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Fachinformation zu Cleviprex®:Chiesi SA
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info.

Zusammensetzung

Wirkstoff
Clevidipin.
Hilfsstoffe
Sojabohnenöl, Glycerin, gereinigte Phospholipide aus Eigelb, Ölsäure, Natriumedetat, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Cleviprex 0,5 mg/ml ist eine verwendungsfertige, sterile, weissliche Öl-in-Wasser Emulsion zur intravenösen Injektion.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cleviprex ist für die rasche Reduktion des Blutdruckes in perioperativen Situationen indiziert.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Erwachsene/Ältere Personen:
Cleviprex soll intravenös verabreicht werden. Um die gewünschte Blutdruckreduktion zu erreichen, muss das Präparat eingestellt werden. In Abhängigkeit des angestrebten Blutdruckes und des Ansprechens des Patienten, muss die Dosis individuell angepasst werden. Blutdruck und Herzfrequenz müssen während der Infusion und anschliessend bis zur Stabilisierung der Vitalzeichen kontinuierlich überwacht werden.
Patienten, die längere Clevidipin-Infusionen erhalten und nicht auf andere antihypertensive Therapien umgestellt werden, müssen für mindestens 8 Stunden nach Infusionsende auf eine mögliche Rebound-Hypertonie überwacht werden.
Initialdosis: Die Infusionsgeschwindigkeit soll 2 mg/h betragen und kann alle 90 Sekunden verdoppelt werden.
Erhaltungsdosis: Der gewünschte therapeutische Effekt tritt bei den meisten Patienten bei einer Dosis von 4 – 6 mg/h ein.
Maximaldosis: Die Maximaldosis beträgt 32 mg/h; die meisten Patienten wurden jedoch mit einer Maximaldosis von 16 mg/h oder weniger behandelt. Aufgrund der potentiellen Lipid-Überladung wird empfohlen, nicht mehr als 1000 mL der Cleviprex-Infusion pro 24-Stundenperiode zu verabreichen. Die Erfahrung mit längerer Infusionsdauer sämtlicher Dosen über 72 Stunden ist gering.
Übergang zu oraler antihypertensiver Therapie:
Cleviprex soll abgesetzt oder ausgeschlichen werden während eine geeignete orale Therapie begonnen wird. Dabei soll der verzögerte Wirkungseintritt der oralen Therapie beachtet werden. Die Blutdrucküberwachung muss fortgesetzt werden, bis die gewünschte Wirkung erzielt ist.
Das Absetzen von Cleviprex führt innerhalb von 5 bis 15 Minuten zu einer Abnahme der antihypertensiven Wirkungen.
Spezielle Populationen
Spezielle Populationen wurden nicht spezifisch untersucht. In den klinischen Studien wurden 78 Patienten mit abnormer Leberfunktion (1 oder mehrerer der folgenden Parameter: erhöhtes Serumbilirubin, AST/SGOT und/oder ALT/SGPT) und 121 Patienten mit moderater bis schwerwiegender Einschränkung der Nierenfunktion mit Cleviprex behandelt. Es braucht keine Anpassung bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
Pädiatrische Population
Man verfügt über keine Erfahrung mit Cleviprex bei Kindern oder Jugendlichen. Cleviprex wird in der Pädiatrie nicht empfohlen, bevor weitere Daten vorliegen.
Patienten, welche andere lipidhaltige Arzneimittel erhalten
Cleviprex enthält ca. 0,2 g Lipid/mL (2,0 kcal). Bei Patienten mit Restriktion zur Lipidbelastung muss die Lipidzufuhr allenfalls angepasst werden, um die mit Cleviprex gleichzeitig verabreichte Lipidmenge zu kompensieren.
Anwendung
Cleviprex kann mittels Spritze oder Infusionspumpe (Infusomat) angewendet werden. Kommerziell erhältliche Plastik-Bestecke können für die Anwendung der Infusion verwendet werden. Cleviprex kann über einen zentralen oder peripheren Zugang verabreicht werden.

Kontraindikationen

Cleviprex soll bei bekannter Allergie gegenüber Clevidipin, Sojabohnen, Sojaprodukten, Eiern oder Produkten aus Eiern nicht verabreicht werden.
Defekt im Lipid-Metabolismus
Cleviprex ist bei Patienten mit einem Defekt des Lipidmetabolismus wie pathologische Hyperlipämie, Lipoid-Nephrosis oder akuter Pankreatitis mit gleichzeitiger Hyperlipämie kontraindiziert.
Kritische Aortenstenose
Cleviprex wird bei Patienten mit kritischer Aortenstenose nicht empfohlen, da eine exzessive Nachlastreduktion die Versorgung des Myokards mit Sauerstoff reduzieren kann.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es muss eine strikt aseptische Technik angewendet werden und jegliche Produktreste sollen 12 Stunden nach Anbruch verworfen werden.
Hypotonie und reflektorische Tachykardie
Eine schnelle pharmakologische Reduktion des Blutdruckes kann systemische Hypotonie und reflektorische Tachykardie auslösen. Wenn dies auftritt, muss die Dosis reduziert werden.
Lipid-Aufnahme
Cleviprex enthält ungefähr 0,2 g Lipid pro mL (2,0 kcal). Einschränkungen für die Lipidaufnahme können wichtig sein für Patienten mit Störungen des Lipidstoffwechsels. Für diese Patienten kann eine Reduktion der Menge von gleichzeitig verabreichten Lipiden nötig sein, um die Lipidmenge von Cleviprex zu kompensieren.
Negativ inotrope Wirkung
Dihydropyridin-Calcium-Kanal-Antagonisten können negativ inotrope Wirkungen haben und Herzinsuffizienz verschlimmern. Patienten mit Herzinsuffizienz müssen sorgfältig überwacht werden.
Absetzen von Betablockern
Cleviprex ist kein Betablocker und reduziert die Herzfrequenz nicht. Cleviprex schützt nicht vor den Folgen einer abrupten Absetzung von Betablockern. Betablocker sollten erst nach einer schrittweisen Dosisreduktion abgesetzt werden.
Phäochromocytom
Zurzeit liegen keine Informationen vor betreffend Anwendung von Cleviprex bei Bluthochdruck mit Phäochromocytom.
Bitte beachten Sie die Angaben unter «Hinweise für die Handhabung» unter «Sonstige Hinweise».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen mit Clevidipin sind unwahrscheinlich, da diese Substanz in vivo hydrolytisch abgebaut wird. Formale Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt. Clevidipin und sein Hauptmetabolit induzieren oder hemmen keine CYP-Enzyme.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine klinisch kontrollierten Studien mit Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten ergaben Hinweise auf reproduktionstechnische Effekte (vgl. Präklinische Daten). Cleviprex darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sein denn, dies ist klar notwendig.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Clevidipin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Eine Anwendung während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien durchgeführt, welche die Wirkung von Clevidipin auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen untersuchten.
Aufgrund des pharmakokinetischen / pharmakologischen Profils von Cleviprex ist ein Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen nicht zu erwarten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Cleviprex wurde bei 1423 Hypertonie-Patienten untersucht. Die Infusionsrate wurde bei 1326 Patienten untersucht, von denen 6% mit der mittleren Dosierung von >16 mg/h bis zur maximalen therapeutischen Dosis von 32 mg/h behandelt wurden. Die Dauerinfusion wurde bei 1380 Patienten untersucht, von denen 20% während 15 bis 72 h kontinuierlich infundiert wurden. Die Inzidenz unerwünschter Wirkungen zeigte keine Korrelation mit Geschlecht, Alter, Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit.
Vorhofflimmern, Sinustachykardie und Hypotonie wurden häufig in der perioperativen Population beobachtet. In allen Phase III-Studien an Herzoperations-Patienten betrug die Inzidenz von Vorhofflimmern bei Patienten, welche Cleviprex erhielten, 32,8% verglichen mit 32,9% beim aktiven Vergleichspräparat und 12% bei Placebo. Davon betrachtet man 3,9%, 2,5% respektive 0% als eine Folge der Behandlung. Die Inzidenz von Sinustachykardie bei perioperativen Patienten, welche Cleviprex erhielten, betrug 25,5% verglichen mit 30,5% beim aktiven Vergleichspräparat und 0% bei Placebo. Davon betrachtet man 1,3%, 1,2% respektive 0% als eine Folge der Behandlung. Die Inzidenz von Hypotonie bei perioperativen Patienten, welche Cleviprex erhielten, betrug 15,1% verglichen mit 14,9% beim aktiven Vergleichspräparat und 1,0% bei Placebo. Davon betrachtet man 2,5%, 2,5% respektive 0% als eine Folge der Behandlung.
Die therapiebedingten unerwünschten Reaktionen (perioperative Hypertonie, essentielle Hypertonie: schwerwiegende Hypertonie) welche bei Patienten mit Placebo übermässig (>0,5%) auftraten und welche bei Clevidipin-Patienten in kontrollierten klinischen Studien häufiger als nur als Einzelfall auftraten, sind untenstehend gemäss MedDRA Terminologie nach Organklasse und mit der absoluten Häufigkeit aufgelistet.
Häufigkeiten
«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000). Innerhalb jeder Gruppe sind die unerwünschten Reaktionen mit abnehmender Bedeutung aufgelistet.
Unerwünschte Arzneimittelreaktionen
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Erhöhte Bluttriglyzeride.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Angst, Verwirrung, Schlaflosigkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Schwindel.
Herzerkrankungen
Häufig: Vorhofflimmern, Sinustachykardie.
Gelegentlich: Vorhofflattern, Tachykardie, kongestive Herzinsuffizienz, Bradykardie, kompletter atrioventrikulärer Block, Schenkelblock.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypotonie, Hautrötungen (verstärkte Durchblutung).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Hypoxie.
Gelegentlich: Lungenstauung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit.
Gelegentlich: Obstipation, Erbrechen, Ileus.
Erkrankungen der Nieren- und Harnwege
Häufig: Akute Nierenschädigung, Polyurie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Ödem, Hitzegefühl.
Gelegentlich: Schmerzen, Brustschmerzen, periphere Ödeme, Fieber.
Untersuchungen
Häufig: Erhöhte Alaninaminotransferase-Werte.
Gelegentlich: erhöhter Blutkreatininspiegel, erhöhte Aspartataminostransferase-Werte.
Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich: Komplikationen an der Einschnittstelle.
Unerwünschte Wirkungen in den offenen Studien:
Der primäre Endpunkt der ECLIPSE-Studien betreffend Sicherheit war ein Vergleich der klinischen Ereignisse Tod (Clevidipin 2,8% vs. Vergleichspräparat 3,8%), Herzinfarkt (Clevidipin 2,3% vs. Vergleichspräparat 2,4%), Schlaganfall (1,1% vs. Vergleichspräparat 1,7%), Nierenfunktionsstörung (Clevidipin 7,9% vs. Vergleichspräparat 7,9%) 30 Tage nach Operation. Der primäre Endpunkt war die Kontrolle des Blutdruckes, definiert als die Fläche unter der Kurve (AUC), welche die Grössenordnung und die Dauer der Blutdrucküberschreitungen ausserhalb eines vorher definierten Bereichs beschreibt.
Die während der Behandlung und bis 1 Stunde nach beendeter Infusion aufgetretenen unerwünschten Wirkungen waren vergleichbar für Cleviprex und die Vergleichspräparate. Die Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Behandlungsabbruch bei Patienten mit perioperativer Hypertonie führten, lag für Cleviprex bei 5,9%, für alle Vergleichspräparate bei 3,2%.
In der VELOCITY Studie wurde Cleviprex an 126 Patienten mit schwerwiegender Hypertonie untersucht (SBP >180 mmHg oder DBP >115 mmHg). Von diesen hatten 81% (102/126) Endorganschädigungen, welche im Zusammenhang mit der Hypertonie waren. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen nach Cleviprex waren Kopfschmerzen (6,3%, Übelkeit (4,8%) und Erbrechen (3,2%). Die Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Behandlungsabbruch bei Patienten mit schwerwiegender Hypertonie führten, lag für Cleviprex bei 4,8%.
In der ACCELERATE-Studie wurde Cleviprex bei 33 Patienten auf Wirksamkeit und Sicherheit von Clevidipin bei der Behandlung der akuten Hypertonie bei Patienten untersucht, bei denen eine intrazerebrale Blutung (ICH) auftrat. Die häufigsten behandlungsbedingten UE (N=35) waren Fieber (7 Patienten, 20,0%), Kopfschmerzen (5 Patienten, 14,3%), Agitiertheit (4 Patienten, 11,4%) und Hypophosphatämie (4 Patienten, 11,4%).

Überdosierung

Die maximal empfohlene Dosierung beträgt 32 mg/h. In klinischen Studien wurde bei einem einzigen Patienten die Dosis auf 106 mg/h angehoben; er zeigte leichte Hautrötungen und einen leichten Anstieg des Serumkreatinins.
Aufgrund der gewichtsbasierten Dosisanpassung, erhielten 49 Patienten eine maximale Rate von über 32 mg/h ohne unterschiedliche unerwünschten Wirkungen verglichen mit denjenigen, welche 32 mg/h oder weniger erhielten. Die durchschnittliche Dosierung bei diesen Patienten betrug 41 mg/h mit einem Maximum von 60 mg/h.
Ein Herzoperations-Patient erhielt eine Bolusinjektion von Clevidipin vor Aorten-Stent und reagierte mit Blutdruckabfall.
Als Hauptwirkungen bei Überdosierung wären eine Hypotonie und Reflextachykardie zu erwarten. Bei Auftreten einer von beiden muss Cleviprex sofort abgesetzt und der Blutdruck des Patienten unterstützt werden. Das Absetzen von Clevidipin führt zu einer Reduktion des antihypertensiven Effekts innerhalb von 5 – 15 Minuten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C08CA16
Pharmakotherapeutische Gruppe: Dihydropyridin-Derivate
Wirkungsmechanismus:
Clevidipin ist ein Calcium-Kanal-Blocker vom L-Typ. Die langsamen Calcium-Kanäle ermöglichen den Einstrom von Calcium während der Depolarisation in den glatten Muskelzellen der Arterien. Experimente in anästhesierten Ratten und Hunden zeigen, dass Clevidipin den mittleren arteriellen Blutdruck durch Herabsetzen des systemischen vaskulären Widerstandes reduziert. Clevidipin reduziert die Vorlast nicht, was das Ausbleiben einer Wirkung auf die venösen Kapazitätsgefässe belegt.
Pharmakodynamische Wirkungen:
Cleviprex wird bis zur gewünschen Blutdruckreduktion eingestellt.
In der perioperation Patientenpopulation reduziert Cleviprex den systolischen Druck um 4-5% innerhalb von 2-4 Minuten mit eine Startdosis von 0,4 µg/kg/min (ca. 1 - 2 mg/h). In Studien von bis zu 72 h Dauer gab es keine Anzeichen von Toleranz.
Bei den meisten Patienten steigt der Blutdruck 5-15 Minuten nach Infusionsende an.
Bei Patienten, welche nach Absetzen von Cleviprex nicht auf andere antihypertensive Therapien umgestellt wurden, gab es in Studien mit einer bis zu 72-stündigen Dauerinfusion Hinweise auf eine Rebound-Hypertonie.
Hämodynamik:
Cleviprex verursacht eine dosisabhängige Verringerung des peripheren vaskulären Widerstandes.
Eine Erhöhung der Herzfrequenz ist eine normale Reaktion auf schnelle Verringerung des Blutdruckes; bei einigen Patienten kann dieser Effekt ausgeprägt sein.
Die Wirkung von Cleviprex auf die zentrale Hämodynamik, den myokardialen Blutfluss und Metabolismus wurde bei anästhesierten Herzoperation-Patienten während Herzoperationen untersucht. Bei diesen Patienten erhöhten sich Auswurfleistung und Schlagvolumen um 10%. Mit höherer Dosierung von Cleviprex sank die myokardiale Sauerstoff-Extraktion signifikant, was die Erhaltung des myokardialen Durchflusses und einen direkten vasodilatorischen Effekt auf die Koronararterien zeigt. Es wurde keine Netto-Erhöhung der Laktat-Produktion im koronaren Sinusblut beobachtet, was eine myokardiale Ischämie (durch das sogenannte coronary steal syndrome) ausschliesst.
Klinische Studien
Perioperative Patienten
Cleviprex wurde in 2 doppelblinden, randomisierten, placebo-kontrollierten Phase-III-Studien (ESCAPE-1, präoperativ und ESCAPE-2, postoperativ) mit 105 bzw. 110 Herzoperations-Patienten mit perioperativer Hypertonie (SBD >160 mmHg bzw. SBD >140 mmHg untersucht. Primärer Endpunkt war definiert als das frühzeitige und dauerhafte Absetzen der Studienmedikation mit Umstellung der Patienten auf etablierte Alternativpräparate.
In mehr als 90% der Patienten, welche mit Cleviprex behandelt wurden, wurde der Blutdruck innerhalb von 30 Minuten um >15% gesenkt. Die Absetzrate betrug 7,5% für Cleviprex gegenüber 82,7% für Placebo. Vergleichbare Resultate zeigte ESCAPE-2 mit einer Absetzrate von 8,2% für Cleviprex gegenüber 79,6% für Placebo.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Cleviprex wurde innerhalb von 2 Minuten beobachtet. Um den Zielblutdruck zu erreichen, betrug die mittlere Zeit (Median) 6 Minuten in der Studie ESCAPE-1 und 5,3 Minuten in der Studie ESCAPE- 2.
In der ESCAPE-2 Studie traten während der Behandlung Vorhofflimmern (Cleviprex 1,6%, Placebo 0%) und Schlaflosigkeit (Cleviprex 1,6% und Placebo 0%) auf.
In drei aktiv-kontrollierten, offenen klinischen Studien (ECLIPSE) wurden 1506 Patienten randomisiert und erhielten Cleviprex (n=752), Nitroglycerin (NTG; perioperativ; n=278), Nitroprussid-Natrium (SNP; perioperativ; n = 283) oder Nicardipin (NIC; postoperativ; n=193).
Was die Wirksamkeit betrifft, zeigte Cleviprex eine bessere Kontrolle des Blutdruckes verglichen mit Nitroglycerin (AUCsBP Median 4,4 versus 8,87 mmHg × Min/h, p=0,0006) und verglichen mit Nitroprussid-Natrium (Median 4,37 versus 10,50 mmHg × Min/h, p= 0,0027). Die Kontrolle des Blutdruckes war vergleichbar mit Cleviprex und NIC (Median 1,76 versus 1,69 mmHg × Min/h, p = 0,8508) in der postoperativen Situation.
Essentielle Hypertonie
Cleviprex wurde in einer Placebo-kontrollierten, einfach verblindeten, pharmakokinetisch/pharmakodynamischen, parallelen Studie zur Dauerinfusion während 72 h an 61 Patienten mit milder bis mässiger essentieller Hypertonie untersucht. Der mittlere Basiswert für den Blutdruck betrug 151/86 mmHg.
Die Patienten wurden randomisiert und erhielten Placebo, 2, 4, 8, oder 16 mg/h. Alle Patienten begannen die Therapie bei 2 mg/h und wurden in 3-Minuten-Intervallen auf die doppelte Konzentration eingestellt. Blutdruck und Herzschlag wurde während der Behandlung und bis 1 Stunde nach der Infusion aufgezeichnet.
Die Wirkung auf den systolischen Blutdruck korrelierte mit der Clevidipin-Konzentration und erreichte ein Plateau bei höheren Konzentrationen. Die geschätzte Infusionsrate für den halben maximalen Effekt lag bei ungefähr 10 mg/h. Es gab keine Fälle von Rebound-Hypertonie nach Absetzen der Infusion.
Patienten mit schwerwiegender Hypertonie
Cleviprex wurde in einer offenen Phase III-Studie (VELOCITY) an 126 Patienten mit schwerwiegender Hypertonie (sBP >180 mmHg oder diastolischer Blutdruck dPB >115 mmHg) untersucht. Von diesen Patienten hatten 81% (102 von 126) hypertensive Organschädigungen in der Endstrombahn.
Cleviprex senkte den Blutdruck bei 89% der Patienten schnell und voraussagbar auf eine individualisierte, vordefinierte Zielgrösse mit einer mittleren Abnahme von 21% nach 30 Minuten. Die mittlere Zeit (Median), um den Zielwert des systolischen Blutdruckes zu erreichen, lag bei 10,9 Minuten, bei einer mittleren Dosis (Median) von 8 mg/h.
Nach Erreichen des Initialziels konnte die Mehrheit der Patienten (92,3%) durch minimale Änderungen der Infusionsrate kontrolliert werden, ohne die Anwendung zusätzlicher intravenöser Antihypertensiva während der länger als 18 Stunden dauernden Infusionsdauer.
Die Anwendung von Clevidipin bei 33 Patienten mit intrazerebraler Blutung und akut erhöhtem Blutdruck wurde in einer offenen klinischen Studie (ACCELERATE) untersucht.
Innerhalb von 30 Minuten nach Einleitung der Clevidipin-Infusion wurde der systolische Blutdruck in einer medianen Zeit von 5,5 Minuten auf den Zielbereich (≥140 mmHg bis ≤160 mmHg) gesenkt. Bei 97% der Patienten (32/33) wurde der systolische Blutdruck innerhalb der ersten 30 Minuten nach Einleitung der Clevidipin-Infusion auf ≤160 mmHg gesenkt.
Es gab keine signifikanten Unterschiede in Sicherheit oder Wirksamkeit in den Studien ESCAPE, ECLIPSE, VELOCITY und ACCELERATE in der Subguppenanalyse nach Geschlecht, Alter oder Rasse.

Pharmakokinetik

Clevidipin wird schnell verteilt und metabolisiert, was eine sehr kurze Halbwertszeit ergibt. Die Konzentration im arteriellen Blut sinkt multiphasisch nach Abschluss der Infusion. Die Halbwertszeit in der initialen Phase beträgt ca. 1 Minute, was einer Ausscheidung von 85 – 90% des Clevidipins entspricht. Die terminale Halbwertszeit beträgt ungefähr 15 Minuten.
Verteilung: Clevidipin ist bei 37 °C zu >99,5% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen in der steady-state Phase betrug 0,17 L/kg im arteriellen Blut.
Metabolismus und Elimination: Clevidipin wird rasch durch Hydrolyse der Esterbindung metabolisiert, primär durch Esterasen im Blut und in den extravaskulären Geweben, was eine Beeinträchtigung durch eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung unwahrscheinlich macht. Die primären Metaboliten sind die Carbonsäure und Formaldehyd, welche bei der Hydrolisierung der Estergruppe entstehen. Der Carbonsäure-Metabolit hat keine antihypertensive Wirkung und wird durch Glucuronidierung oder Oxidation zum entsprechenden Pyridin-Derivat metabolisiert. Die Clearance des primären Dihydropyridin-Metaboliten beträgt 0,03 L/kg/h und die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 9 Stunden.
In vitro Studien zeigen, dass Clevidipin und seine Metaboliten bei Konzentrationen, welche in der klinischen Praxis eingesetzt werden, keine Hemmung oder Induktion der CYP-Enzyme auslöst.
In einer klinischen Studie mit radioaktiv markiertem Clevidipin, wurde 83% der Substanz in Urin und Fäzes ausgeschieden, wovon 63 – 67% im Urin und 7 – 22% in den Fäzes. Mehr als 90% des Ausgangswertes an Radioaktivität (Wiederfindungsrate) wird innerhalb der ersten 72 h ausgeschieden.

Präklinische Daten

Mutagenität und Kanzerogenität
Clevidipin zeigte in in vitro Studien genotoxisches Potenzial. Die Effekte traten nur bei Zugabe von S-9 Mix auf und konnten durch Formaldehyd–Dehydrogenase stark reduziert werden und werden mit der Bildung von Formaldehyd als Metabolit in Zusammenhang gebracht. Die in vivo Untersuchungen blieben diesbezüglich ohne Befund. Es liegen keine Untersuchungen zur Kanzerogenität vor.
Reproduktionstoxizität
In den Studien zur Fertilität kam es in weiblichen Ratten zu Scheinträchtigkeit und Veränderungen bei Oestrus-Zyklus, die männliche Fertilität wurde nicht beeinträchtigt. Clevidipin war in trächtigen Ratten und Kaninchen nicht teratogen, bedingte aber Entwicklungsverzögerungen. Die Untersuchung zu peri- und postnatalen Entwicklung in Ratten ergab eine dosisabhängige Erhöhung der Mortalität, der Trächtigkeitsdauer und führte zu verlängerten Gebärzeiten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Die folgenden Substanzen sollen nicht in der gleichen Infusion verabreicht werden:
Aminocapronsäure, Calciumchlorid, Digoxin, Diltiazem-HCl, Dopamin-HCl, Mataraminolbitartrat, Norepinephrinbitartrat oder Phenylephrin-HCl.
Haltbarkeit
Cleviprex ist im Kühlschrank bei +2 °C bis 8 °C zu lagern. Nicht einfrieren. Cleviprex soll vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahrt werden. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Cleviprex muss mittels aseptischer Technik angewendet werden. Cleviprex ist ein Arzneimittel für den einmaligen Gebrauch, welches Phospholipide enthält und daher das Wachstum von Mikroorganismen unterstützen kann. Bei Verdacht auf Kontamination soll das Arzneimittel nicht verwendet werden; das Arzneimittel enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die Infusion sofort nach Stopfenpunktion zu starten und alle 12 Stunden die Durchstechflasche zu wechseln; unverbrauchtes Produkt und Zubehör soll gemäss Richtlinien entsorgt werden.
Cleviprex ist eine sterile, milchig weisse Emulsion. Das Arzneimittel soll vor Verwendung auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Verfärbte Emulsionen oder solche mit Partikeln sollen nicht verwendet werden.
Das Fläschchen sorgfältig umschwenken, um die Homogenität der Emulsion vor Verwendung sicherzustellen. Lichtschutz während der Anwendung ist nicht nötig.
Cleviprex sollte nicht über den gleichen intravenösen Zugang mit andern Arzneimitteln verabreicht werden. Cleviprex kann jedoch gleichzeitig mit den folgenden Infusionslösungen verabreicht werden: Wasser für Injektionszwecke, NaCl 0,9%, NaCl 0,45%, Glukose 5%, Glukose 5% in NaCl 0,9%, Glukose 5% in Ringer-Lactat-Lösung, Ringer-Lactat-Lösung, 40 mEq KCl in NaCl 0,9%, Aminosäure-Lösungen 10%.

Zulassungsnummer

60117 (Swissmedic).

Packungen

1 Packung mit 10 Schachteln mit je einem 50 ml Fläschchen [B]
1 Packung mit 10 Schachteln mit je einem 100 ml Fläschchen [B]

Zulassungsinhaberin

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.

Stand der Information

Oktober 2016.

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