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Fachinformation zu Ixiaro:Emergent BioSolutions Berna GmbH
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J07BA02
Wirkungsmechanismus
Der Wirkungsmechanismus des Impfstoffes gegen Japanische Enzephalitis ist nicht ganz geklärt. Tierstudien haben gezeigt, dass der Impfstoff das Immunsystem stimuliert, Antikörper gegen das Japanische-Enzephalitis-Virus zu produzieren, welche meistens schützende Eigenschaften haben. Es wurden Provokationsstudien an Mäusen durchgeführt, die mit humanem Ixiaro-Antiserum behandelt wurden. Diese Studien haben gezeigt, dass nahezu alle Mäuse, die im Plaque-Reduktions-Neutralisations-Test einen Titer von mindestens 1:10 hatten, vor einer letalen Infektion mit dem Japanische-Enzephalitis-Virus geschützt waren.
Klinische Studien
Es wurden keine prospektiven Wirksamkeitsstudien durchgeführt.
Die Immunogenität von Ixiaro wurde bei ungefähr 2228 gesunden erwachsenen Probanden in sieben randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und in drei unkontrollierten Studien erhoben.
Die Immunogenität des Impfstoffes wurde in einer randomisierten, aktiv-kontrollierten, beobachter-blinden, multizentrischen Phase-III Studie evaluiert, in der 867 gesunden Männern und Frauen entweder Ixiaro (2 Dosen intramuskuläre Injektion an den Tagen 0 und 28) oder der US-lizenzierte JEV Impfstoff (JE-VAX®) verabreicht wurde (an den Tagen 0, 7 und 28, subkutane Injektion). Die ko-primären Endpunkte waren die Serokonversionsrate (anti-JEV-Antikörper-Titer ≥1:10) und der geometrische Mittelwert der Titer (GMT) am Tag 56, erhoben durch den Plaque-Reduktions-Neutralisations-Test (PRNT) für die gesamte Studienpopulation.
Am Tag 56 war die Serokonversionsrate in beiden Behandlungsgruppen (96,4% vs. 93,8% für Ixiaro und JE-VAX) vergleichbar. Die GMT erhöhten sich bis zum Tag 56 auf 243,6 für Ixiaro und auf 102,0 für JE-VAX. Die Immunantworten, welche mit Ixiaro erzielt wurden, waren jenen, die durch JE-VAX hervorgerufen wurden, nicht unterlegen (Tabelle 1).
Tabelle 1: Serokonversionsraten und GMT von Ixiaro und JE-VAX in der Per-Protokoll-Population

Serokonversionsrate

 

 

Zeitpunkt

Ixiaro
N= 365
% (n)

JE-VAX
N= 370
% (n)

Kontrolle 0 (Screening)

0

0

Kontrolle 3 (Tag 28)

54 (197)

86,8 (321)

Kontrolle 4 (Tag 56)

96,4 (352)

93,8 (347)

Geometrischer Mittelwert des Titers (mittels PRNT)

Zeitpunkt

Ixiaro
N= 365
GMT (n)

JE-VAX
N= 370
GMT (n)

Kontrolle 0 (Screening)

5,0 (365)

5,0 (370)

Kontrolle 3 (Tag 28)

17,4 (363)

76,9 (367)

Kontrolle 4 (Tag 56)

243,6 (361)

102,0 (364)

Der Einfluss des Alters auf die Immunantwort auf Ixiaro und JE-VAX wurde als sekundärer Endpunkt in dieser aktiv kontrollierten Studie untersucht. Probanden mit Alter >50 Jahre (N= 262, mittleres Alter 59,8) wurden mit jenen <50 Jahren (N= 605, mittleres Alter 33,9) verglichen.
Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Serokonversionsraten von Ixiaro und JE-VAX bei Probanden <50 Jahren verglichen mit jenen ≥50 Jahre am Tag 28 oder Tag 56 nach der Impfung. In der JE-VAX-Gruppe (80,9 vs. 45,9, p= 0,0236) waren die GMT am Tag 28 signifikant höher bei Probanden <50 Jahren verglichen mit jenen ≥50 Jahre, aber am Tag 56 gab es keinen signifikanten Unterschied in dieser Behandlungsgruppe. In der Ixiaro-Gruppe gab es keine signifikanten Unterschiede für die GMT in Abhängigkeit des Alters. Bei den Serokonversionsraten gab es in beiden Behandlungsgruppen keine signifikanten Unterschiede zwischen Probanden <50 Jahren und jenen ≥50 Jahre, weder am Tag 28 noch am Tag 56.
Antikörperpersistenz
Die Antikörperpersistenz nach 12 Monaten wurde in einer unkontrollierten klinischen Phase III-Folgestudie untersucht, in die man Probanden einschloss, welche eine von zwei pivotalen Studien abgeschlossen und mindestens eine Dosis Ixiaro erhalten hatten. Das primäre Ziel war die Evaluierung der Immunantwort auf Ixiaro 24 Monate nach der ersten Impfdosis. Sekundäre Ziele waren die Evaluation der Immunantwort 6 und 12 Monate nach der ersten Impfdosis und die Sicherheit von Ixiaro in dieser Zeitspanne. Insgesamt wurden 3258 gesunde männliche und weibliche Probanden aufgenommen, von denen 2283 Probanden Ixiaro, 338 Probanden JE VAX und 637 Probanden Plazebo in den vorangegangenen Studien erhalten hatten. Die Langzeitimmunogenität auf Ixiaro wurde in einer Untergruppe von 181 Probanden (ITT = intention-to-treat Population) bis zu 24 Monate nach der ersten Ixiaro Dosis und in einer Teilgruppe von 152 Probanden bis zu 36 Monate nach der ersten Ixiaro Dosis evaluiert.
Die Immunogenitätsdaten für den Zeitraum von 12 Monaten nach der ersten Impfdosis waren wie folgt:
Die Prozentzahl von Probanden mit PRNT50 ≥1:10 und GMT nach zwei, sechs und zwölf Monaten sind in Tabelle 2 für die ITT Population zusammengefasst. Nach zwei Monaten waren 98,9% der Teilnehmer serokonvertiert (95% CI: 96,06; 99,70). Nach zwölf Monaten war der Anteil an Teilnehmern mit Serokonversion 83,4% (95% CI: 77,33; 88,14). GMT nach zwei, sechs und zwölf Monaten nach Impfung mit Ixiaro sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Nach zwei Monaten war der GMT 310,8 (95% CI: 268,76; 359,44). Nach sechs Monaten sank er auf 83,5 (95% CI: 70,89; 98,38) und zwölf Monate nach Impfung mit Ixiaro auf 41,2 (95% CI: 34,39; 49,33) ab (Tabelle 2).
Tabelle 2: Prozentzahl von Probanden mit PRNT50 ≥1:10 und geometrische Mittelwerte der Titer (GMT) nach zwei, sechs und zwölf Monaten nach Impfung mit Ixiaro (ITT Population) in der Studie IC51–303

 

Prozentzahl Probanden mit PRNT50
≥1:10

GMT

Zeitpunkt

 

N= 181% (n/N)

95% Konfidenz Intervall

 

N= 181
GMT (N)

95% Konfidenz Intervall

Monat 2

Serokonvertiert

98,9
(179/181)

[96,1; 99,7]

Monat 2

310,8 (181)

[268,8; 359,4]

 

Nicht serokonvertiert

0,6
(1/181)

 

 

 

 

 

Fehlend

0,6
(1/181)

 

 

 

 

Monat 6

Serokonvertiert

95,0
(172/181)

[90,8; 97,4]

Monat 6

83,5 (181)

[70,9; 98,4]

 

Nicht serokonvertiert

5,0
(9/181)

 

 

 

 

Monat 12

Serokonvertiert

83,4
(151/181)

[77,3; 88,1]

Monat 12

41,2 (181)

[34,4; 49,3]

 

Nicht serokonvertiert

16,6
(30/181)

 

 

 

 

Im Follow-up der Studie IC51–303 bis zu 60 Monaten wurde eine ausgeprägte Interaktion von Ixiaro mit einer zuvor bzw. während des Beobachtungszeitraums verabreichten FSME Impfung festgestellt, welche die Serokonversionsraten von Ixiaro bei gleichzeitiger Gabe von FSME Impfstoffen erheblich und in relevantem Ausmass beeinflusste. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse. Aus diesen Ergebnissen kann nicht eine reguläre Indikation zur gleichzeitigen Verabreichung von Ixiaro und FSME Impfstoffen abgeleitet werden.
Eine post-hoc Analyse wurde durchgeführt, um die immunologische Kreuzaktivität des PRNT50 ≥1:10 gegen Japanische Enzephalitis bei FSME Geimpften zu untersuchen. Die Analyse verglich die Testergebnisse im PRNT50 ≥1:10 gegen Japanische Enzephalitis bei Personen, die zuvor eine Impfung mit einem FSME Impfstoff erhalten hatten, aber noch nicht mit Ixiaro geimpft worden waren. Der PRNT50 ≥1:10 gegen Japanische Enzephalitis zeigte einen positiven Responderstatus gegen Japanische Enzephalitis in 28,7% der Personen an, die als Nachweis eines hohen Impfschutzes nach der FSME Impfung >1000 Vienna Units entwickelt hatten. Bei Personen mit einem intermediären Impfschutz zwischen 156-1000 Vienna Units gegenüber FSME zeigten 7,7% auch einen positiven Responderstatus im PRNT50 ≥1:10 gegen Japanische Enzephalitis an, obwohl sie noch nicht gegen Japanische Enzephalitis geimpft worden waren. Diese Testinteraktion ist bei der Beurteilung der nachfolgenden Tabelle 3 zu berücksichtigen.
Tabelle 3: Prozentzahl von Probanden mit PRNT501:10 stratifiziert nach zuvor bzw. während des Beobachtungszeitraums verabreichten FSME Impfung 6, 12, 24, 36, 48 und 60 Monate nach Impfung mit Ixiaro (ITT Population) in der Studie IC51–303

 

 

Nicht FSME Geimpft

FSME Geimpft (vor Ixiaro Impfung oder während des Beobachtungszeitraums)

FSME Geimpft (vor Ixiaro Impfung)

FSME Geimpft (während des Beobachtungs-zeitraums)

n (%) [95% CI]

Monat 61

Serokonvertiert

86 (93,5)
[86,49, 96,98])

86 (96,6)
[90,55, 98,85]

80 (96,4)
[89,90, 98,76]

6 (100,0)
[60,97, 100,00]

 

Nicht serokonvertiert

6 (6,5)

3 (3,4)

3 (3,6)

0

Monat 121

Serokonvertiert

69 (75,0)
[65,27, 87,72]

82 (92,1)
[84,64, 96,14]

74 (91,4)
[83,22, 95,75]

8 (100,0)
[67,56, 100,00]

 

Nicht serokonvertiert

23 (25,0)

7 (7,9)

7 (8,6)

0

Monat 241

Serokonvertiert

53 (67,9)
[56,96, 77,25]

78 (90,7)
[82,70, 95,21]

60 (88,2)
[78,47, 93,92]

18 (100,0)
[82,41, 100,00]

 

Nicht serokonvertiert

25 (32,1)

8 (9,3)

8 (11,8)

0

Monat 362

Serokonvertiert

41 (71,9)
[59,17, 81,92]

77 (91,7)
[83,78, 95,90]

49 (87,5)
[76,37, 93,81]

28 (100,0)
[87,94, 100,00]

 

Nicht serokonvertiert

16 (28,1)

7 (8,3)

7 (12,5)

0

Monat 482

Serokonvertiert

38 (69,1)
[55,97, 79,72]

73 (90,1)
[81,70, 94,91]

44 (84,6)
[72,48, 91,99]

29 (100,0)
[88,30, 100,00]

 

Nicht serokonvertiert

17 (30,9)

8 (9,9)

8 (15,4)

0

Monat 602

Serokonvertiert

30 (63,8)
[49,54, 76,03]

67 (85,9)
[76,49, 91,94]

33 (78,6)
[64,06, 88,29]

34 (94,4)
[81,86, 98,46]

 

Nicht serokonvertiert

17 (36,2)

11 (14,1)

9 (21,4)

2 (5,6)

¹ ITT Population, N= 181.
² ITT Population ab Monat 36, N= 152.
Die beobachtete Abnahme der GMT ist wie erwartet und entspricht weitgehend den Ergebnissen mit anderen inaktivierten JE Impfstoffen.
In einer weiteren offenen Phase 3 Studie wurde die Immunantwort bis zu 24 Monate nach Grundimmunisierung ermittelt. 116 Probanden, die die empfohlene Grundimmunisierung mit Ixiaro erhalten hatten, wurden in diese Folgestudie eingeschlossen. Die Prozentzahl von Probanden mit PRNT50 ≥1:10 waren 82,8% (95% CI: 74,9; 88,6, N= 116) nach 6 Monaten und 58,3% nach 12 Monaten (95% CI: 49,1; 66,9, N= 115). Nach 24 Monaten hatten 48,3% (95% CI: 39,4; 57,3, N= 116) der Probanden, die die vollständige, empfohlene Grundimmunisierung erhalten hatten, nach wie vor einen PRNT50 ≥1:10 Wert. Nach 24 Monaten lag der GMT bei diesen Probanden bei 16,2 (95% CI: 13,8; 19,0).
Auffrischimpfung
In einer unkontrollierten, offenen, Phase 3 Studie wurde 15 Monate nach Grundimmunisierung eine einzelne 6 mcg Auffrischimpfung verabreicht. Alle 198 Probanden wurden in die ITT und Sicherheits-Population eingeschlossen. Die Prozentzahl von Probanden mit PRNT50≥1:10 und GMT im Zeitverlauf sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Prozentzahl von Probanden mit PRNT50 ≥1:10 und GMT vor Auffrischimpfung und 1, 6 und 12 Monate nach einer einzelnen 6 mcg Auffrischimpfung, verabreicht 15 Monate nach empfohlener Grundimmunisierung mit Ixiaro (ITT Population)

 

Prozentzahl Probanden mit PRNT50
≥1:10

GMT

 

95% Konfidenz Intervall

 

95% Konfidenz Intervall

Tag 0, vor Auffrischimpfung (n= 198)

69,2%

[62,4; 75,2]

22,5

[19,0; 26,7]

Tag 28 (n= 198)

100,0%

[98,1; 100,0]

900,1

[742,4; 1091,3]

Monat 6 (n= 197)

98,5%

[95,6; 99,5]

487,4

[390,7; 608,1]

Monat 12 (n= 194)

98,5%

[95,6; 99,5]

361,4

[294,5; 443,5]

Unvollständige Grundimmunisierung
Die Immunogenität von Auffrischimpfungen wurde in einer Studie nach folgenden unterschiedlichen Impfschemata untersucht: 2× 6 mcg: N= 116, 1x 12 mcg: N= 116 oder 1× 6 mcg: N= 117. Eine einzelne 6 mcg Auffrischimpfung wurde 11 oder 23 Monate nach der ersten Dosis denjenigen Probanden verabreicht, die 6 und/oder 12 Monate nach Grundimmunisierung seronegativ (PRNT50 <1:10) waren. Die Ergebnisse zeigen, dass die zweite Impfung der Grundimmunisierung bis zu 11 Monate nach der ersten Dosis gegeben werden kann. Die Immunantwort nach weiteren Auffrischimpfungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten und nach vollständiger oder unvollständiger Grundimmunisierung wird in Tabelle 5 aufgezeigt.
Tabelle 5: Serokonversionsraten (SKR) und Geometrische Mittelwerte der Titer (GMT) 4 Wochen nach einer einzelnen 6 mcg Ixiaro-Auffrischimpfung bei Probanden mit PRNT50 <1:10 (PRNT50 <1:10 bedeutet, dass ein Proband nicht länger serokonvertiert ist), verabreicht 11 Monate oder 23 Monate nach empfohlener Grundimmunisierung (2× 6 mcg) oder nach unvollständiger Grundimmunisierung (1× 6 mcg) (ITT Population)

 

(n/N)

SKR

GMT

95% Konfidenz Intervall

Auffrischimpfung nach empfohlener Grundimmunisierung (2× 6 mcg)

Auffrischimpfung nach 11 Monaten

(17/17)

100%

673,6

[378,7; 1198,2]

Auffrischimpfung nach 23 Monaten

(27/27)

100%

2536,7

[1467,7; 4384 ]

Zweite Dosis nach unvollständiger Grundimmunisierung (1× 6 mcg)

Zweite Dosis nach 11 Monaten

(99/100)

99%

504,3

[367,3; 692,3]

Zweite Dosis nach 23 Monaten

(5/5)

100%

571,4

[88,2; 3702,9]

Gemeinsame Verabreichung mit anderen Impfstoffen
Die gemeinsame Verabreichung von Ixiaro mit inaktiviertem Hepatitis A (HAV) Impfstoff (HAVRIX 1440) wurde in einer klinischen Studie untersucht. Es gab keine Wechselwirkung zwischen der Immunantwort gegen JEV und HAV. Bei der gemeinsamen Verabreichung von Ixiaro und HAV Impfstoff wurde Nicht-Unterlegenheit gegenüber der Einzelanwendung der beiden Impfstoffe nachgewiesen im Hinblick auf neutralisierende anti-JEV Antikörper und HAV Antikörper und für die Serokonversionsraten bezüglich der beiden Antikörpertypen (Tabelle 6).
Tabelle 6: Serokonversionsraten (SKR) und geometrische Mittelwerte der Titer (GMT) für Anti-JEV neutralisierende Antikörper am Tag 56 und SKR und GMT für HAV Antikörper am Tag 28 in der Per-Protokoll-Population

Serokonversionsraten und Geometrischer Mittelwert der Titer für Anti-JEV Neutralisierende Antikörper am Tag 56

 

% mit SKR

GMT

95% CI

Gruppe C: Ixiaro + HAVRIX 1440

100,0

202,7

[153,7; 261,2]

Gruppe A: Ixiaro + Placebo

98,2

192,2

[147,9; 249,8]

Serokonversionsraten und Geometrischer Mittelwert der Titer für HAV Antikörper am Tag 28

 

% mit SKR

GMT

95% CI

Gruppe C: Ixiaro + HAVRIX 1440

100,0

150,0

[111,7; 202,3]

Gruppe B: HAVRIX + Placebo

96,2

124,0

[91,4; 168,2]

Es besteht eine verstärkende Interaktion mit vorheriger bzw. gleichzeitiger Verabreichung von FSME Impfstoffen (siehe oben Studie IC51-303, Tabelle 3).

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