primären Immundefekten
Bei der Dosierung sollte ein IgG-Talspiegel von mindestens 5 - 6 g/l angestrebt werden (gemessen vor der nächsten Infusion). Nach Behandlungsbeginn werden 3 - 6 Monate benötigt, um ein Gleichgewicht einzustellen. Die empfohlene einmal verabreichte Initialdosis liegt bei 0,4 - 0,8 g/kg Körpergewicht (KG), gefolgt von mindestens 0,2 g/kg KG alle 3 - 4 Wochen.
Um einen gleichmässigen Plasmaspiegel von 5 - 6 g/l aufrechtzuerhalten, ist eine Erhaltungsdosis von 0,2 - 0,8 g/kg KG pro Monat erforderlich. Die Dosierungsintervalle können nach Erreichen eines Steady States 3 - 4 Wochen betragen.
Talspiegel sollten kontrolliert und in Verbindung mit der Inzidenz von Infektionen bewertet werden. Um die Infektionsrate zu reduzieren kann es notwendig sein, die Dosierung zu erhöhen und höhere Talspiegel anzustreben.
Hypogammaglobulinämie und rezidivierende bakterielle Infektionen bei Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie, welche nicht auf die Gabe von prophylaktischen Antibiotika angesprochen haben; Hypogammaglobulinämie und rezidivierende bakterielle Infektionen bei Patienten in der Plateauphase des multiplen Myeloms, die nicht auf eine Pneumokokkenimmunisierung angesprochen haben; kongenitales AIDS mit rezidivierenden bakteriellen Infektionen
Die empfohlene Dosis liegt bei 0,2 - 0,4 g/kg KG alle 3 - 4 Wochen.
Hypogammaglobulinämie bei Patienten nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT)
Die empfohlene Dosis liegt bei 0,2 - 0,4 g/kg KG alle 3 - 4 Wochen. Die Talspiegel sollten über 5 g/l gehalten werden.
Primäre Immunthrombozytopenie (ITP)
Es gibt zwei Behandlungsstrategien:
·0,8 - 1 g/kg KG am 1. Tag. Diese Dosis kann einmal innerhalb von 3 Tagen wiederholt werden.
·0,4 g/kg für 2 bis 5 Tage.
Die Behandlung kann bei einem Rückfall wiederholt werden.
Guillain-Barré-Syndrom
·0,4 g/kg KG pro Tag, für 5 Tage.
Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP):
Initialdosis: 2 g/kg verteilt auf 4 aufeinanderfolgenden Tagen (0,5 g/kg/Tag). Nach vier Wochen, wenn der Patient angesprochen hat, wird die Erhaltungsdosis alle 4 Wochen verabreicht. Wenn der maximale Nutzen erreicht ist, wird empfohlen, die Dosis von maximal 2 g/kg zu reduzieren, bis die geringste mögliche wirksame Erhaltungsdosis ermittelt wurde.
Kawasaki-Syndrom
·1,6 - 2,0 g/kg KG sollten auf mehrere Dosen verteilt über 2 - 5 Tage gegeben werden; oder
·2,0 g/kg KG als Einzeldosis.
Die Patienten sollten gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure behandelt werden.
Die Dosierungsempfehlungen werden in folgender Tabelle zusammengefasst.

Indikation

KG = Körpergewicht
Kinder und Jugendliche
Da die Dosierung pro kg Körpergewicht (KG) festgelegt wird, ist die Dosis bei Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) nicht unterschiedlich von derjenigen bei Erwachsenen. Sie wird nach den verschiedenen oben genannten Krankheitszuständen angepasst.
Es gibt nur begrenzte Erfahrung zur intravenösen Verabreichung von Immunglobulinen bei Kindern und Jugendlichen mit chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie. Für die anderen Indikationen ist die gut etablierte medizinische Anwendung dieses Arzneimittels in dieser Patientenpopulation konsolidiert.
Patienten über 65 Jahre
Erfahrungen bei Patienten über 65 Jahre sind begrenzt.
Anwendung
Ig Vena Kedrion darf nur intravenös verabreicht werden. Während der ersten 20 - 30 Minuten sollte Ig Vena Kedrion intravenös mit einer initialen Fliessgeschwindigkeit von 0,46 – 0.92 ml/kg/h (10-20 Tropfen/min) infundiert werden. Bei guter Verträglichkeit kann sie allmählich auf maximal 1,85 ml/kg/h (40 Tropfen/min) gesteigert werden.
Bei Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten, die die Infusionsrate von 0,92 ml/kg/h gut vertragen, kann die Verabreichungsgeschwindigkeit schrittweise alle 20 - 30 Minuten und nur bei guter Verträglichkeit der Infusion durch den Patienten auf 2,0 ml/kg/h, 4,0 ml/kg/h bis zu maximal 6,0 ml/kg/h gesteigert werden.
Grundsätzlich sind Dosierung und Infusionsrate individuell auf die Bedürfnisse des Patienten anzupassen. Abhängig vom Körpergewicht, von der Dosierung und vom Auftreten von Nebenwirkungen ist es möglich, dass der Patient die maximale Infusionsgeschwindigkeit nicht erreicht. Bei Auftreten von Nebenwirkungen muss die Infusion unverzüglich gestoppt werden; sie sollte bei einer für den Patienten angemessenen Verabreichungsrate wieder fortgesetzt werden.
Spezielle Patientengruppe
Bei pädiatrischen Patienten (0-18 Jahre) und bei älteren Patienten (> 64 Jahre) liegt die initiale Verabreichungsrate zwischen 0,46 – 0,92 ml/kg/h (10 - 20 Tropfen/min) während einer Dauer von 20 - 30 Minuten. Bei guter Verträglichkeit der Infusion und unter Berücksichtigung des klinischen Zustands des Patienten kann die Infusionsrate allmählich bis auf maximal 1,85 ml/kg/h (40 Tropfen/min) erhöht werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Überempfindlichkeit gegen Immunglobuline vom Menschen, insbesondere bei Patienten, die Antikörper gegen IgA aufweisen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gewisse schwere Unverträglichkeitsreaktionen können mit der Infusionsgeschwindigkeit zusammenhängen.
Die unter «Dosierung/Anwendung» empfohlene Infusionsgeschwindigkeit ist unbedingt einzuhalten. Die Patienten sind während der gesamten Infusionsdauer genau zu überwachen und im Hinblick auf eventuell auftretende Symptome sorgfältig zu beobachten.
Gewisse Nebenwirkungen können häufiger vorkommen bei
hoher Infusionsgeschwindigkeit;
-Patienten mit Hypo- oder Agammaglobulinämie, mit oder ohne IgA-Mangel;
-Patienten, die Immunglobulin G vom Menschen das erste Mal erhalten, oder in seltenen Fällen bei Wechsel auf ein anderes Präparat, oder wenn die Behandlung für einen längeren Zeitraum unterbrochen wurde.
Mögliche Komplikationen können oft vermieden werden, wenn:
durch eine sehr langsame Erstinfusion (0,46 – 0,92 ml/kg/h) sichergestellt wird, dass die Patienten nicht gegen Immunglobulin G vom Menschen sensibilisiert sind;
sichergestellt ist, dass der Patient über die Infusionsdauer sorgfältig auf Symptome jeglicher Art überwacht wird. Insbesondere sollten Patienten, die das erste Mal Immunglobulin G vom Menschen erhalten, bei Wechsel des Präparates, oder nach einer längeren Therapieunterbrechung, sorgfältig für die Dauer der Erstinfusion und während der ersten Stunde nach der Erstinfusion überwacht werden, um mögliche unerwünschte Wirkungen zu bemerken. Alle anderen Patienten sollten nach der Verabreichung mindestens 20 Minuten unter Beobachtung bleiben.
Bei Auftreten einer unerwünschten Wirkung muss entweder die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion abgebrochen werden. Die erforderliche Behandlung ist von der Art und Schwere der Nebenwirkung abhängig. Bei Auftreten von Schocksymptomen sollte die Behandlung nach den Regeln der Schocktherapie erfolgen.
Bei allen Patienten ist im Zusammenhang mit IVIg-Verabreichung Folgendes erforderlich:
adäquate Hydratation vor Beginn der Verabreichung von IVIg;
-Überwachung der Harnausscheidung;
-Überwachung der Serumkreatininspiegel;
-Vermeidung einer Begleittherapie mit Schleifendiuretika.
Überempfindlichkeit
Echte Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten. Sie können bei Personen mit Anti-IgA- Antikörpern auftreten.
IVIg wird bei Patienten mit selektivem IgA Mangel nicht empfohlen.
Selten kann normales Immunglobulin vom Menschen einen Abfall des Blutdrucks verbunden mit einer anaphylaktischen Reaktion hervorrufen, dies sogar bei Patienten, die die Behandlung mit normalem Immunglobulin vom Menschen bisher gut vertragen haben.
Ig Vena Kedrion enthält Maltose, ein aus Getreide erhaltenes Disaccharid.
Anaphylaktische Reaktionen oder ein anaphylaktischer Typ sind in Verbindung mit anderen Infusionen, die Maltose oder Getreidestärke enthalten, berichtet worden. Bei Patienten mit bekannten Allergien gegen Getreide empfiehlt es sich also, entweder ganz auf die Anwendung von Ig Vena Kedrion zu verzichten, oder es unter strenger Überwachung zu verabreichen, um jedes mögliche Anzeichen und Symptom einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion zu erkennen.
Thromboembolie
Es gibt klinische Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Verabreichung von intravenösen Immunglobulinen (IVIg) und thromboembolischen Ereignissen wie Myokardinfarkt, Hirndurchblutungsstörungen (inklusive Schlaganfall), Lungenembolie und tiefe Venenthrombose. Diese Ereignisse sind möglicherweise auf einen relativen Anstieg der Blutviskosität durch die Verabreichung von Immunglobuline bei Risikopatienten zurückzuführen. Bei der Verschreibung und der Infusion von intravenösem Immunglobulin ist bei adipösen Patienten und solchen mit vorbestehenden Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse (z.B. fortgeschrittenes Alter, Bluthochdruck, Diabetes mellitus und eine Anamnese mit vaskulären Erkrankungen oder thrombotischen Ereignissen, erworbene oder angeborene Thrombophilie, längerdauernde Immobilisation, schwere Hypovolämie und Krankheiten, die zu einer Erhöhung der Blutviskosität führen) besondere Vorsicht angezeigt. Bei Patienten mit Risiko für thromboembolische Ereignisse sollte intravenöses Immunglobulin mit der geringsten Infusionsrate und in der niedrigsten noch möglichen Dosis verabreicht werden.
Akutes Nierenversagen
Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Patienten unter intravenöser Immunglobulin-Therapie berichtet. In den meisten Fällen konnten Risikofaktoren nachgewiesen werden, wie z.B. vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes, Hypovolämie, Übergewicht, gleichzeitige Gabe nephrotoxischer Arzneimittel oder Alter über 65 Jahre.
Bei einer Niereninsuffizienz sollte ein Absetzen der intravenösen Immunglobulin-Behandlung erwogen werden.
Obwohl diese Berichte über Nierenfunktionsstörungen und akutes Nierenversagen mit der Anwendung vieler zugelassener Immunglobuline in Verbindung gebracht wurden, waren Präparate, die Saccharose als Stabilisator enthielten, in einem unverhältnismässig hohen Anteil davon betroffen. Daher sollte bei Risikopatienten die Anwendung von Saccharosefreien intravenösen Immunglobulin-Präparaten erwogen werden. Bei Patienten mit Risiko für akutes Nierenversagen oder für thromboembolische Ereignisse sollte die Verabreichung der intravenösen Immunglobuline mit der niedrigsten noch möglichen Infusionsgeschwindigkeit und Dosis erfolgen.
Aseptisches Meningitis-Syndrom (AMS)
Es gibt Berichte über Fälle von aseptischem Meningitis-Syndrom bei Patienten, die IVIg erhalten haben.
Der Abbruch der IVIg-Behandlung führte zu einer Besserung des AMS innerhalb weniger Tage ohne Folgeschäden. Das Syndrom tritt normalerweise innerhalb weniger Stunden bis 2 Tage nach der IVIg-Therapie auf. Liquoruntersuchungen sind oft positiv für Pleozytose mit bis zu mehreren Tausend Zellen pro mm3, überwiegend in der Granulozytenfamilie, und weisen erhöhte Proteinspiegel bis zu mehreren Hundert mg/dl auf.
AMS kann häufiger bei einer hochdosierten IVIg-Behandlung (2 g/kg) auftreten.
Hämolytische Anämie
IVIg-Präparate können gegen Blutgruppen gerichtete Antikörper enthalten. Diese Antikörper können wie Hämolysine wirken und sich an Erythrozyten anlagern, wodurch eine positive direkte Antiglobulin-Reaktion (Coombs-Test) hervorgerufen wird und in seltenen Fällen zur Hämolyse führen. Es kann im Anschluss an eine Immunglobulin-Therapie wegen der gesteigerten Sequestrierung von Erythrozyten zu einer hämolytischen Anämie kommen.
Die folgenden Risikofaktoren stehen im Zusammenhang mit der Entwicklung einer Hämolyse:
·hohe Dosen verabreicht als einmalige Gabe oder in Teildosen über mehrere Tage;
·Blutgruppe A, B oder AB;
·gleichzeitig vorhandene entzündliche Grunderkrankung.
Da Hämolyse häufig gemeldet wurde bei Patienten der Blutgruppe A, B oder AB, die hohe IVIg Dosen für nicht PID-Indikationen erhielten, wird deshalb eine erhöhte Wachsamkeit empfohlen. Hämolyse wurde nur selten bei Patienten unter Substitutionstherapie berichtet.
Ein deutlich erhöhtes Risiko für eine klinisch relevante Hämolyse besteht für Patienten mit der Blutgruppe A, B, oder AB, die eine kumulierte Dosis von ≥ (1–) 2 g/kg eines IVIg Präparates mit einem hohen Isoagglutinin Titer erhalten. Bei der Verwendung von IVIg Präparaten mit einem medianen Isoagglutinin anti A-Titer ≤ 1:16 (gemessen mit dem Direkten Agglutinations-Test, «direkter Coombs-Test», wie er im Rahmen der Chargenfreigabe durchgeführt wird), wurden nur selten Fälle von Hämolyse gemeldet.
Die Gabe von Immunglobulinen verabreicht in mehreren Teildosen ist nicht angezeigt zur Vermeidung einer möglichen Hämolyse, da die Halbwertszeit von Immunglobulinen in der Grössenordnung von 3-4 Wochen liegt. Empfänger von IVIg sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hämolyse überwacht werden.
Wenn sich bei einem Patienten während einer IVIg-Infusion Anzeichen und/oder Symptome einer Hämolyse zeigen, sollte der behandelnde Arzt eine Unterbrechung der Behandlung mit IVIg in Erwägung ziehen (siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Nach Infusion von Immunglobulin kann es durch den vorübergehenden Anstieg der verschiedenen, passiv übertragenen Antikörper im Blut des Patienten zu falsch positiven Testergebnissen bei serologischen Untersuchungen kommen.
Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene wie z.B. A, B, D kann einige serologische Untersuchungen auf Erythrozythen-Alloantikörpern (z.B. den Coombs-Test) beeinträchtigen.
Virale Sicherheit
Ig Vena Kedrion wird aus humanem Plasma hergestellt.
Standardmassnahmen zur Vorbeugung von Infektionen, die sich durch den Einsatz von Arzneimitteln ergeben, die aus Blut oder Blutplasma hergestellt sind, schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.
Die durchgeführten Massnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV betrachtet.
Für nicht-umhüllte Viren, wie z.B. HAV und Parvovirus B19, können die getroffenen Massnahmen von eingeschränktem Wert sein.
Es liegen gesicherte klinische Erfahrungen hinsichtlich der Nichtübertragung von Hepatitis A oder Parvovirus B19 mit Immunglobulinen vor. Darüber hinaus wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur viralen Sicherheit leistet.
Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von Ig Vena Kedrion an einen Patienten Name und Chargennummer des Präparates zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.
Kinder und Jugendliche
Es sind keine spezifischen Massnahmen oder spezifische Überwachung von Kindern und Jugendlichen notwendig.

Interaktionen

Abgeschwächte Virus-Lebendimpfstoffe
Die Verabreichung von Immunglobulin kann die Wirkung von Virus-Lebendimpfstoffen wie Masern, Röteln, Mumps und Varizellen über einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen bis zu 3 Monaten beeinträchtigen. Nach Verabreichung dieses Arzneimittels soll daher ein Zeitraum von 3 Monaten verstreichen, bevor eine Impfung mit einem abgeschwächten Virus-Lebendimpfstoffen erfolgt. Bei Masern kann dieser Zeitraum bis zu 1 Jahr andauern. Deshalb sollte bei Patienten, die eine Masernimpfung erhalten haben, der entsprechende Antikörpertiter überprüft werden.
Glykämietests
Bestimmte Arten von Glykämietests (wie jene, die auf der Glukose Dehydrogenase Pyrroloquinoline Chinon (GDH-PQQ) basieren oder auf einem Oxydoreductase (Glukoseindikator)) interpretieren aus Versehen die Maltose, die in lg Vena Kedrion enthalten ist als Glukose, was zu falschen Hinweisen über den Glykämiespiegel und so zu einer unangepassten Insulinverabreichung führen kann, die eine gefährliche Hypoglykämie für das Leben des Patienten bewirken kann. Ausserdem kann man das Risiko nicht ausschliessen, dass erwiesene Hypoglykämiefälle nicht behandelt werden, wenn die Hypoglykämie wegen eines versehentlich überschätzten Glykämiespiegels nicht aufgedeckt wird. Deshalb ist es unentbehrlich, bei der Verabreichung von lg Vena Kedrion oder anderen Maltose-enthaltenden parenteralen Präparaten, die Glykämie durch eine spezifische Methode für Glukose zu messen. Die Angaben zum Messsystem für Glykämie, inklusive Teststreifen, müssen sorgfältig geprüft werden, um festzustellen, ob das erwogene Produkt für eine Anwendung bei parenteralen Präparaten, die Maltose enthalten, geeignet ist. Im Zweifelsfall empfiehlt es sich, den Hersteller zu kontaktieren mit der Bitte, die Angemessenheit des Testsystems zu bestätigen.
Kinder und Jugendliche
Obwohl keine spezifischen Studien zu Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt wurden, sind keine Unterschiede zu Erwachsenen zu erwarten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien zur Unbedenklichkeit der Anwendung in der Schwangerschaft vor. Deshalb sollte dieses Arzneimittel an schwangere Frauen oder stillende Mütter nur mit Vorsicht verabreicht werden. Es wurde gezeigt, dass IVIg Präparate die Plazenta passieren, dies vor allem im dritten Trimester.
Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt jedoch keine schädigenden Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft oder den Fötus und das Neugeborene erwarten.
Stillzeit
Immunglobuline gehen in die Muttermilch über und können zur Übertragung schützender, gegen Pathogene gerichtete Antikörper auf das Neugeborene beitragen.
Fertilität
Klinische Erfahrungen mit Immunglobulinen weisen darauf hin, dass keine schädlichen Einflüsse auf die Fertilität zu erwarten sind.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Gewisse unerwünschte Wirkungen von Ig Vena Kedrion können die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen. Patienten, bei denen unerwünschte Arzneimittelreaktionen auftreten, sollten abwarten bis diese vollständig abgeklungen sind, bevor sie selbst fahren oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Gelegentlich können unerwünschte Wirkungen wie Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindel, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Gelenkschmerzen, Hypotonie und leichte Rückenschmerzen auftreten.
In seltenen Fällen können Immunglobuline vom Menschen einen plötzlichen Blutdruckabfall verursachen. In Einzelfällen kann ein anaphylaktischer Schock auftreten, auch wenn der Patient bei früheren Verabreichungen keine Überempfindlichkeit gezeigt hat.
Fälle von reversibler aseptischer Meningitis, seltene Fälle vorübergehender Hautreaktionen wurden unter der Verabreichung von Immunglobulin G vom Menschen beobachtet. Hämolytische Reaktionen wurden vor allem bei Patienten mit der Blutgruppe A, B und AB beobachtet. Selten können nach einer hochdosierten IVIg-Behandlung hämolytische Reaktionen auftreten, welche eine Transfusion erforderlich machen.
Ein Anstieg des Serumkreatinin-Spiegels und/oder akutes Nierenversagen wurden beobachtet.
Sehr selten sind thromboembolischen Ereignissen wie Myokardinfarkt, Hirndurchblutungs-störungen, Lungenembolie und tiefe Venenthrombose aufgetreten.
Die Sicherheit von Ig Vena Kedrion wurde in 4 klinischen Studien untersucht, in denen insgesamt 1’189 Infusionen verabreicht wurden. In der Studie zur CIDP, die 24 Patienten mit chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP) zählte, wurden insgesamt 840 Ig Vena Kedrion Infusionen verabreicht. In der Studie PID, die 16 Patienten mit primärem Immundefekt (PID) umfasste, wurden total 145 Infusionen verabreicht. In der Studie ITP, die 15 Patienten mit primärer Immunthrombozytopenie umfasste, wurden total 80 Infusionen verabreicht. In der Studie ID/ITP wurden 43 Patienten entweder mit Immunmangelkrankheit (ID) oder mit primärer Immunthrombozytopenie aufgenommen und erhielten insgesamt 124 Infusionen.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen:
Die folgende Tabelle ist in Übereinstimmung mit der Klassifizierung gemäss MedDRA (SOC and Preferred Term Level).
In der Tabelle 1 sind die aus klinischen Studien erhobenen unerwünschten Wirkungen aufgeführt. In der Tabelle 2 handelt es sich um die unerwünschten Wirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden.
Die Häufigkeiten wurden gemäss folgender Einteilung bestimmt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1’000); selten (<1/1'000, ≥1/10’000); sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die Häufigkeiten der im Rahmen der klinischen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen werden in Prozent der Infusionen angegeben (Gesamtanzahl Infusionen: 1’189).

Tabelle 1: Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien

MedDRA Systemorganklasse (SOC)

Unerwünschte Wirkungen
(MedDRA Preferred Term)

Häufigkeit (Anzahl unerwünschte Wirkungen /Anzahl Infusionen)

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Selten

Schläfrigkeit

Selten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

Selten

Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Rückenschmerzen

Gelegentlich

Myalgie

Selten

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie

Selten

Ermüdung

Selten

Fieber

Selten

Tabelle 2: Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen nach Markteinführung

MedDRA Systemorganklasse (SOC)

Unerwünschte Wirkungen
(MedDRA Preferred Term)

Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Aseptische Meningitis

sehr selten

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Hämolyse

sehr selten

Hämolytische Anämie

nicht bekannt

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaktischer Schock

nicht bekannt

Überempfindlichkeit

nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerz

sehr selten

Schwindelgefühl

sehr selten

Hirndurchblutungsstö-rungen

nicht bekannt

Herzerkrankungen

Myokardinfarkt

nicht bekannt

Gefässerkrankungen

Hypotonie

sehr selten

Tiefe Venenthrombose

nicht bekannt

Embolie

nicht bekannt

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und des Mediastinums

Lungenembolie

nicht bekannt

Lungeninfarkt

nicht bekannt

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Erbrechen

sehr selten

Übelkeit

sehr selten

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautreaktionen

sehr selten

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Arthralgie

sehr selten

Rückenschmerzen

sehr selten

Erkrankungen der Nieren- und Harnwege

Akutes Nierenversagen

sehr selten

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber

sehr selten

Schüttelfrost

sehr selten

Untersuchungen

Blutdruck erniedrigt

nicht bekannt

Kreatinin im Blut erhöht

nicht bekannt

Für Angaben zur Virussicherheit siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Kinder und Jugendliche
Es wird erwartet, dass sich Häufigkeit, Art und Schweregrad von unerwünschten Wirkungen bei Kindern und Jugendlichen nicht von denen bei erwachsenen Patienten unterscheiden.

Überdosierung

Überdosierung kann zu Volumenüberlastung und Hyperviskosität führen, besonders bei Risikopatienten einschliesslich älteren Patienten oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J06BA02
Pharmakotherapeutische Kategorie: Immunsera und Immunglobuline: Immunglobulin G vom Menschen zur intravenösen Anwendung.
Ig Vena Kedrion enthält hauptsächlich Immunglobulin G (IgG) mit einem breiten Spektrum an Antikörpern gegen infektiöse Erreger.
Normales Immunglobulin vom Menschen enthält das IgG-Antikörperspektrum, das in der Normalbevölkerung vorhanden ist. Es wird in der Regel aus gepooltem Plasma von mindestens 1’000 Spendern hergestellt. Die Verteilung der IgG-Subklassen entspricht nahezu der des natürlichen menschlichen Plasmas. Gemäss Ph. Eur. darf der anti-A Isoagglutinintiter in IVIg Präparaten höchstens 1:64 betragen. Adäquate Dosen dieses Arzneimittels können abnormal verminderte Immunglobulin-G-Spiegel wieder auf den Normbereich anheben.
Der Wirkmechanismus bei anderen Indikationen als der Substitutionstherapie ist nicht vollständig aufgeklärt, schliesst aber immunmodulatorische Effekte mit ein.
Kinder und Jugendliche
Die publizierten Daten aus Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit haben keine wesentlichen Unterschiede zwischen Erwachsenen und Kindern, die an derselben Erkrankung leiden, ergeben.
Klinische Studien mit Ig Vena Kedrion
Es wurden 4 klinische Studien mit Ig Vena Kedrion durchgeführt: In 3 Studien wurde die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten (PID), mit primärer Immunthrombozytopenie (ITP) und mit chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP) evaluiert. In einer Studie wurde die Sicherheit und Verträglichkeit von Ig Vena Kedrion mit erhöhten Infusionsraten bei Patienten mit einer Immunmangelkrankheit (ID) oder mit primärer Immunthrombozytopenie (ITP) evaluiert.
In der prospektiven, offenen Phase III-Studie bei Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten (KB028) wurde als primäres Ziel das pharmakokinetische Profil von Ig Vena Kedrion untersucht. Sekundäre Ziele waren die therapeutische Wirksamkeit hinsichtlich der Prophylaxe von Infektionen und die Sicherheit in Bezug auf die Kurzzeitverträglichkeit. Fünfzehn von 16 Patienten im Alter von 28-60 Jahre, die in die Studie aufgenommen wurden, wurden hinsichtlich Wirksamkeit bewertet und während 24 Wochen mit Ig Vena Kedrion (total 140 Infusionen) behandelt. Das pharmakokinetische Profil von Ig Vena Kedrion wies eine mit den Angaben aus der Literatur weitgehend konsistente terminale Halbwertszeit von 26,4 Tagen auf.
Bei der Studie ITP (KB027) handelte es sich um eine offene, prospektive Phase III-Studie zur Prüfung auf Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ig Vena Kedrion bei erwachsenen Patienten mit chronischer primärer Immunthrombozytopenie (ITP). Das primäre Ziel war die Auswertung der Zunahme der Thrombozytenzahl. Zu den sekundären Zielen gehörten: Verminderung der hämorrhagische Ereignisse, Dauer des Ansprechens der Thrombozyten und die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen. Jeder der fünfzehn Patienten erhielten eine Gesamtdosis von 2g/kg, aufgeteilt auf 5 Infusionen zu 400 mg/kg pro Tag während 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Ein zweiter Zyklus zu 2 g/kg Körpergewicht wurde einem Patienten während den ersten 14 Tagen gegeben. Es wurden total 80 Infusionen verabreicht. Alle in die Studie aufgenommenen Patienten erreichten eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 x 109/L, mit Ausnahme des Patienten, der den zweiten Behandlungszyklus erhielt und die Ziel-Thrombozytenzahl nicht erreichte (Ansprechrate 93.3%, 90% CI von 68.1 bis 99.8).
In der Phase III-Studie (KB057) zur Prüfung der Verträglichkeit und Sicherheit von Ig Vena Kedrion bei erhöhter Infusionsrate wurden 43 erwachsene Patienten in die Studie aufgenommen: 38 Patienten mit Immunmangelkrankheit (ID) und 5 Patienten mit ITP. Sie erhielten Ig Vena Kedrion in den für die beiden Indikationen entsprechend genehmigten Dosierungen. 37 Patienten mit ID wurden während 3 Infusionen beobachtet und 1 Patient mit ID während 2 Infusionen. Vier Patienten mit ITP erhielten ihre vorgesehenen Dosen über 2 Infusionen pro Tag, während dem ein Patient über 3 Tage infundiert wurde (insgesamt 124 Infusionen). Bei der 2. Infusion wurden 28 von 43 Patienten mit einer maximalen Geschwindigkeit von 8 ml/kg/h infundiert, 13 von 43 Patienten erreichten eine maximale Infusionsgeschwindigkeit von lediglich 6 ml/kg/h, da ihre Infusion beendet wurde, bevor die Infusionsrate zur nächst höheren Stufe erhöht werden konnte. Während der klinischen Studie haben 2 Patienten aufgrund der Entwicklung von 3 unerwünschte Wirkungen bei einer niedrigeren Infusionsrate die Geschwindigkeit von 8 ml/kg/h nicht erreicht.
In einer doppelblinden, kontrollierten Phase III Studie (KB034), in welcher die Verträglichkeit und Wirksamkeit der Langzeit-Behandlung mit hohen Dosen von intravenösen Immunglobulinen mit der Langzeit-Behandlung mit hohen Dosen von intravenösem Methylprednisolon (IVMP) verglichen wurde, wurden insgesamt 46 erwachsene CIDP-Patienten eingeschlossen, die randomisiert entweder Ig Vena Kedrion oder IVMP alle 4 Wochen erhielten.
Zehn von 21 mit IVMP behandelten Patienten (47,6%) beendeten die 6-monatige Behandlung im Vergleich zu 21 von 24 mit Ig Vena Kedrion behandelten Patienten (87,5%; p=0,0085). Von den 11 Patienten, welche ihre Behandlung mit IVMP abbrachen, taten dies 8 wegen zunehmender Verschlechterung ihres Krankheitszustandes nach Behandlungsbeginn (5 Patienten) oder wegen fehlender Verbesserung nach 2 Behandlungszyklen (3 Patienten). Bei 1 Patient traten unerwünschte Wirkungen auf (Gastritis) und 2 Patienten zogen sich freiwillig von der Studie zurück. 3 Patienten beendeten die Behandlung mit Ig Vena Kedrion entweder wegen zunehmender Verschlechterung (2 Patienten) oder wegen fehlender Besserung ihres Krankheitszustandes (1 Patient).
Bei beiden Behandlungsgruppen wurde eine signifikante Verbesserung nach 6 Monaten gegenüber dem Ausgangswert festgestellt in den Rankings ONLS (Overall Neuropathy Limitations Scale), Rotterdam und dem SF-36 Quality of Life Scores. Bei den Patienten, die mit Ig Vena Kedrion behandelt wurden, gab es eine deutliche Verbesserung der Sum Score MRC (Medical Research Council) und der quantifizierten Kraft der Faust, der sensorischen Sum Score INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment), der Vibrations-Score in den unteren Gliedmassen und der erforderlichen Zeit für eine 10 Meter Gehdistanz. Sieben der 8 Patienten, die nicht auf IVMP angesprochen haben und die mit Ig Vena Kedrion behandelt wurden, zeigten Verbesserungen nach der Behandlung. Genauso wie bei den 3 Patienten, die nicht auf die Behandlung mit Ig Vena Kedrion ansprachen und die mit IVMP behandelt wurden, zeigten Verbesserungen nach der Behandlung. Lediglich ein Patient sprach weder auf die Behandlung mit IVMP noch auf die anschliessende Behandlung mit Ig Vena Kedrion an.
Während der 6monatigen Nachbeobachtung nach dem Ende der Behandlung zeigte keiner der Patienten, der eine Verbesserung mit lVMP hatte, eine Verschlechterung, die eine weitere Therapie erforderte, während 8 von 21 Patienten (38,1%), die auf Ig Vena Kedrion angesprochen hatten, eine Verschlechterung zeigten, die eine Wiederaufnahme der Behandlung erforderte (p = 0,0317). Alle Patienten sprachen auf die Wiederaufnahme der Therapie an. Am Ende der 12-monatigen Studie blieben 10 von 21 mit IVMP behandelte Patienten (47,6%), die eine Verbesserungen zeigten, stabil ohne weitere Behandlung, wie auch 13 von 24 mit IVIg behandelte Patienten (54,1%) (p = 0,763).

Pharmakokinetik

Normales Immunglobulin vom Menschen ist nach intravenöser Applikation sofort und vollständig im Kreislauf des Empfängers verfügbar.
Es verteilt sich relativ schnell zwischen Plasma und extravaskulärer Flüssigkeit; das Gleichgewicht zwischen Intraund Extravasalraum ist nach etwa 3 - 5 Tagen erreicht.
Die Halbwertszeit von normalem Immunglobulin vom Menschen beträgt etwa 26,4 ± 10 Tage. Diese Halbwertszeit kann, insbesondere bei primären Immundefekten, von Patient zu Patient variieren.
IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut.
Kinder und Jugendliche

Die publizierten Daten aus pharmakokinetischen Studien haben keinen Unterschied zwischen Erwachsenen und Kindern, welche an derselben Erkrankung leiden, ergeben.

Präklinische Daten

Immunglobuline sind normale Bestandteile des menschlichen Körpers.
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen.
Präklinischen Studien an Tieren sind aufgrund der Induktion einer Wechselwirkung durch entstehende Antikörper nicht durchführbar. Die klinischen Ergebnisse, die auf Studien zur akuten Toxizität basieren, haben keine besonderen Risiken für den Menschen gezeigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Studien zur Kompatibilität durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Nach Infusion von Immunglobulin kann es durch den vorübergehenden Anstieg der verschiedenen, passiv übertragenen Antikörper im Blut des Patienten zu falsch positiven Testergebnissen bei serologischen Untersuchungen kommen.
Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene wie z.B. A, B, D kann einige serologische Untersuchungen auf Erythrozythen-Alloantikörpern (z.B. den Coombs-Test) beeinträchtigen.
Ig Vena Kedrion enthält Maltose, die im Urin in Form von Maltose oder Glukose eliminiert wird. Dies beeinflusst die Identifikation des Zuckers im Urin.
Haltbarkeit
Ig Vena Kedrion ist bis zu dem auf Etikette und Faltschachtel unter «EXP» angegebenen Verfalldatum haltbar. Das Arzneimittel darf nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr verwendet werden.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Präparat unmittelbar nach Anbruch verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2 - 8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
Das Behältnis in der Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Besondere Lagerung nur für die Packungen zu 50 ml, 100 ml und 200 ml.
Vor der Anwendung und während der Dauer bis zum Verfall des Präparates können die Flaschen zu 50 ml, 100 ml und 200 ml während einer maximalen Dauer von 6 aufeinander folgenden Monaten bei einer Temperatur bis zu 25°C gelagert werden. Nach Ablauf dieser Zeitdauer ist das Präparat zu verwerfen. Wenn das Präparat bei Raumtemperatur aufbewahrt wurde, darf es keinesfalls wieder in den Kühlschrank zurückgelegt werden.
Das Datum des Beginns der Lagerung bei Raumtemperatur ist auf der Verpackung anzugeben. Nicht einfrieren.
Hinweise für die Handhabung
Das Präparat ist vor Gebrauch auf Raum- oder Körpertemperatur zu bringen. Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent, farblos bis hellgelb sein. Trübe Lösungen oder Lösungen mit Ablagerungen dürfen nicht verwendet werden. Die Lösung muss vor der Anwendung optisch auf Feststoffteilchen oder Verfärbung überprüft werden.
Anleitung zur Verwendung der Aufhängevorrichtung
1. Die integrierte Aufhängevorrichtung am unteren Rand der Etikette nach oben drehen. (Abb.1)
2. Falls notwendig, die Aufhängevorrichtung durch Ziehen verlängern (max. 300 %). (Abb.2)
3. Die Flasche mit der Aufhängevorrichtung am Infusionsständer anbringen. (Abb.3)
(Abb. 1) (Abb. 2) (Abb. 3)

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

58'157 (Swissmedic)

Packungen

Ig Vena Kedrion 50g/l: Flasche à 20 ml (B)
Ig Vena Kedrion 50g/l: Flasche à 50 ml mit Aufhängevorrichtung (B)
Ig Vena Kedrion 50g/l: Flasche à 100 ml mit Aufhängevorrichtung (B)
Ig Vena Kedrion 50g/l: Flasche à 200 ml mit Aufhängevorrichtung (B)

Zulassungsinhaberin

Kedrion Swiss Sarl, Zug

Stand der Information

August 2018

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