Zusammensetzung

Celtura ist ein pandemischer H1N1 Influenza-Impfstoff (Oberflächenantigen, inaktiviert, in Zellkultur hergestellt, mit MF59C.1 adjuvantiert).
Wirkstoff
Jede Dosis (0.25 ml Suspension) des Impfstoffes enthält Oberflächenantigene* (3.75 µg Hämagglutinine und Neuraminidase inaktiviert) vom Grippeviren-Stamm A/California/7/2009 (H1N1)v-ähnlicher Stamm (X-179A).
* Virusvermehrung erfolgt auf Madin Darby Canine Kidney (MDCK) Zellen.
Adjuvans
Der Impfstoff enthält MF59C.1 als Adjuvans, bestehend aus Squalen (4.875 mg), Polysorbat 80 (0.588 mg), Sorbitantrioleat (0.588 mg), Natriumcitrat (0.33 mg), Zitronensäure (0.02 mg) und Wasser für Injektionszwecke.
Jede Dosis enthält zudem folgende Hilfsstoffe
Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat, Magnesiumchloridhexahydrat, Kalziumchloriddihydrat und Wasser für Injektionszwecke. Enthält Spuren von Cetyltrimethylammoniumbromid (CTAB) und von Hundeproteinen der zur Herstellung verwendeten MDCK Zelllinie (Nierenzellen des Cockerspaniels).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Suspension zur i.m. Injektion, milchigweiss, 0.25 ml in Fertigspritze.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Influenza-Prophylaxe bei einer offiziell ausgerufenen Pandemie. Der Influenzapandemie-Impfstoff sollte nur gemäss den offiziellen Empfehlungen des BAG bei Kindern von 3-17 Jahren und Erwachsenen eingesetzt werden.

Dosierung/Anwendung

Dosierung:
Die Dosierungsempfehlungen bei Kindern von 3–17 Jahren und bei Erwachsenen beruhen auf Zwischenergebnissen erster Studien mit Celtura und dem aktuellen A/H1N1 Pandemiegrippe Impfstamm (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
·Kinder von 3-17 Jahren und Erwachsene von 18-40 Jahren: 1 Dosis zu 0.25 ml.
·Erwachsene ab 40 Jahre und Ältere: 2 Dosen zu 0.25 ml, mit einem Abstand von 3 Wochen zwischen den beiden Dosen. Falls auf Empfehlung des BAG notwendig, können die beiden Dosen in kürzeren Abständen verabreicht werden.
Auf jeden Fall müssen für eine ausreichende Immunität bei älteren Erwachsenen >40 Jahre zwei Dosen Celtura verabreicht werden.
Der Impfstoff sollte durch intramuskuläre Injektion in den Deltamuskel verabreicht werden.
Zur Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor. Es kann keine Dosierungsempfehlung in dieser Altersgruppe gegeben werden.
Daher sind Nutzen und potenzielle Risiken der Anwendung dieses Impfstoffes bei dieser Population in Abhängigkeit von der Impfempfehlung des BAG zu beurteilen.
Es liegen keine kontrollierten Studien bei Schwangeren mit MF59 adjuvantierten Impfstoffen vor. Hinweise zur Anwendung bei Schwangeren siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit».

Kontraindikationen

Anamnese mit anaphylaktischen (d.h. lebensbedrohlichen) Reaktionen gegen irgendeinen Bestandteil oder Restbestandteile von Cetyltrimethylammoniumbromid (CTAB) oder Hundeprotein in diesem Impfstoff. Bei einer Pandemie kann die Verabreichung dieses Impfstoffes aber trotzdem angezeigt sein, vorausgesetzt, dass Einrichtungen zur Wiederbelebung im Bedarfsfall sofort verfügbar sind.
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Verabreichung dieses Impfstoffes bei Personen mit bekannter Überempfindlichkeit (im Unterschied zu anaphylaktischen Reaktionen) gegen den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile, Cetyltrimethylammoniumbromid (CTAB) und potentiell auf Hundeproteine aus der MDCK Zelllinie ist besondere Vorsicht geboten.
Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen muss dafür gesorgt sein, dass für den Fall seltener anaphylaktischer Nebenwirkungen nach Verabreichung des Impfstoffes eine entsprechende medizinische Behandlung und Überwachung sofort verfügbar sind.
Falls die pandemische Situation dies zulässt, ist die Immunisierung bei Patienten mit schweren fieberhaften Erkrankungen oder akuten Infektionen zu verschieben.
Der Impfstoff darf unter keinen Umständen intravaskulär oder subkutan verabreicht werden.
Die Antikörperbildung kann bei Patienten mit endogener oder iatrogener Immunsuppression unzureichend sein.
Möglicherweise wird nicht bei allen Geimpften eine schützende Immunantwort hervorgerufen.
Es gibt keine Daten, die belegen, dass Celtura bezüglich Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit mit anderen pandemischen H1N1 Impfstoffen austauschbar ist.
Die Erfahrungen mit Celtura bei Patienten, die an manifesten Autoimmunerkrankungen leiden sind noch beschränkt. Es gibt einzelne entsprechende Untersuchungen, die keine Sicherheitssignale gezeigt haben. Es ist nicht ausgeschlossen, dass es durch das Adjuvans in Kombination mit den Antigenen zu einer Verstärkung der Autoimmunerkrankung kommen kann. Bei Patienten mit florider, schwerer Autoimmunerkrankung wird von einer Impfung abgeraten. Bei anderen Autoimmunerkrankungen muss der behandelnde Arzt nach entsprechender expliziter Impfempfehlung des BAG die möglichen Vor- und Nachteile einer Impfung sorgfältig abwägen.
Auch bei Patienten, die wegen Organtransplantation unter medikamentöser Immunsuppression stehen, ist die Erfahrung beschränkt. Es gibt einzelne entsprechende Untersuchungen, die keine Sicherheitssignale gezeigt haben. Es gibt seltene Spontanmeldungen über (meist reversibel) Transplantatabstossungen nach der Impfung, aber ein Kausalzusammenhang ist nicht bestätigt. Bei solchen Patienten ist vor und nach der Impfung die Immunsuppression besonders sorgfältig zu kontrollieren.
Meldung vermuteter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Die geimpften Personen sind zu instruieren, sich bei vermuteten ungewöhnlichen UAW des Pandemieimpfstoffs A/H1N1 an eine Fachperson zu wenden. Schwerwiegende oder nicht in der Fachinformation aufgeführte UAW sind durch die Ärzte oder Apotheker an ein regionales Pharmacovigilancezentrum zu melden.

Interaktionen

Daten bezüglich der gleichzeitigen Impfung von Celtura mit anderen Impfstoffen liegen zurzeit nicht vor.
Sollte eine gleichzeitige Impfung mit einem anderen Impfstoff indiziert sein, so sollte nicht die gleiche Extremität benutzt werden. Es wird darauf hingewiesen, dass in diesem Falle mögliche Nebenwirkungen intensiver ausfallen könnten.
In Patienten mit immunsuppressiver Therapie kann die Immunantwort abgeschwächt sein.
In Folge einer Grippeimpfung konnten falsch positive ELISA Serologie Ergebnisse festgestellt werden. Dies in Falle von HIV1, Hepatitis C und besonders von HTLV1 Antikörper Testung. Mit Western Blot Technik können falsch positive Resultate erkannt und wahre positive Ergebnisse bestätigt werden.
Vorübergehende falsch positive Ergebnisse können durch die IgM Antikörper Antwort von Impfstoffen hervorgerufen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Daten bezüglich der Impfung mit Celtura oder anderen MF59 adjuvantierten Impfstoffen während der Schwangerschaft und Stillzeit liegen nicht vor.
Der behandelnde Arzt muss nach entsprechender expliziter Impfempfehlung für Schwangere und Stillende durch das BAG die möglichen Vor- und Nachteile einer Impfung während der Schwangerschaft und Stillzeit abwägen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Daten zur Auswirkung von Celtura auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen».

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien
Die Erfahrungen mit dem auf Hundezellinien (MDCK) produzierten Pandemieimpfstoff in Kombination mit dem Adjuvans MF59 sind noch sehr begrenzt. Mit dem aktuellen Pandemiestamm A/H1N1 werden zur Zeit klinische Studien bei Kindern älter als 6 Monate und Erwachsenen durchgeführt. Von früheren auf Hühnereiern produzierten Vogelgrippeimpfstoffen H5N1 in Kombination mit dem Adjuvans MF59 (Prototyp-Impfstoffe, in der Schweiz nicht zugelassen) ist bekannt, dass es durch das Adjuvans zu lokalen Reaktionen (Schmerzen, Rötung, Schwellung, Indurationen usw.) kommen kann. Die systemische Reaktogenität (Fieber, Myalgien, Arthralgien, Müdigkeit usw.) ist im Vergleich zu den trivalenten saisonalen Grippeimpfstoffen ebenfalls erhöht. In der Regel treten bei über 60jährigen Probanden im Vergleich mit der Gruppe der 18 bis 60jährigen weniger reaktogene Nebenwirkungen auf, was ebenfalls von den trivalenten saisonalen Grippeimpfstoffen bekannt ist. Bei pandemischen und trivalenten saisonalen Grippeimpfstoffen sind folgende unerwünschte Wirkungen typischerweise bekannt, deren Häufigkeit je nach verwendetem Adjuvans, zu Grunde liegender Produktionsart (eierbasiert, zelllinienbasiert) und Anwendung (Pandemie, saisonal) variieren kann.
Häufigkeiten
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Die Reaktogenitätsdaten aus der laufenden Celtura-Studie V110_03 bei Erwachsenen sind in Tabelle 1 und 2 dargestellt.
Tabelle 1: Anzahl (%) Erwachsener zwischen 18 und 60 Jahren mit lokalen oder systemischen Reaktionen innerhalb 7 Tagen nach jeder Impfung

Tabelle 2: Anzahl (%) Erwachsener über 60 Jahre mit lokalen oder systemischen Reaktionen innerhalb 7 Tagen nach jeder Impfung

Unerwünschte Wirkungen von speziellem Interesse
In der ersten Phase I Dosisfindungsstudie wurde nach Verabreichung von Celtura in vierfacher Dosierung (2 Injektionen à 7.5 µg Hämagglutinin kombiniert mit 2-facher Dosis von MF59 am Tag 0) das erneute Auftreten eines purpurartigen Hautausschlags beobachtet, der innerhalb des Jahres vor der Impfung bei der Patientin wiederholt aufgetreten und mit antinukleären Antikörpern (ANA) assoziiert war. Die Höhe der antinukleären Antikörper (ANA) hatte sich durch die Verabreichung von Celtura nicht verändert. Es kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht entschieden werden, ob neue Adjuvantien wie MF59 einen Einfluss auf die Entstehung oder den Verlauf von Autoimmunerkrankungen haben.
In der Studie V110_04 wurden bei Kindern von 6-11 Monaten insgesamt 3 Fälle von Asthma und im Alter von 12-35 Monaten 1 Fall von Asthma erfasst. Celtura ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren zugelassen.
Diese unerwünschten Ereignisse wurden in einem zeitlichen Zusammenhang mit der Impfung beobachtet, ein Kausalzusammenhang mit der Verabreichung des Impfstoffes ist nicht belegt.
Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung
Nach Markteinführung der adjuvantierten pandemischen Grippeimpfstoffe wurden die folgenden unerwünschten Ereignisse gemeldet. Da es sich um Spontanmeldungen handelt, kann die Häufigkeit nicht abgeschätzt werden und ist deshalb nicht bekannt.
Infektionen
Herpes zoster.
Störungen des Immunsystems
In seltenen Fällen anaphylaktischer Schock, allergische Reaktionen, vorübergehende Throbozytopenie, Vaskulitis.
Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Unspezifischer Hautausschlag, schwere Hautreaktionen z.B. Hautexfoliation.
Störungen des Nervensystems
Neurologische Störungen wie Synkope, Neuralgien, Parästhesien, Konvulsionen, Fieberkrämpfe, Enzephalomyelitis, Neuritis und Guillain-Barré-Syndrom. Einzelfälle von Auslösen eines Schubes oder von Neuauftreten von multipler Sklerose.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenstörungen
Schwere Myalgie, Arthritis (in Einzelfällen rheumatoide Arthritis).

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J07BB02
Celtura wurde in zwei pivotalen klinischen Studien untersucht, die während der Influenza A(H1N1)-Pandemie 2009/2010 durchgeführt wurden. Zu den in diesen klinischen Studien untersuchten Altersgruppen zählten junge und ältere Erwachsene (ab 18 Jahren, Studie V110_03) (Tabelle 3) und Kinder (6 Monate bis unter 18 Jahre, Studie V110_04). Für Kinder der Altersgruppe 6-35 Monate ist Celtura in der Schweiz nicht zugelassen, da die Wirksamkeit und Sicherheit in der Altersgruppe 6-35 Monate nicht belegt wurde.
Das Adjuvans MF59 dient der Verstärkung der Immunreaktion in Form von erhöhten Antikörpertitern. Dies konnte in früheren Studien an trivalenten saisonalen Impfstoffen für ältere Personen >65 Jahre (siehe Fachinformation Fluad®) und an pandemischen Prototyp-Impfstoffen, die in der Schweiz nicht zugelassen sind, gezeigt werden. Daten zur klinischen Schutzwirkung vor Pneumonie, Hospitalisation, Tod usw. liegen von MF59 haltigen Influenzaimpfstoffen nicht vor.
Publizierte Daten mit verschiedenen A/H1N1 2009 Impfstoffen zeigten, dass im Rahmen der A/H1N1 Pandemie 1 Dosis Impfstoff wirksam war.
In Studie V110_03 zeigte eine Einzeldosis Celtura eine ausreichende Antikörperantwort bei jungen Erwachsenen im Alter von 18 bis 40 Jahren (Tabelle 4). Bei Erwachsenen ab 40 Jahren reichte eine Dosis Celtura nicht aus, um in Studie V110_03 eine zufriedenstellende Antikörperantwort zu erzeugen. Daher müssen in dieser Altersgruppe zwei Dosen Celtura verabreicht werden (Tabellen 4 und 5).
Tabelle 3: Erreichen der CHMP Kriterien in der Studie V110_03 bei Erwachsenen zwischen 18 und 60 Jahren, HI Test

a Seroprotektionsrate: Anteil der Probanden mit HI-Titern ≥1:40.
b Geometrisches Mittel (GMR): geometrisches Verhältnis der mittleren GMT (nach Impfung/Tag 1).
c Serokonversionsrate: Anteil der Probanden, die vor der Impfung entweder seronegativ waren und nach der Impfung protektive Titer von ≥1:40 hatten oder vor der Impfung seropositiv waren und nach der Impfung einen 4-fachen Titeranstieg hatten.
Tabelle 4: Seroprotektionratena in der Studie V110_03 nach Alter, HI Test

a Seroprotektionsrate: Anteil der Probanden mit HI-Titern ≥1:40.
Tabelle 5: Erreichen der CHMP Kriterien in der Studie V110_03 bei Erwachsenen über 60 Jahre, HI Test

a Seroprotektionsrate: Anteil der Probanden mit HI-Titern ≥1:40.
b Geometrisches Mittel (GMR): geometrisches Verhältnis der mittleren GMT (nach Impfung/Tag 1).
c Serokonversionsrate: Anteil der Probanden, die vor der Impfung entweder seronegativ waren und nach der Impfung protektive Titer von ≥1:40 hatten oder vor der Impfung seropositiv waren und nach der Impfung einen 4-fachen Titeranstieg hatten.
In den Studien V110_03 und V110_04 wies eine signifikante Anzahl der Probanden bereits vor der Impfung Antikörper gegen den H1N1 A/California/7/2009 Stamm auf (gepoolte Daten aus allen Impfstoffdosierungen), Tabelle 6.
Tabelle 6: Seropositivitätraten vor der Impfung

Seropositivität: Anteil der Probanden mit HI-Titern ≥1:10.
In Studie V110_04 zeigte eine Einzeldosis Celtura, die Kindern im Alter von 3 bis 17 Jahren verabreicht wurde, eine Antikörperantwort, die mit dem Schutz bei Erwachsenen assoziiert ist. Daher ist eine Einzeldosis Celtura in dieser Altersgruppe angemessen (Tabellen 7 und 8).
Tabelle 7: Erreichen der CHMP Kriterien in der Studie V110_04 in Kindern von 3 bis 8 und 9 bis 17 Jahren, HI Test

a Seroprotektionsrate: Anteil der Probanden mit HI-Titern ≥1:40.
b Geometrisches Mittel (GMR): geometrisches Verhältnis der mittleren GMT (nach Impfung/Tag 1).
c Serokonversionsrate: Anteil der Probanden, die vor der Impfung entweder seronegativ waren und nach der Impfung protektive Titer von ≥1:40 hatten oder vor der Impfung seropositiv waren und nach der Impfung einen 4-fachen Titeranstieg hatten.
Tabelle 8: Seroprotektionsratena in Studie V110_04 in Kindern nach Alter, HI Test

a Seroprotektionsrate: Anteil der Probanden mit HI-Titern ≥1:40.

Pharmakokinetik

Nicht zutreffend.

Präklinische Daten

Es liegen keine präklinischen Studien (insbesondere Reproduktions- und Entwicklungstoxizität) mit Celtura vor.
In einer Toxikologie-Studie mit einem in Zellkulturen produzierten A/H5N1 Impfstoff mit dem Adjuvans MF59 (gleich hergestellt wie Celtura) wurde bei Kaninchen keine lokale oder systemische Toxizität nachgewiesen.
Ferner gab es in präklinischen Studien mit dem Adjuvans MF59 alleine (bei Ratten und Kaninchen), mit saisonalem in Zellkulturen produzierten Impfstoff (bei Kaninchen) oder mit einem auf Hühnereiern produzierten A/H5N1 Impfstoff mit dem Adjuvans MF59 (bei Kaninchen) keine Auswirkungen auf die Reproduktion oder auf die Entwicklung. Die Relevanz dieser Daten für Celtura ist noch unklar.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Celtura nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Celtura ist im Kühlschrank bei +2 °C bis 8 °C zu lagern. Nicht einfrieren. Celtura sollte vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahrt werden. Der Impfstoff darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP/Verwendbar bis» bezeichneten Datum verwendet werden. Der Impfstoff soll für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.
Hinweise für die Handhabung
Der Impfstoff ist erst zu verwenden, wenn er Zimmertemperatur erreicht hat.
Vor Gebrauch vorsichtig schütteln. Nicht verwendeter oder aufgebrauchter Impfstoff soll gemäss Richtlinien entsorgt werden.

Zulassungsnummer

60808 (Swissmedic).

Packungen

Packung mit 10 Fertigspritzen zu 0.25 ml [B]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Juli 2014.