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Fachinformation zu JEVTANA®:Sanofi-Aventis (Suisse) SA
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Zusammensetzung

Wirkstoff: cabazitaxelum (ut cabazitaxeli acetoni solvatum).
Hilfsstoffe: polysorbatum 80, ethanolum 96 per centum, aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat (steriles Konzentrat) und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.
Konzentrat: 1 Durchstechflasche zu 60 mg/1,5 ml Konzentrat (siehe: «Hinweise für die Handhabung – Information»)
Das Konzentrat ist eine partikelfreie, gelbliche bis braungelbliche, ölige Lösung.
Jedes Einmalfläschchen JEVTANA Konzentrat enthält Cabazitaxel in Form eines Acetonsolvats entsprechend 60 mg Cabazitaxel (lösungsmittel- und wasserfrei).
1 ml Konzentrat enthält 40 mg Cabazitaxel.
Lösungsmittel: 1 Durchstechflasche zu 4,5 ml Lösungsmittel (siehe: «Hinweise für die Handhabung – Information»)
Das Lösungsmittel ist eine partikelfreie, farblose Lösung.
Jedes Einmalfläschchen Lösungsmittel enthält 573,3 mg Ethanol 96% pro 4,5 ml in Wasser zu Injektionszwecken.
Nach Verdünnung von JEVTANA 60 mg/1,5 ml Konzentrat mit dem gesamten Inhalt des Lösungsmittelfläschchens beträgt die Cabazitaxel-Konzentration 10 mg/ml.
Information: Die Durchstechflasche des Konzentrats 60 mg/1,5 ml (Abfüllvolumen: 73,2 mg Cabazitaxel/1,83 ml) sowie das Lösungsmittelfläschchen (Abfüllvolumen: 5,67 ml) enthalten eine Überfüllung, um Flüssigkeitsverluste bei der Zubereitung zu kompensieren.
Die Überfüllung stellt sicher, dass nach dem Hinzugeben des GESAMTEN Inhalts des Lösungsmittelfläschchens eine Lösung (Erstverdünnung) mit einer Konzentration von 10 mg/ml vorliegt (siehe: «Hinweise für die Handhabung – Information»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

JEVTANA in Kombination mit Prednison bzw. Prednisolon ist indiziert zur Behandlung des metastasierten kastrationsrefraktären Prostatakarzinoms (mCRPC) bei Patienten, die zuvor mit Docetaxel chemotherapeutisch behandelt wurden.

Dosierung/Anwendung

JEVTANA darf nur von in der Anwendung von zytotoxischer Chemotherapie erfahrenen Ärzten angewandt werden.
Prämedikation
Aufgrund der Gefahr von Hypersensitivitätsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») müssen Patienten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit JEVTANA besonders aufmerksam überwacht werden.
Zur Verminderung des Hypersensitivitätsrisikos und der Schwere von Hypersensitivitätsreaktionen ist spätestens 30 Minuten vor jeder Infusion mit JEVTANA folgende kombinierte Prämedikation i.v. zu verabreichen:
·Antihistaminikum (5 mg Dexchlorpheniramin oder 25 mg Diphenhydramin oder äquivalenter Wirkstoff),
·Corticosteroid (8 mg Dexamethason oder äquivalenter Wirkstoff) sowie
·H2-Rezeptor-Antagonist (Ranitidin oder äquivalenter Wirkstoff) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Des Weiteren empfiehlt sich prophylaktisch ein Antiemetikum, das je nach Bedarf oral oder i.v. verabreicht werden kann.
Primärprophylaxe mit G-CSF:
Bei Patienten mit erhöhtem klinischem Neutropenierisiko ist eine Primärprophylaxe mit G-CSF in Erwägung zu ziehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosierung
Die für JEVTANA empfohlene Dosis beträgt 25 mg/m2 in Form einer 1-stündigen i.v. Infusion alle 3 Wochen, wobei während der gesamten Behandlung mit JEVTANA täglich 10 mg oder zweimal täglich 5 mg Prednison bzw. Prednisolon oral verabreicht werden.
Dosisanpassungen
Im Falle folgender unerwünschter Wirkungen muss die Dosis von JEVTANA auf 20 mg/m2 reduziert werden:
Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen

Unerwünschte Wirkung

Dosisanpassung

Anhaltende (länger als 1 Woche) Neutropenie ≥3. Grades trotz angemessener Medikation einschliesslich G-CSF

Behandlung bis zur Erholung der Neutrophilenzahl auf >1'500 Zellen/mm3 unterbrechen und dann die JEVTANA-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.

Febrile Neutropenie oder neutropenische Infektion

Behandlung bis zum Eintritt einer Besserung bzw. Symptomfreiheit sowie bis zur Erholung der Neutrophilenzahl auf >1'500 Zellen/mm3 unterbrechen und dann die JEVTANA-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.

Diarrhoe ≥3. Grades oder anhaltende Diarrhoe trotz angemessener Medikation sowie Flüssigkeits- und Elektrolytersatz

Behandlung bis zum Eintritt einer Besserung bzw. Symptomfreiheit unterbrechen und dann die JEVTANA-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.

Periphere Neuropathie ≥2. Grades

Behandlung bis zum Eintritt einer Besserung unterbrechen und dann die JEVTANA-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.

Treten diese unerwünschten Wirkungen bei einer JEVTANA-Dosis von 20 mg/m2 weiterhin auf, kann eine Dosisreduktion auf 15 mg/m2 oder ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Zu Dosen unter 20 mg/m2 liegen nur beschränkte Daten vor.
Spezielle Patientengruppen
Leberinsuffizienz
JEVTANA wird weitgehend in der Leber verstoffwechselt, weshalb im Falle einer Leberinsuffizienz eine erhöhte Plasmakonzentration von JEVTANA zu erwarten ist.
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >1- bis ≤1,5-Faches des oberen Normalwertes [Upper Limit of Normal, ULN] oder AST >1,5-facher ULN) ist die Cabazitaxel-Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren. Die Behandlung von Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit Cabazitaxel hat mit Vorsicht zu erfolgen und die Patienten sind dabei aufmerksam zu überwachen.
Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >1,5 bis ≤3,0-facher ULN) sind begrenzte Daten zur Wirksamkeit einer Cabazitaxel-Dosis von 15 mg/m2 verfügbar, der maximal verträglichen Dosis für diese Population, so dass diese Dosis für diese Patientengruppe empfohlen werden kann.
JEVTANA darf nicht an Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
Niereninsuffizienz
JEVTANA wird nur minimal über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten, die keine Hämodialyse benötigen, ist keine Anpassung der Dosis erforderlich.
Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (Kreatinin-Clearance [CLKR <15 ml/min/1,73 m2] sind aufgrund ihres Zustands und der begrenzten verfügbaren Daten mit Vorsicht zu behandeln und während der Behandlung aufmerksam zu überwachen.
Ältere Patienten
Bei älteren Menschen werden für JEVTANA zwar keine besonderen Dosisanpassungen empfohlen, aber bei Personen mit erhöhtem klinischen Risiko, darunter über 65-Jährigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ist eine Primärprophylaxe mit G-CSF in Erwägung zu ziehen. Zusätzlich zu Neutropenie und Infektionen gilt es der Gefahr der Dehydratation besondere Beachtung zu schenken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Pharmakokinetik»).
Konkomitierender Arzneimittelgebrauch
Die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die CYP3A induzieren oder hemmen, sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pädiatrische Patienten
Sicherheit und Wirksamkeit von JEVTANA bei Kindern sind nicht geprüft worden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Kontraindikationen

·Bekannte schwere Hypersensitivität gegenüber dem Wirkstoff, einem der Hilfsstoffe oder einem anderen mit Polysorbat 80 formulierten Arzneimittel wie z.B. Docetaxel.
·Neutrophilenzahl unter 1'500 Zellen/mm3.
·Schwere Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >3-facher oberer Normwert [ULN]).
·Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Knochenmarksuppression
Es kann eine Suppression des Knochenmarks auftreten, die sich in Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie äussert (siehe ergänzende Angaben weiter unten zu Neutropenie und Anämie).
Neutropenie: Fünf Patienten sind an einer Infektion gestorben (septischer Schock und Sepsis). Bei allen lag eine Neutropenie 4. Grades vor, wobei ein Patient an febriler Neutropenie litt. Ein zusätzlicher Todesfall wurde einer Neutropenie ohne dokumentierte Infektion zugeschrieben.
Patienten unter JEVTANA-Behandlung kann zur Verminderung des Neutropenierisikos bzw. zur Behandlung neutropenischer Komplikationen (febrile Neutropenie, anhaltende Neutropenie oder neutropenische Infektion) prophylaktisch G-CSF verabreicht werden.
Neutropenie ist die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung. Die wöchentliche Kontrolle des Blutbildes ist im ersten Zyklus unabdinglich. Später ist es wichtig, vor dem Beginn eines jeden Zyklus ein Blutbild zu erstellen, um die Dosis bei Bedarf anzupassen.
Bei Patienten mit erhöhtem klinischen Risiko (über 65-jährig, schlechter Allgemeinzustand, frühere Episoden febriler Neutropenie, unzureichender Ernährungszustand, kurz zuvor vorgenommene umfassende Strahlenbehandlungen oder andere schwere Begleiterkrankungen), das sie für eine Verstärkung der mit anhaltender Neutropenie verbundenen Komplikationen prädisponiert, sollte eine Prophylaxe mit G-CSF in Erwägung gezogen werden.
Bei febriler Neutropenie oder trotz angemessener Behandlung länger als eine Woche anhaltender Neutropenie ist die Dosis zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Behandlung darf erst fortgesetzt werden, wenn die Zahl der Neutrophilen auf einen Wert von ≥1'500 Zellen/mm3 angestiegen ist (siehe «Kontraindikationen»).
Anämie: Anämie wurde bei Patienten, die Cabazitaxel erhalten, beobachtet. Der Hämoglobinwert und der Hämatokrit sind vor der Behandlung mit Cabazitaxel sowie wenn Patienten Anzeichen oder Symptome von Anämie oder Blutverlust zeigen zu überprüfen. Bei Patienten mit einem Hämoglobinwert <10 g/dl ist besondere Vorsicht geboten, und es sind je nach klinischen Symptomen geeignete Massnahmen zu ergreifen.
Hypersensitivitätsreaktionen
Vor Einleitung einer Infusion mit JEVTANA muss jeder Patient prämediziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Vor allem während des ersten und zweiten Infusionszyklus müssen Patienten engmaschig auf Hypersensitivitätsreaktionen hin überwacht werden. Diese können innerhalb von wenigen Minuten nach Einleitung der JEVTANA-Infusion eintreten, weshalb alles zur Behandlung von Hypotonie und Bronchospasmus bereitstehen muss. Es können schwere Hypersensitivitätsreaktionen vorkommen, darunter ein generalisiertes Exanthem bzw. Erythem, Hypotonie und Bronchospasmus. Beim Eintreten schwerer Hypersensitivitätsreaktionen muss die Gabe von JEVTANA sofort abgebrochen sowie angemessene therapeutische Gegenmassnahmen eingeleitet werden. Patienten mit schweren Hypersensitivitätsreaktionen in der Anamnese dürfen nicht erneut einer Behandlung mit JEVTANA unterzogen werden (siehe «Kontraindikationen»).
Gastrointestinale Symptome
Es können Übelkeit, Erbrechen und schwere Diarrhoe auftreten. In der TROPIC-Studie kam es im Zusammenhang mit Diarrhoe und Elektrolyt-Ungleichgewicht zu Todesfällen. Im Falle von schwerer Diarrhoe und Elektrolyt-Ungleichgewicht können intensivmedizinische Massnahmen erforderlich sein. Patienten sollten bei Bedarf rehydriert und mit Antidiarrhoika und Antiemetika behandelt werden. Diarrhoe ≥3. Grades kann einen Therapieunterbruch oder eine Dosisreduktion bedingen.
Bei Patienten, die mit JEVTANA behandelt wurden, wurden gastrointestinale Blutungen und Perforationen, Ileus, Colitis, auch tödlich verlaufend, berichtet. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten angezeigt, die ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Komplikationen aufweisen: Patienten mit Neutropenie, ältere Patienten, Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit NSAIDs, Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien sowie Patienten mit einer Radiotherapie im Beckenbereich, einer gastrointestinalen Erkrankung wie Ulcera oder einer gastrointestinalen Blutung in der Vorgeschichte.
Symptome wie abdominale Schmerzen und Empfindlichkeit, Fieber, anhaltende Verstopfung, Diarrhoe, mit oder ohne Neutropenie, können erste Anzeichen einer schwerwiegenden abdominalen Toxizität sein und müssen schnell beurteilt und behandelt werden. Es kann notwendig sein, die Behandlung mit Cabazitaxel zu verschieben oder abzubrechen.
Erkrankungen der Harnwege
Fälle von strahleninduzierter Zystitis wurden unter Behandlung mit Cabazitaxel bei Patienten berichtet, die zuvor eine Beckenbestrahlung und eine docetaxelhaltige Therapie erhalten hatten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Geeignete Massnahmen sollten ergriffen werden. Ein Unterbruch oder die Beendigung der Behandlung mit Cabazitaxel kann notwendig sein.
Erkrankungen der Nieren
Es sind Fälle von Nierenfunktionsstörungen in Assoziation mit Sepsis, schwerer Dehydratation infolge von Diarrhoe oder Erbrechen sowie obstruktiver Uropathie gemeldet worden. Es sind Fälle von Niereninsuffizienz beobachtet worden, die bei einigen Patienten zum Tod führten. Bei Störungen der Nierenfunktion müssen Massnahmen zur Ermittlung der Ursache ergriffen und eine intensivmedizinische Behandlung des Patienten eingeleitet werden.
Während der Behandlung mit Cabazitaxel ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten, insbesondere bei Bildgebung mit Kontrastmittel. Nephrotoxische Arzneimittel sind nach Möglichkeit zu vermeiden. Der Patient ist anzuweisen, jegliche Veränderung seines täglichen Urinvolumens unverzüglich zu melden. Der Serumkreatininspiegel ist vor Behandlungsbeginn und bei jeder Blutuntersuchung zu messen, ebenso jedes Mal, wenn der Patient von einer Veränderung seines Urinvolumens berichtet. Bei Auftreten einer Niereninsuffizienz vom Schweregrad 3 oder höher laut CTCAE 4.0 ist die Behandlung mit Cabazitaxel abzusetzen.
Risiko für Herzrhythmusstörungen
Es sind Fälle von Herzrhythmusstörungen beobachtet worden, meist in Form von Tachykardie und Vorhofflimmern.
Die Häufigkeit von Herzinsuffizienz mit Herzversagen war unter Cabazitaxel erhöht (2 Patienten). Es wurden ein Fall von Kammerflimmern mit tödlichem Ausgang und zwei Fälle von Herzstillstand gemeldet. In keinem der Fälle sahen die Prüfärzte einen Zusammenhang mit der Behandlung mit Cabazitaxel (siehe «Pharmakokinetik»).
Erkrankungen der Atemwege
Es wurden Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akuter Atemnotsyndrome gemeldet, die tödlich verlaufen können (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Wenn Lungensymptome neu auftreten oder sich verschlechtern, müssen die Patienten engmaschig überwacht, unverzüglich untersucht und in geeigneter Weise behandelt werden. Es wird empfohlen, die Therapie mit Cabazitaxel zu unterbrechen, bis die Diagnose gestellt ist.
Eine frühzeitige Behandlung kann den Zustand des Patienten verbessern.
Der Nutzen der Wiederaufnahme der Behandlung mit Cabazitaxel muss sorgfältig abgeschätzt werden.
Periphere Neuropathie
Bei mit Cabazitaxel behandelten Patienten wurden Fälle von peripherer Neuropathie, peripherer sensorischer Neuropathie (z.B. Parästhesien, Dysästhesien) und peripherer motorischer Neuropathie beobachtet. Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, sind anzuweisen, vor der Fortsetzung der Behandlung ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie Symptome einer Neuropathie bemerken, z.B. Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Schwäche. Vor jeder Behandlung müssen die Ärzte feststellen, ob bei dem Patienten eine Neuropathie vorliegt bzw. sich verschlechtert hat. Die Behandlung ist auszusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind. Bei anhaltender peripherer Neuropathie ≥2. Grades ist die Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 herabzusetzen.
Ältere Patienten
Bei ≥65-jährigen Patienten besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten bestimmter unerwünschter Wirkungen wie Neutropenie und febriler Neutropenie (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) ist die Behandlung mit JEVTANA kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >1 bis ≤1,5-facher ULN oder AST >1,5-facher ULN) ist die Dosis zu reduzieren, ebenso bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion.
Hilfsstoffe
Das Fläschchen mit der Konzentrat/Lösungsmittel-Mischung enthält 573,3 mg Ethanol 96% (siehe «Zusammensetzung»), was 14 ml Bier oder 6 ml Wein entspricht. Dem gilt es bei Hochrisikopatienten wie Leber-, oder Epilepsiekranken Rechnung zu tragen.

Interaktionen

Besondere Vorsichtsmassnahmen empfehlen sich bei gleichzeitiger Verabreichung mit potenziellen CYP3A-Hemmern bzw. CYP3A-Induktoren, da diese den Plasmaspiegel von Cabazitaxel erhöhen bzw. vermindern könnten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
In Betracht zu ziehen wäre die Wahl einer alternativen Komedikation, die sich nicht oder kaum hemmend bzw. induzierend auf CYP3A auswirkt.
Interaktionen
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Cabazitaxel hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt wird (zu 80-90%) und die CYP3A-Aktivität hemmt.
Prednison bzw. Prednisolon in einer Dosis von 5 mg p.o. zweimal täglich wirkte sich nicht auf die Pharmakokinetik von JEVTANA aus.
In vitro hemmt Cabazitaxel die Transportaktivität des P-Glykoproteins (P-gp) (Digoxin, Vinblastin), des BCRP (Methotrexat) sowie der organische Anionen transportierenden Polypeptide (OATP1B3) (CCK8) in einer um das 15-fache höheren Konzentration als unter klinischen Bedingungen, während Cabazitaxel die Transportaktivität von OATP1B1 (Estradiol-17β-Glukuronid) bei einer lediglich um das 5-fache höheren Konzentration als unter klinischen Bedingungen hemmt. Daher ist bei 25 mg/m2 das Interaktionsrisiko in vivo mit Substraten von MRP, OCT1, P-gp und OATPB3 unwahrscheinlich.
Das Risiko einer Interaktion mit Substraten von OATP1B1 (zum Beispiel Statine, Valsartan, Repaglinid) ist auf die Dauer der Infusion (eine Stunde) und 20 Minuten danach beschränkt und kann zu einem Anstieg der Exposition gegenüber OATP1B1-Substraten führen. Es wird empfohlen, vor der Gabe von OATP1B1-Substraten ein Zeitintervall von 12 Stunden vor der Infusion sowie 3 Stunden nach dem Ende der Infusion einzuhalten.
In vitro hemmt Cabazitaxel MRP1 und MRP2 (Multidrug Resistant Proteins), BCRP (Breast Cancer Resistant Proteins) und OCT1 (Organic Cation Transporter) nicht.
In humanen Interaktionsstudien hat Cabazitaxel (25 mg/m2, verabreicht als Einzeldosis per 1-stündige Infusion) die Plasmaspiegel von Midazolam, einem Marker-Substrat für CYP3A, nicht verändert.
CYP3A-Inhibitoren:
Obwohl keine Interaktionsstudien mit Cabazitaxel durchgeführt wurden, wird davon ausgegangen, dass es bei einer begleitenden Verabreichung starker CYP3A-Inhibitoren (wie Ketokonazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) zu einer Erhöhung der Cabazitaxel-Plasmakonzentration kommt. Daher muss die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Hemmern vermieden werden.
Wenn allerdings die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Hemmern angezeigt ist, sollte eine Reduktion der Dosis von Cabazitaxel um 25% erwogen werden.
CYP3A-Induktoren:
Obwohl keine Interaktionsstudien mit Cabazitaxel durchgeführt wurden, wird davon ausgegangen, dass es bei einer begleitenden Verabreichung starker CYP3A-Induktoren (wie Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital) zu einer Verringerung der Cabazitaxel-Plasmakonzentration kommt. Daher muss die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Induktoren vermieden werden (siehe «Pharmakokinetik»). Darüber hinaus müssen Patienten auf Johanniskraut-Präparate verzichten.
Die Verabreichung eines lebenden oder abgeschwächten Impfstoffs bei Patienten, deren Immunsystem durch eine Chemotherapie geschwächt ist, kann zu Infektionen mit tödlichem Ausgang führen. Eine Impfung mit einem abgeschwächten Impfstoff sollte bei Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, vermieden werden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe dürfen verabreicht werden, wobei jedoch die Immunantwort auf eine solche Impfung reduziert ausfallen kann.

Schwangerschaft/Stillzeit

Daten über die Anwendung von Cabazitaxel bei Schwangeren liegen nicht vor. Wie im Tierversuch nachgewiesen wurde, wirkt Cabazitaxel reproduktionstoxisch und passiert die Plazentaschranke (siehe «Präklinische Daten»). Im Rahmen nichtklinischer Studien an Ratten und Kaninchen erwies sich Cabazitaxel bei signifikant geringerer Exposition, als sie im Falle der beim Menschen eingesetzten Dosierung zu erwarten wäre, als embryotoxisch, fetotoxisch und abortauslösend.
JEVTANA ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Kommt das Medikament während einer Schwangerschaft zur Anwendung oder wird eine Patientin während der Therapie schwanger, muss sie über die für den Fetus bestehenden Risiken aufgeklärt und engmaschig überwacht werden.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine Schwangerschaft während der Behandlung mit JEVTANA durch die Anwendung von Verhütungsmitteln vermeiden.
Anhand der vorliegenden pharmakokinetischen Daten aus Tierversuchen ist ersichtlich, dass Cabazitaxel und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Da sich ein Risiko für den gestillten Säugling nicht ausschliessen lässt, ist JEVTANA während der Stillzeit kontraindiziert.
Aufgrund der potenziellen Exposition über die Samenflüssigkeit müssen mit Cabazitaxel behandelte Männer während der gesamten Therapiedauer eine wirksame Verhütungsmethode anwenden, deren Fortsetzung bis zu 6 Monate nach der letzten JEVTANA-Dosis empfohlen wird. Die Wirkung von JEVTANA auf die Fertilität beim Menschen ist unbekannt. Im Tierversuch zeigte sich, dass Cabazitaxel das Fortpflanzungssystem männlicher Ratten beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Angesichts seiner unerwünschten Wirkungen kann JEVTANA die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.
Es wurden jedoch keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von JEVTANA in Kombination mit Prednison bzw. Prednisolon wurde im Rahmen einer unverblindeten, kontrollierten, randomisierten Phase-III-Studie an 371 Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom untersucht, die für eine mediane Dauer von 6 Behandlungszyklen alle drei Wochen 25 mg/m2 JEVTANA erhielten (TROPIC-Studie).
Dem Studienbericht zufolge starben 18 Patienten (5%) unter JEVTANA und 3 Patienten (<1%) unter Mitoxantron innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Medikationsgabe an einer anderen Todesursache als dem Fortschreiten ihrer Erkrankung. Bei den häufigsten mit Todesfällen verbundenen unerwünschten Wirkungen handelte es sich um Infektionen (n=5) und Niereninsuffizienz (n=4). Die Mehrheit (4 von 5) der mit Todesfällen verbundenen Infektionen traten nach einer einzigen Dosis JEVTANA auf. Zu weiteren Reaktionen mit tödlichem Ausgang, die bei Patienten unter JEVTANA beobachtet wurden, zählen Kammerflimmern, Gehirnblutung und Atemnot.
Häufigste unerwünschte Wirkungen (≥10%) 1.–4. Grades waren Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Diarrhoe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Asthenie, Bauchschmerzen, Hämaturie, Rückenschmerzen, Appetitlosigkeit, periphere Neuropathie, Fieber, Atemnot, Geschmackstörungen, Husten, Gelenkschmerzen und Haarausfall.
Häufigste unerwünschte Wirkungen (≥5%) 3.–4. Grades waren Neutropenie, Leukopenie, Anämie, febrile Neutropenie, Diarrhoe, Müdigkeit und Asthenie.
Die Therapie aufgrund unerwünschter Wirkungen abgebrochen haben 18% der Patienten unter JEVTANA und 8% der Patienten unter Mitoxantron. Als häufigste unerwünschte Wirkungen, die zum Abbruch der Therapie führten, wurden im JEVTANA-Arm Neutropenie und Niereninsuffizienz genannt. Bei 12% der Patienten in der JEVTANA-Gruppe und 4% der Patienten in der Mitoxantron-Gruppe wurde die Dosis reduziert. Bei 28% der Patienten unter JEVTANA und bei 15% der Patienten unter Mitoxantron musste der Beginn eines Zyklus verschoben werden.
Neutropenie und assoziierte klinische Reaktionen:
Basierend auf Laborwerten betrug die Inzidenz von Neutropenie ≥3. Grades 81,7%. Die Inzidenz unerwünschter Wirkungen von klinischer Neutropenie und febriler Neutropenie belief sich auf 21,3% bzw. 7,5%. Fünf Patienten starben an einer Infektion (Sepsis oder septischer Schock). Alle litten an Neutropenie 4. Grades, ein Patient litt an febriler Neutropenie. Ein zusätzlicher Todesfall wurde einer Neutropenie mit nicht dokumentierter Infektion zugeschrieben. 22 (6%) der Patienten setzten die Behandlung mit JEVTANA aufgrund von Neutropenie, febriler Neutropenie, Infektion oder Sepsis ab.
Ältere Patienten:
Von den 371 Patienten, die in der Pilotstudie zum Prostatakarzinom (TROPIC-Studie) mit Cabazitaxel behandelt wurden, waren 240 Patienten 65 Jahre und älter, 70 Patienten davon waren älter als 75 Jahre.
Bei den Nebenwirkungen, die mit einer um ≥5% höheren Häufigkeit des Auftretens bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet wurden, handelte es sich um Müdigkeit (40,4% vs. 29,8%), klinisch relevante Neutropenie (24,2% vs. 17,6%), Asthenie (23,8% vs. 14,5%), Fieber (14,6% vs. 7,6%), Schwindel (10,0% vs. 4,6%), Harnwegsinfektionen (9,6% vs. 3,1%) und Dehydratation (6,7% vs. 1,5%).
Die Häufigkeit des Auftretens der folgenden Nebenwirkungen ≥Grad 3 war bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten höher: Neutropenie, basierend auf pathologischen Laborwerten (86,3% vs. 73,3%), klinisch relevante Neutropenie (23,8% vs. 16,8%) und febrile Neutropenie (8,3% vs. 6,1%) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Von den 595 Patienten, die in der PROSELICA-Studie mit Cabazitaxel 25 mg/m2 behandelt wurden, waren 420 Patienten 65 Jahre und älter. Bei den Nebenwirkungen, die mit einer um mindestens 5% höheren Häufigkeit des Auftretens bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet wurden, handelte es sich um Diarrhoe (42,9% vs. 32,6%), Müdigkeit (30,2% vs. 19,4%), Asthenie (22,4% vs. 13,1%), Verstopfung (20,2% vs. 12,6%), klinisch relevante Neutropenie (12,9% vs. 6,3%), febrile Neutropenie (11,2% vs. 4,6%) und Dyspnoe (9,5% vs. 3,4%).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Kolitis, Enterokolitis, Gastritis sowie neutropenische Enterokolitis wurden beobachtet. Ebenfalls wurden gastrointestinale Blutungen und Perforationen, Ileus sowie Darmobstruktionen berichtet.
Erkrankungen der Atemwege:
Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akuter Atemnotsyndrome, manchmal tödlich verlaufend, wurden beobachtet.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Bezüglich einer Hämaturie wurden bei fast 2/3 der Fälle Kofaktoren wie eine Krankheitsprogression, Instrumente, Infektion oder die Gabe von Antikoagulanzien/NSAR/Aspirin erkannt.
Die aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Organklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Intensität unerwünschter Wirkungen ist gemäss den allgemeinen NCI-Toxizitätskriterien angegeben (≥3. Grades = G≥3). Für die Häufigkeit gelten folgende Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage verfügbarer Daten nicht abschätzbar). (a basierend auf Laborwerten).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Häufig: Harnwegsinfektionen (7,3%, G≥3: 1%), septischer Schock (1,1%), Sepsis (1,1%; G≥3: 1,1%), Zellulitis (1,6%; G≥3: 0,5%), grippeähnliche Erkrankung (3%; G≥3: 0%), Infektionen der oberen Atemwege (2,7%; G≥3: 0%), Herpes Zoster (1,3%; G≥3: 0%), Candidose (1,1%; G≥3: 0%), Zystitis (2,7%).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Sehr häufig: Neutropeniea (94%; G≥3: 82%), Anämiea (97%; G≥3: 11%), Leukopeniea (96%; G≥3: 69%), Thrombozytopeniea (47%; G≥3: 4%).
Häufig: febrile Neutropenie (8%; G≥3: 8%, einschliesslich Todesfälle aufgrund von Infektionen).
Gelegentlich: Panzytopenie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Sehr häufig: Appetitlosigkeit (16%; G≥3: 1%).
Häufig: Dehydratation (5%; G≥3: 2%), Hyperglykämie (1,1%; G≥3: 0,8%), Hypokaliämie (1,1%; G≥3: 0,5%).
Erkrankungen des Nervensystems:
Sehr häufig: Geschmackstörungen (11%; G≥3: 0%).
Häufig: periphere Neuropathie (einschliesslich peripherer motorischer Neuropathie, peripherer sensorischer Neuropathie) (13%; G≥3: <1%), Schwindel (8%; G≥3: 0%), Kopfschmerzen (8%; G≥3: 0%), Parästhesie (4,6%; G≥3: 0%), Lethargie (1,3%; G≥3: 0,3%), Hypoästhesie (1,3%; G≥3: 0%), Ischialgie (1,1%; G≥3: 0,3%).
Herzerkrankungen:
Häufig: Arrhythmien (einschliesslich Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Vorhoftachykardie, komplettem AV-Block, Bradykardie, Herzklopfen, supraventrikulärer Tachykardie, Tachyarrhythmie, Tachykardie) (5%; G≥3: 1%, einschliesslich der wahrscheinlich nicht in ursächlichem Zusammenhang mit der Behandlung stehenden Todesfälle aufgrund von Kammerflimmern).
Gefässerkrankungen:
Häufig: Hypotonie (5%; G≥3: <1%), tiefe Venenthrombose (2,2%; G≥3: 1,9%), Hypertonie (1,6%; G≥3: 0,3%), orthostatische Hypotonie (1,3%; G≥3: 0,3%), Hitzewallungen (1,3%; G≥3: 0%), Hautrötung (1,1%; G≥3: 0%).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:
Sehr häufig: Atemnot (12%; G≥3: 1%), Husten (11%; G≥3: 0%).
Häufig: Schmerzen im Mund- und Rachenbereich (3,5%; G≥3: 0%), Pneumonie (2,4%; G≥3: 1,6%).
Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, interstitielle Pneumonie/Pneumopathie, akutes Atemnotsyndrom.
Erkrankungen des Gastrintestinaltrakts:
Sehr häufig: Diarrhoe (47%; G≥3: 6%), Übelkeit (34%; G≥3: 2%), Erbrechen (23%; G≥3: 2%), Verstopfung (21%; G≥3: 1%), Bauchschmerzen (17%; G≥3: 2%).
Häufig: Dyspepsie (7%; G≥3: 0%), Hämorrhoiden (4%; G≥3: 0%), gastroösophagealer Reflux (3%; G≥3: 0%), rektale Hämorrhagie, (2,2%; G≥3: 0,5%), Mundtrockenheit (2,2%; G≥3: 0,3%), Bauchblähung (1,3%; G≥3: 0,3%).
Kolitis, Enterokolitis, Gastritis sowie neutropenische Enterokolitis wurden beobachtet. Ebenfalls beobachtet wurden gastrointestinale Blutungen und Perforationen, Ileus sowie Darmobstruktionen.
Leber- und Gallenerkrankungen:
Sehr häufig: Erhöhte ALAT-Werte (26%; G≥3: 1%), ASAT-Werte (28%; G≥3: 1%) und alkalische Phosphatase (57%; G≥3: 8%).
Häufig: Erhöhter Bilirubinwert (4%; G≥3: <1%).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Sehr häufig: Haarausfall (10%; G≥3: 0%).
Häufig: Hauttrockenheit (2,4%; G≥3: 0%), Erythem (1,3%; G≥3: 0%).
Erkrankungen des Immunsystems:
Häufig: Hypersensibilität (1,3%; G≥3: 0,3%).
Psychiatrische Erkrankungen:
Häufig: Angstgefühl (3%; G≥3: 0%), Verwirrtheit (1,3%; G≥3: 0%).
Augenerkrankungen:
Häufig: Konjunktivitis (1,3%; G≥3: 0%), erhöhte Lakrimation (1,3%; G≥3: 0%).
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Häufig: Tinnitus (1,3%; G≥3: 0%), Schwindel (1,3%; G≥3: 0%)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Sehr häufig: Rückenschmerzen (16%; G≥3: 4%), Gelenkschmerzen (11%; G≥3: 1%).
Häufig: Schmerzen der Extremitäten (8,1% G≥3: 1,6%), Muskelkrämpfe (7%; G≥3: 0%), Myalgie (3,8% G≥3: 0,3%), muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorbbereich (3% G≥3: 0,3%), Flankenschmerzen (1,9% G≥3: 0,8%).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Hämaturie (17%; G≥3: 2%).
Häufig: Dysurie (7%; G≥3: 0%), Harninkontinenz (2%; G≥3: 0%), akute Niereninsuffizienz (2%; G≥3: 2%, einschliesslich Todesfälle), Niereninsuffizienz (1,9%; G≥3: 1,6%), Nierenkolik (1,3%; G≥3: 0,3%); Pollakisurie (3,5%; G≥3: 0,3%), Hydronephrose (2,4%; G≥3: 0,8%), Harnretention (2,4%; G≥3: 0,8%), Harnleiterobstruktion (1,9%; G≥3: 1,3%).
Gelegentlich: Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
Häufig: Beckenschmerz (1,9%).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig: Müdigkeit (37%; G≥3: 5%), Asthenie (21%; G≥3: 5%), Fieber (12%; G≥3: 1%).
Häufig: peripheres Ödem (9%; G≥3: <1%), Entzündung der Schleimhäute (6%; G≥3: <1%), Schmerzen (5,1%; G≥3: 1,1%), Gewichtsabnahme (8,6%; G≥3: 0%), Thoraxschmerz (2,4%; G≥3: 0,5%); Ödem (1,9%; G≥3: 0,3%), Schüttelfrost (1,6%; G≥3: 0%), Unwohlsein (1,3%; G≥3: 0%).

Überdosierung

Es ist kein Antidot gegen JEVTANA bekannt. Die zu erwartenden Komplikationen einer Überdosis bestehen in der Verschlimmerung von unerwünschten Wirkungen wie Myelosuppression und gastrointestinalen Störungen. Im Falle einer Überdosis muss der Patient in einer spezialisierten Abteilung verbleiben und engmaschig überwacht werden. Betroffene müssen so bald wie möglich nach Feststellung der Überdosierung G-CSF in therapeutischer Dosis erhalten. Ausserdem sind weitere angemessene symptomatische Gegenmassnahmen zu ergreifen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CD04
Wirkmechanismus
Cabazitaxel ist ein antineoplastischer Wirkstoff, der in das mikrotubuläre System der Zelle eingreift.
Cabazitaxel bindet sich an Tubulin und fördert das Aneinanderlagern von Tubulinmolekülen zu Mikrotubuli, während es gleichzeitig deren Abbau blockiert. Auf diese Weise stabilisiert Cabazitaxel die Mikrotubuli, wodurch die Zellfunktionen der Mitose und der Interphase gehemmt werden.
Pharmakodynamik
Cabazitaxel zeigt eine tumorhemmende Wirkung gegen fortgeschrittene, in Mäuse xenotransplantierte menschliche Tumoren. Cabazitaxel wirkt nicht nur gegen Docetaxel-empfindliche Tumoren, sondern darüber hinaus auch bei Tumormodellen, die nicht auf eine Chemotherapie (einschliesslich Docetaxel) ansprechen. Daten betreffend Docetaxel-resistentes Prostatakrebsgewebe stehen nicht zur Verfügung.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Wirksamkeit und Sicherheit von JEVTANA in Kombination mit Prednison bzw. Prednisolon wurden im Rahmen einer randomisierten, unverblindeten und kontrollierten internationalen Phase-III-Multicenter-Studie an zuvor mit Docetaxel behandelten Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom untersucht (TROPIC-Studie).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS).
Insgesamt 755 Patienten wurden randomisiert und erhielten während jeweils maximal 10 Zyklen in Kombination mit täglich 10 mg oralem Prednison bzw. Prednisolon alle 3 Wochen entweder 25 mg/m2 JEVTANA i.v. (n=378) oder 12 mg/m2 Mitoxantron i.v. (n=377).
In diese Studie aufgenommen wurden über 18-jährige Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom, deren Tumorerkrankung nach RECIST-Kriterien messbar war oder die, bei Nichtmessbarkeit, steigende PSA-Spiegel oder neue Läsionen aufwiesen. Zudem mussten die Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0-2 zeigen. Einschlusskriterien waren folgende Blutwerte: Neutrophile >1'500 Zellen/mm3, Thrombozyten >100'000 Zellen/mm3, Hämoglobin >10 g/dl, Kreatinin <1,5-facher ULN, Gesamtbilirubin <1-facher ULN, ASAT und ALAT <1,5-facher ULN. Nicht in die Studie aufgenommen wurden Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate an Stauungsinsuffizienz gelitten bzw. einen Myokardinfarkt erlitten hatten oder unter unkontrollierten Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris und/oder Hypertonie litten.
Demographische Merkmale einschliesslich Alter, Rasse und ECOG-Leistungsstatus (0-2) waren gleichmässig auf die beiden Studienarme verteilt. In der JEVTANA-Gruppe betrug das Durchschnittsalter 68 Jahre, das Altersspektrum 46–92 Jahre und die Rassenaufteilung 83,9% Weisse, 6,9% Asiaten/Orientale, 5,3% Schwarze und 4% Übrige.
Mit 15,1 gegenüber 12,7 Monaten war das Gesamtüberleben bei JEVTANA-behandelten Patienten signifikant länger als bei Mitoxantron-behandelten Patienten. Ausserdem reduzierte sich das Sterberisiko unter JEVTANA im Vergleich zu Mitoxantron um 30%.
Tabelle 2: Wirksamkeit von JEVTANA bei der Behandlung von metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom (TROPIC)

 

JEVTANA + Prednison
n=378

Mitoxantron + Prednison
n=377

Gesamtüberleben

Anzahl verstorbene Patienten (%)

234 (61,9%)

279 (74%)

Medianes Überleben (in Monaten) (95% KI)

15,1 (14,1–16,3)

12,7 (11,6–13,7)

Risikoverhältnis (HR)1 (95% KI)

0,70 (0,59–0,83)

p-Wert

<0,0001

1 HR geschätzt mittels Cox-Modell; ein Risikoverhältnis von weniger als 1 spricht für JEVTANA.
Mit 2,8 (2,4–3,0) gegenüber 1,4 (1,4–1,7) Monaten verbesserte sich das progressionsfreie Überleben (PFS, definiert als Zeitraum ab Randomisierung bis zum Eintritt eines der folgenden Ereignisse: Tumorprogression, Progression des prostataspezifischen Antigenwerts (PSA), Schmerzprogression oder Tod jeglicher Ursache) im JEVTANA-Arm gegenüber dem Mitoxantron-Arm bei einen HR (95% KI) von 0,74 (0,64–0,86), p<0,0001.
Die Tumoransprechrate ohne vollständige Remission lag mit 14,4% (95% KI: 9,6–19,3) bei den Patienten im JEVTANA-Arm signifikant höher als bei den Patienten im Mitoxantron-Arm mit 4,4% (95% KI: 1,6–7,2), p=0,0005.
Die anderen sekundären PSA-Endpunkte fielen wie folgt aus: Die mediane PSA-Progression (definiert als ≥25%iger bzw. >50%iger Anstieg bei PSA-Nonrespondern bzw. -Respondern) betrug bei den Patienten im JEVTANA-Arm 6,4 Monate (95% KI: 5,1–7,3) im Vergleich zu 3,1 Monaten (95% KI: 2,2–4,4) bei den Patienten im Mitoxantron-Arm, HR 0,75 (95% KI: 0,63–0,90), p=0,0010. Die PSA-Ansprechrate belief sich auf 39,2% bei Patienten unter JEVTANA (95% KI: 33,9–44,5) verglichen mit 17,8% bei Patienten unter Mitoxantron (95% KI: 13,7–22,0), p=0,0002.
In einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit (PROSELICA-Studie) erhielten 1'200 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt worden waren, randomisiert Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 (n=602) oder 20 mg/m2 (n=598). Die Gesamtüberlebenszeit war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, den Nachweis der Nichtunterlegenheit von Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu 25 mg/m2 (siehe Tabelle unten). Ein statistisch signifikant höherer Anteil (p <0,001) der Patienten in der Gruppe mit 25 mg/m2 (42,9%) als in der Gruppe mit 20 mg/m2 (29,5%) zeigte ein Ansprechen des PSA. Bei Patienten mit 20 mg/m2 wurde im Vergleich zu Patienten mit 25 mg/m2 ein statistisch signifikant höheres Risiko für eine PSA-Progression beobachtet (HR 1,195; 95% KI: 1,025–1,393). Obwohl die Ergebnisse zahlenmässig für die Dosis von 25 mg/m2 gegenüber 20 mg/m2 sprachen, zeigte sich im Hinblick auf die anderen sekundären Endpunkte (PFS, Tumor- und Schmerzansprechen, Tumor- und Schmerzprogression sowie vier Subkategorien von FACT-P) kein statistisch signifikanter Unterschied.
Gesamtüberlebenszeit in der PROSELICA-Studie im Behandlungsarm Cabazitaxel 25 mg/m2 im Vergleich zum Behandlungsarm Cabazitaxel 20 mg/m2 (Intent-to-treat-Analyse) – Primärer Wirksamkeitsendpunkt

 

CBZ20+PRED
n=598

CBZ25+PRED
n=602

Gesamtüberlebenszeit

Anzahl der Todesfälle, n (%)

497 (83,1%)

501 (83,2%)

Mediane Überlebenszeit (95% KI) (Monate)

13,4 (12,19–14,88)

14,5 (13,47–15,28)

Hazard Ratiob

versus CBZ25+PRED

1,024

-

UCI einseitig 98,89%

1,184

-

LCI einseitig 95%

0,922

 

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2 CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2 PRED = Prednison/Prednisolon
KI: Konfidenzintervall. LCI = Untere Grenze des Konfidenzintervalls. UCI = obere Grenze des Konfidenzintervalls.
a. Verweis auf Kaplan-Meier-Kurve.
b. Hazard Ratio, geschätzt nach einem Cox-Regressionsmodell mit proportionalen Hazards. Eine Hazard Ratio <1 gibt ein niedrigeres Risiko für Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu Cabazitaxel 25 mg/m2 an.
Die PROSELICA-Studie belegte ein besseres Sicherheitsprofil für die Cabazitaxel-Dosis von 20 mg/m2. Das in dieser Studie beobachtete Sicherheitsprofil für Cabazitaxel 25 mg/m2 war quantitativ und qualitativ mit dem in der TROPIC-Studie beobachteten Profil vergleichbar. Die Patienten der Gruppe mit 20 mg/m2 erhielten im Medien 6 Zyklen (mediane Dauer 18 Wochen), die Patienten der Gruppe mit 25 mg/m2 dagegen im Median 7 Zyklen (mediane Dauer 21 Wochen).
In der Gruppe mit 25 mg/m2 erfolgte bei 128 Patienten (21,5%) eine Dosisreduktion von 25 auf 20 mg/m2, bei 19 Patienten (3,2%) eine Dosisreduktion von 20 auf 15 mg/m2 und bei 1 Patient (0,2%) eine Dosisreduktion von 15 auf 12 mg/m2. In der Gruppe mit 20 mg/m2 erfolgte bei 58 Patienten (10,0%) eine Dosisreduktion von 20 auf 15 mg/m2 und 9 Patienten eine Dosisreduktion von 15 auf 12 mg/m2.
Unerwünschte Wirkungen aller Grade mit einer Inzidenz von über 10% traten bei Patienten, die 25 mg/m2 erhielten, häufiger auf als bei Patienten mit 20 mg/m2: Diarrhoe (39,8% vs. 30,7%), Übelkeit (32,1% vs. 24,5%), Müdigkeit (27,1% vs. 24,7%), Hämaturie (20,8% vs. 14,1%), Asthenie (19,7% vs. 15,3%), Appetitverlust (18,5% vs. 13,1%), Erbrechen (18,2% vs. 14,5%), Verstopfung (18,0% vs. 17,6%), Rückenschmerzen (13,9% vs. 11,0%), klinisch relevante Neutropenie (10,9% vs. 3,1%), Harnwegsinfektionen (10,8% vs. 6,9%), periphere sensorische Neuropathie (10,6% vs. 6,6%) und Geschmackstörungen (10,6% vs. 7,1%). Unerwünschte Wirkungen ≥3. Grades mit einer Inzidenz von über 5% wurden nur bei Patienten beobachtet, die 25 mg/m2 erhielten: klinisch relevante Neutropenie (9,6% unter 25 mg/m2 vs. 2,4% unter 20 mg/m2) und febrile Neutropenie (9,2% unter 25 mg/m2 vs. 2,1% unter 20 mg/m2).
Basierend auf Laborwerten wurden bei Patienten, die 20 mg/m2 erhielten, weniger hämatologische Auffälligkeiten beobachtet als bei Patienten mit 25 mg/m2: Neutropenie ≥3. Grades bei 73,3% unter 25 mg/m2 vs. 41,8% unter 20 mg/m2, Anämie >3. Grades bei 13,7% vs. 9,9% und Thrombozytopenie ≥3. Grades bei 4,2% vs. 2,6%.
Jevtana wurde in einer offenen, multizentrischen Phase-1/2-Studie mit insgesamt 39 Kindern und Jugendlichen (im Alter zwischen 4 und 18 Jahren im Phase-1-Teil der Studie und zwischen 3 und 16 Jahren im Phase-2-Teil der Studie) untersucht.
Im Phase-2-Teil konnte bei Kindern und Jugendlichen mit rezidivierendem oder refraktärem hochgradigen Gliom (HGG) oder diffusem intrinsischen Ponsgliom (DIPG), die mit 30 mg/m2 Cabazitaxel als Monotherapie behandelt wurden, keine Wirksamkeit nachgewiesen werden.

Pharmakokinetik

Absorption
Basierend auf der Pharmakokinetik der Population betrug die Maximalkonzentration (Cmax) nach einer 1-stündigen i.v. Infusion bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom 226 ng/ml (Variationskoeffizient CV: 107%) und wurde am Ende der 1-stündigen Infusion (Tmax) erreicht. Die mittlere AUC belief sich auf 991 ng.h/ml (CV: 34%).
Bei Patienten mit einem fortgeschrittenen soliden Tumor wurde von 10 bis 30 mg/m2 keine grössere Abweichung von der Dosisproportionalität beobachtet.
Distribution
Das Steady-state-Verteilungsvolumen (Vss) betrug 4'870 l (2'640 l/m² bei Patienten mit einer medianen Körperoberfläche von 1,84 m²).
In vitro band sich Cabazitaxel zu 89–92% an menschliche Serumproteine und war bis zu 50'000 ng/ml nicht sättigbar, was die bei klinischen Studien beobachtete Höchstkonzentration abdeckt. Cabazitaxel bindet sich hauptsächlich an menschliches Serumalbumin (82%) und Lipoproteine (88% HDL, 70% LDL und 56% VLDL). Das Konzentrationsverhältnis zwischen Blut und Plasma schwankte in vitro beim Menschen zwischen 0,90 und 0,99, so dass davon auszugehen ist, dass sich Cabazitaxel gleichmässig in Blut und Plasma verteilt.
Metabolismus
Cabazitaxel wird weitgehend in der Leber verstoffwechselt (>95%), und zwar hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4 (80–90%), in geringerem Umfang jedoch auch durch das Isoenzym CYP2C8. Cabazitaxel stellt die zirkulierende Hauptsubstanz im menschlichen Plasma dar.
Im Plasma wurden sieben Metaboliten nachgewiesen (darunter 3 aktive, aus O-Demethylierung hervorgegangene Metaboliten), wovon der wichtigste 5% der Muttersubstanz-Exposition ausmacht. Beim Menschen werden rund 20 Cabazitaxel-Metaboliten in Urin und Fäzes ausgeschieden.
Elimination
Nach einer 1-stündigen i.v. Infusion mit [14C]-Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 wurden ca. 80% der verabreichten Menge innerhalb von 2 Wochen eliminiert. Cabazitaxel wird in Form zahlreicher Metaboliten (76% der Dosis) hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden, während die Ausscheidung von Cabazitaxel und seinen Metaboliten über die Nieren weniger als 3,7% der Dosis ausmacht (2,3% als unveränderte Substanz im Urin).
Basierend auf der Pharmakokinetik der Population verfügt Cabazitaxel bei Patienten mit einem Prostatakarzinom über eine Plasma-Clearance von 48,5 l/h (26,4 l/h/m² bei Patienten mit einer mittleren Körperoberfläche von 1,84 m²). Die Halbwertszeiten belaufen sich auf t½ α = 4 Min., t½ β = 2 Stunden und t½ γ = 95 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an 70 über 65-jährigen Patienten (57 davon 65- bis 75-jährig, 13 davon über 75-jährig) wurde kein Alterseffekt auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel beobachtet.
Leberinsuffizienz
Eine mit 43 Krebspatienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführte Studie zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine leicht (Gesamt-Bilirubin >1,5 bis ≤3,0-facher ULN) oder mässig eingeschränkte Leberfunktion. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis betrug jeweils 20 beziehungsweise 15 mg/m2.
Bei 3 Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) wurde eine Abnahme der Clearance um 39% im Vergleich zu Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion beobachtet, was auf eine gewisse Beeinflussung der Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine schwer eingeschränkte Leberfunktion hindeutet. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht nachgewiesen.
Auf der Grundlage von Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten ist die Dosis von Cabazitaxel bei Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Leberfunktion zu reduzieren. Cabazitaxel ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Dosierung/Art und Dauer der Anwendung» und «Kontraindikationen»).
Niereninsuffizienz
Cabazitaxel wird nur in ganz geringem Mass über die Nieren ausgeschieden. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse an 170 Patienten, die 14 Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) und 59 Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml/min) einschloss, zeigte jedoch, dass eine leichte bis mässig eingeschränkte Nierenfunktion keine bedeutende Wirkung auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel hatte. Dies wurde durch eine vergleichende pharmakokinetische Studie bei Patienten mit soliden Tumoren mit normaler Nierenfunktion (8 Patienten), mässiger (8 Patienten) und schwerer (9 Patienten) Nierenfunktionsstörung, die mehrere Zyklen bis zu 25 mg/m2 Cabazitaxel als einzelne intravenöse Infusion erhielten, bestätigt.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
In einer unverblindeten, einarmigen multizentrischen Studie (TES10884) erhielten 94 Patienten mit soliden Tumoren alle drei Wochen 25 mg/m2 Cabazitaxel. Die 24-Stunden-Auswertung von Tag 1 des ersten Zyklus zeigte keine Änderung >10 ms des mittleren basalen QTc-Intervalls. Minimale Verlängerungen des QTc-Intervalls (<10 ms) durch Cabazitaxel lassen sich jedoch aufgrund der Beschränkungen durch das Studiendesign nicht ausschliessen.

Präklinische Daten

Toxizität
Im Tierversuch an Hunden traten nach Verabreichung einer Einzeldosis, nach 5-tägiger und wöchentlicher Verabreichung bei niedrigeren als den klinischen Expositionsspiegeln eine arterioläre bzw. periarterioläre Nekrose in der Leber, Hyperplasie der Gallenkanälchen und/oder hepatozelluläre Nekrose auf (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Toxizitätsstudien an Ratten wurden im Laufe mehrerer Verabreichungszyklen bei höheren als den klinischen Expositionsspiegeln Augenerkrankungen beobachtet, die sich durch eine subkapsuläre Linsenfaserschwellung bzw. -degeneration auszeichneten. Diese Störungen waren nach 8 Wochen nicht reversibel.
In nicht-klinischen Studien, insbesondere an Mäusen, wurde eine zentrale Neurotoxizität beobachtet, die histopathologisch durch Neuronennekrose und/oder Vakuolenbildung im Gehirn, Axonschwellung und Degenerationserscheinungen im zervikalen Rückenmark gekennzeichnet war, und zwar bei Expositionswerten, die als Maximalexposition beim Menschen gelten, was auf geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist.
Es wurden keine Toxizitätsstudien mit gleichzeitiger Verabreichung von Cabazitaxel und anderen Wirkstoffen durchgeführt.
Mutagenität/Genotoxizität
Beim Test nach Ames induzierte Cabazitaxel keine Mutationen. Beim Mikrokerntest erwies sich Cabazitaxel in vivo bei der Ratte als klastogen, wobei es in Dosen von ≥0,5 mg/kg eine Vermehrung der Mikrokerne induzierte. Cabazitaxel zeigte in vitro an menschlichen Lymphozyten keine klastogene Wirkung, erhöhte aber die Anzahl der polyploiden Zellen. Diese Befunde zur Genotoxizität decken sich mit der pharmakologischen Wirkung der Substanz (Hemmung der Tubulindepolymerisierung).
Kanzerogenität
Es wurden keine Langzeitstudien zur Beurteilung der potenziellen Karzinogenität von Cabazitaxel durchgeführt.
Teratogenizität
Cabazitaxel induzierte bei weiblichen Ratten, die ab dem 6. bis zum 17. Trächtigkeitstag einmal täglich i.v. behandelt wurden, embryofetale Toxizität. Diese Toxizität trat in Verbindung mit mütterlicher Toxizität auf und äusserte sich im Tod von Feten und, bedingt durch verzögerte Skelettverknöcherung, verringertem mittleren Fetusgewicht. Die Expositionsspiegel im Tierversuch waren niedriger als bei menschlichen Patienten, die klinisch relevante Cabazitaxel-Dosen erhielten. Bei der Ratte passiert Cabazitaxel die Plazentaschranke.
Bei der Ratte werden Cabazitaxel und seine Metaboliten in einer Menge von maximal 1,5% der innerhalb von 24 Stunden verabreichten Dosis in die Muttermilch ausgeschieden.
Auswirkung auf die Fertilität
In einer Fruchtbarkeitsstudie an weiblichen Ratten zeigte Cabazitaxel in Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich keine Wirkung auf Paarung oder Fruchtbarkeit. Bei einer Dosis von 0,2 mg/kg täglich erhöhte sich die Fetalsterblichkeit in der Präimplantationsphase und bei einer Dosis von ≥0,1 mg/kg täglich die frühzeitige Resorption (ungefähr das 0,02–0,06-Fache der klinischen Exposition beim Menschen basierend auf Cmax).
In multizyklischen, gemäss dem empfohlenen klinischen Dosierschema an der Ratte durchgeführten Studien wurde bei einer Dosis von 5 mg/kg (ca. einmal die AUC von Patienten bei der für Menschen klinisch empfohlenen Dosierung) eine glanduläre Uterusatrophie beobachtet, ebenso wie bei einer Dosis von ≥1 mg/kg täglich (ca. die 0,2-fache AUC von in der klinischen Praxis üblichen Cabazitaxel-Dosen) eine Gelbkörpernekrose.
In Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich hat Cabazitaxel Paarung oder Fruchtbarkeit bei der männlichen Ratte nicht beeinträchtigt. Indessen wurde in multizyklischen Studien gemäss dem empfohlenen klinischen Dosierschema bei Ratten, die i.v. eine Dosis von 1 mg/kg täglich (ungefähr die 0,2–0,35-fache AUC von Patienten bei der für den Menschen klinisch empfohlenen Dosierung) erhielten, eine Degeneration der Samenbläschen und eine Atrophie der Samenkanälchen in den Hoden beobachtet, ebenso wie es bei Hunden, die mit einer Dosis von 0,5 mg/kg (ca. ein Zehntel der AUC von Patienten bei einer in der klinischen Praxis üblichen Cabazitaxel-Dosis) behandelt wurden, zu einer minimalen Hodendegeneration (minimale epitheliale Einzelzellnekrose in den Nebenhoden) kam.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» erwähnten Substanzen vermischt werden.
Zur Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung keine PVC-Infusionsbehälter und Polyurethan-Infusionssets verwenden.
JEVTANA Infusionskonzentrat immer zuerst mit dem mitgelieferten Lösungsmittel verdünnen, ehe es zur Infusionslösung gegeben wird.
Haltbarkeit
Darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung bei 15–30 °C lagern.
Nicht im Kühlschrank aufbewahren.
Die Fläschchen mit Infusionskonzentrat und Lösungsmittel sind jeweils zum einmaligen Gebrauch bestimmt und müssen sofort nach dem Öffnen verwendet werden. Aus mikrobiologischer Sicht muss der zweistufige Verdünnungsprozess unter kontrollierten und aseptischen Bedingungen erfolgen (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
Nach der Erstverdünnung von JEVTANA Konzentrat mit dem Lösungsmittel bleibt die entstehende Mischung aus Konzentrat und Lösungsmittel bei Raumtemperatur 1 Stunde lang stabil.
Nach der Zweitverdünnung im Infusionsbeutel bzw. in der Infusionsflasche kann die so zubereitete Infusionslösung bei Raumtemperatur bis zu 8 Stunden (einschliesslich der 1-stündigen Infusion) aufbewahrt werden.
Darüber hinaus bleibt die Infusionslösung im Infusionsbeutel im Kühlschrank nachweislich 48 Stunden lang chemisch und physikalisch stabil.
Da die Infusionslösung übersättigt ist, kann sie mit der Zeit auskristallisieren. In diesem Fall darf die Infusionslösung nicht verwendet, sondern muss verworfen werden.
Hinweise für die Handhabung
Wie jeder andere antineoplastische Wirkstoff sind auch JEVTANA-Lösungen mit Vorsicht zu handhaben und zuzubereiten, wobei Sicherheitsbehälter und eine persönliche Schutzausrüstung (Handschuhe usw.) verwendet und die Zubereitungsanleitung beachtet werden müssen. Sollte JEVTANA bei der Handhabung zu irgendeinem Zeitpunkt mit der Haut in Kontakt geraten, die betroffene Stelle sofort gründlich mit Wasser und Seife abwaschen. Bei Schleimhautkontakt sofort gründlich mit Wasser spülen. Es gelten die Empfehlungen für den Umgang mit Zytostatika.
Die Handhabung des Wirkstoffs darf nicht durch Schwangere erfolgen.
Produktreste bzw. -abfälle sind gemäss den geltenden örtlichen Vorschriften zu entsorgen.
Zur Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung keine PVC-Infusionsbehälter aus PVC und Infusionssets aus Polyurethan-Infusionssets verwenden.
Der folgende zweistufige Verdünnungsprozess zur Zubereitung der Infusionslösung muss aseptisch ablaufen.
Information: Lesen Sie die weiter unten aufgeführten Zubereitungsanleitungen aufmerksam. In jedem Fläschchen ist ein grösseres Produktvolumen enthalten, um Verluste bei Entnahme und Erstverdünnung zu kompensieren. Die Überfüllung stellt sicher, dass nach dem Hinzugeben des gesamten Inhalts des Lösungsmittelfläschchens zum Fläschchen mit dem Konzentrat eine Lösung (Erstverdünnung) mit einer Konzentration von 10 mg/ml vorliegt (siehe Stufe 1). Unter diesen Bedingungen beträgt das entnehmbare Mindestvolumen der erstverdünnen Lösung mindestens 6 ml.
Vor dem Verdünnen nicht im Kühlschrank aufbewahren.
Stufe 1: Erstverdünnung des JEVTANA Infusionskonzentrats mit dem mitgelieferten Lösungsmittel
·Die Fläschchen mit dem JEVTANA Konzentrat und dem mitgelieferten Lösungsmittel überprüfen. Das Konzentrat muss partikelfrei sein (siehe «Besondere Lagerungshinweise»).
·Das mitgelieferte Lösungsmittelfläschchen schräg halten, mit Hilfe einer Spritze den gesamten Inhalt entnehmen und in das zugehörige Fläschchen mit JEVTANA Konzentrat injizieren. Um Schaumbildung beim Zugeben des Lösungsmittels so weit als möglich zu verhindern, die Kanüle gegen die Innenwand des Konzentrat-Fläschchens richten und die Flüssigkeit langsam injizieren.
·Spritze mit Kanüle entfernen und die Flüssigkeiten von Hand durch wiederholtes Hin-und-Her-Kippen vorsichtig mischen, bis eine partikelfreie, homogene Lösung entsteht. Das kann ca. 45 Sekunden dauern. Nicht schütteln!
·Diese Lösung ca. 5 Minuten stehen lassen und dann überprüfen, ob sie homogen und partikelfrei ist. Wenn nach dieser Zeit noch etwas Schaum verbleibt, ist das normal.
·Die so entstandene Mischung aus Konzentrat und Lösungsmittel enthält 10 mg/ml Cabazitaxel. Sie sollte wie unter Stufe 2 dargelegt innerhalb der nächsten Stunde verdünnt werden.
Stufe 2: Zubereitung der Infusionslösung
·Basierend auf der für den Patienten benötigten Dosis mit einer graduierten Spritze das entsprechende Volumen an Konzentrat/Lösungsmittel-Mischung mit 10 mg/ml JEVTANA entnehmen. Eine Dosis von 45 mg JEVTANA würde zum Beispiel 4,5 ml der in Stufe 1 zubereiteten Mischung aus Konzentrat und Lösungsmittel erfordern. Es kann mehr als ein Fläschchen Konzentrat/Lösungsmittel-Mischung erforderlich sein, um die benötigte Dosis zuzubereiten.
·Da an der Fläschchenwand nach dem unter Stufe 1 beschriebenen Mischvorgang noch Schaum haften kann, empfiehlt es sich, die Kanüle zum Entnehmen der Mischung in der Mitte zu platzieren.
·Einen PVC-freien Infusionsbehälter verwenden und das entnommene Volumen zur Infusion entweder in 5%ige Glukoselösung oder 0,9%ige Kochsalzlösung injizieren. Die Konzentration der Infusionslösung sollte zwischen 0,10 mg/ml und 0,26 mg/ml liegen.
·Die Spritze entfernen und den Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche mit einer wiegenden Bewegung von Hand mischen.
Die JEVTANA-Infusionslösung sollte sofort verwendet werden. Allerdings kann sie unter ganz spezifischen Bedingungen (8 Stunden – einschliesslich der 1-stündigen Infusion – bei Raumtemperatur bzw. insgesamt 24 Stunden – einschliesslich der 1-stündigen Infusion – bei 2–8 °C im Kühlschrank) auch vorübergehend aufbewahrt werden.
Wie alle parenteralen Präparate muss die Infusionslösung vor Verabreichung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Da die Infusionslösung übersättigt ist, kann eine Kristallisierung eintreten. Enthält sie Kristalle oder Schwebeteilchen, ist die Lösung zu verwerfen. Für die Infusion empfiehlt sich ein In-line-Filter mit einer nominellen Porengrösse von 0,22 µm.
JEVTANA Infusionslösung kann bei Raumtemperatur und normaler Beleuchtung während einer Stunde infundiert werden.

Zulassungsnummer

61543 (Swissmedic).

Packungen

Eine Packung enthält:
·1 Durchstechflasche mit Konzentrat: 1,5 ml (darreichbares Volumen) JEVTANA 60 mg (darreichbare Menge) Infusionskonzentrat in einem durchsichtigen 15 ml-Glasfläschchen (A)
·1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel: 4,5 ml (darreichbares Volumen) Lösungsmittel in einem durchsichtigen 15 ml-Glasfläschchen (A)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

April 2018.

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