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Fachinformation zu Hizentra®:CSL Behring AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J06BA01
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline: Normale humane Immunglobuline zur extravaskulären Verabreichung.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Hizentra enthält ein breites Spektrum an opsonierenden und neutralisierenden IgG-Antikörpern gegen eine Vielzahl von bakteriellen und viralen Erregern.
Hizentra enthält Immunglobulin G Antikörper, die in der Durchschnittsbevölkerung vorhanden sind. Es wird aus Plasma von mindestens 1000 Spendern hergestellt. Die IgG-Subklassenverteilung entspricht etwa der des unverarbeiteten humanen Plasmas.
Ausreichende Hizentra Dosen können niedrige IgG-Antikörper-Spiegel auf den Normalbereich anheben und so gegen Infektionen helfen.
Der Wirkmechanismus von Hizentra bei Patienten mit CIDP ist nicht vollständig verstanden, kann aber immunmodulatorische Wirkungen einschliessen.
Klinische Wirksamkeit
Primäre Immunmangelkrankheiten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hizentra bei der Behandlung von primären Immunmangelkrankheiten wurde in sieben Phase-III-Studien und zwei Phase-IV-Studien in Patienten mit PID untersucht.
In der Europäischen pivotalen, prospektiven, offenen, einarmigen und multizentrischen Studie wurden insgesamt 51 Patienten mit PID im Alter zwischen 3 und 60 Jahren bis zu 41 Wochen mit Hizentra behandelt. Die durchschnittliche wöchentlich verabreichte Dosis betrug 119 mg/kg Körpergewicht. Dadurch wurden über die gesamte Behandlungsdauer konstante IgG-Talspiegel mit durchschnittlichen Konzentrationen von 7,99 – 8,25 g/l erreicht. Die Patienten erhielten insgesamt 1831 wöchentliche Hizentra Infusionen.
In die darauffolgende Extension Studie wurden insgesamt 40 der in der Hauptstudie behandelten Patienten (Alter: 4 - 52 Jahre) eingeschlossen und bis zu 46 Monate bei gleichgebliebener Dosierung behandelt. Die Patienten erhielten insgesamt 5405 wöchentliche Hizentra Infusionen.
Über die gesamte Behandlungsdauer wurden konstante IgG-Talspiegel mit durchschnittlichen Konzentrationen von 7,5 – 8,5 g/l erzielt und damit die Ergebnisse der Hauptstudie bestätigt. Die Rate der akuten, schwerwiegenden bakteriellen Infektionen (aSBI) betrug 0,0478 pro Patient pro Jahr mit einem oberen 99%-igen Konfidenzintervall (KI) von 0,1252.
In der prospektiven, offenen, einarmigen und multizentrischen US-Studie wurden insgesamt 49 Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten im Alter zwischen 5 und 72 Jahren bis zu 15 Monaten mit Hizentra behandelt. Die durchschnittlich wöchentlich verabreichte Dosis betrug 228 mg/kg Körpergewicht. Dadurch wurden über die gesamte Behandlungsdauer konstante IgG-Talspiegel mit einer durchschnittlichen Konzentration von 12,53 g/l erzielt. Die Patienten erhielten insgesamt 2264 wöchentliche Hizentra Infusionen.
In die nachfolgende US-Extension Studie wurden insgesamt 21 der zuvor behandelten Patienten (Alter: 5 - 69 Jahre) eingeschlossen und bis zu 87 Wochen bei gleichgebliebener Dosierung behandelt. Die Patienten erhielten insgesamt 1735 wöchentliche Hizentra Infusionen.
Über die gesamte Behandlungsdauer wurden konstante IgG-Talspiegel mit durchschnittlichen Konzentrationen von 11,71 – 12,76 g/l (Gesamtdurchschnitt 11,98 g/l) erzielt und somit die Ergebnisse der Hauptstudie bestätigt. Bei keinem der behandelten Patienten wurden während der Behandlung IgG-Talspiegel unter 5 g/l aufgezeigt. Die aSBI Rate betrug 0,06 pro Patient pro Jahr mit einem oberen 99%-igen Konfidenzintervall von 0,257.
Zur Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit von höheren Infusionsgeschwindigkeiten, die bei manuellen Push- sowie Verabreichungsmethoden mithilfe von Pumpen angewendet wurden, wurden 49 PID-Patienten im Alter von 2 bis 75 Jahren in eine multizentrische, nicht-randomisierte, open-Label Phase IV-Studie (HiLo) aufgenommen und mit Hizentra mindestens 12 Wochen lang behandelt (11 Kinder im Alter von 2 bis < 18 Jahren, 35 erwachsene Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren und 3 geriatrische Patienten im Alter von > 65 Jahren). In der ersten Patientengruppe, die Hizentra über die manuelle Push-Methode erhielt (n=16), wurden 2 bis 7 Infusionen pro Woche mit Infusionsraten von 30, 60 und 120 ml/Stunde/Verabreichungsstelle verabreicht (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
In der zweiten Patientengruppe, der Hizentra mithilfe einer Pumpe verabreicht wurde (n=18), wurden wöchentliche Hizentra-Infusionen mit Infusionsraten von 25, 50, 75 und 100 ml/Stunde/Verabreichungsstelle verabreicht. In der dritten Patientengruppe (n=15) wurden Infusionsvolumina von 25, 40 und 50 ml pro Stelle zusätzlich bei der pumpenunterstützten Verabreichung von wöchentlichen Hizentra-Dosen bewertet. In allen drei Gruppen wurde jeder Infusionsparameter für 4 Wochen verwendet. Danach konnten Patienten mit guter Verträglichkeit (Responder) zum nächst höheren Infusionsparameter wechseln. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Responder-Patienten nach dem Wechsel zu einem höheren Infusionsparameter:

Gruppe

Infusionsparameter und Responder*-Rate (%)

Verträglichkeit**

1. Infusionsraten beim Manuellen Push

30 ml/Stunde
100,0%

60 ml/Stunde
100,0%

120 ml/Stunde
87,5%

-

1,0

2. Infusionsraten bei pumpenunterstützter Infusion

25 ml/Stunde
77,8%

50 ml/Stunde
77,8%

75 ml/Stunde
66,7%

100 ml/Stunde
61,1%

1,0 (0,98 – 1,0)

3. Volumen bei pumpenunterstützter Infusion

25 ml
86,7%

40 ml
73,3%

50 ml
73,3%

-

1,0

* Responder: in der Gruppe mit pumpenunterstützter Infusion: ein Patient, bei dem ≥3 von 4 gültigen Infusionen für einen Infusionsparameter durchgeführt wurden; in der Gruppe mit manuellem Push: ein Patient, bei dem die Mindestanzahl gültiger Infusionen (≥60%) für einen Infusionsparameterwert durchgeführt wurde.
Eine Infusion wurde als gültig angesehen, wenn ≥95% der geplanten Flussrate / Volumen pro ≥1 Infusionsstelle erreicht wurden.
** Verträglichkeit: Anzahl der Infusionen ohne schwerwiegende lokale Reaktionen geteilt durch das Total der Infusionen.
Insgesamt betrug die Anzahl der Infusionen ohne schwerwiegende lokale Reaktionen gegenüber der Gesamtzahl der Infusionen (Verträglichkeit) in allen Gruppen für alle Infusionsparameter ≥0,98.
Zwischen dem Ausgangswert am Tag 1 und dem Ende der Studie wurden bei allen Patienten keine klinisch relevanten Unterschiede in den Serum-IgG-Talspiegelkonzentrationen beobachtet.
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden insgesamt keine Unterschiede zwischen PID-Patienten älter als 65 Jahre und PID-Patienten von 18 bis 65 Jahren beobachtet. In den klinischen Studien wurde Hizentra bei 13 PID-Patienten älter als 65 Jahre untersucht.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hizentra wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 2 und 18 Jahren untersucht.
Hizentra wurde bei 68 pädiatrischen PID-Patienten von 2 bis < 12 Jahren bei 57 pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren evaluiert.
Es wurden keine Unterschiede bei pharmakokinetischen Parametern, der Sicherheit und der Wirksamkeit zwischen erwachsenen und pädiatrischen Patienten festgestellt.
In der Pädiatrie war keine spezifische Dosierung notwendig, um die gewünschten Serum IgG-Werte zu erreichen.
Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)
Die Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Hizentra bei Patienten mit CIDP wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, Placebo kontrollierten, Parallelgruppenstudie der Phase III – PATH [Polyneuropathy and Treatment with Hizentra] – beurteilt. 172 zuvor mit IVIg behandelte Studienteilnehmer wurden in Gruppen mit wöchentlichen Dosierungen von 0,2 g/kg Körpergewicht Hizentra, 0,4 g/kg Körpergewicht Hizentra oder Placebo randomisiert und anschliessend 24 Wochen lang behandelt. Die durchschnittliche Expositionsdauer betrug in der Gruppe mit 0,2 g/kg Körpergewicht 118,9 Tage und in der Gruppe mit 0,4 g/kg Körpergewicht 129 Tage (maximale Exposition in jeder Gruppe bis zu 167 bzw. 166 Tagen). Die Studienteilnehmer verwendeten im Allgemeinen 4 Infusionsstellen gleichzeitig (bis zu 8 Stellen gleichzeitig).
Insgesamt erhielten 57 Studienteilnehmer 1514 Infusionen in der Placebogruppe, 57 Studienteilnehmer erhielten 2007 Infusionen in der Hizentra-Gruppe mit 0,2 g/kg Körpergewicht und 58 Studienteilnehmer erhielten 2218 Infusionen in der Hizentra-Gruppe mit 0,4 g/kg Körpergewicht (insgesamt 5739 Infusionen).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Prozentzahl der Studienteilnehmer, die ein CIDP-Rezidiv hatten (definiert als Anstieg von ≥1 Punkt auf der angepassten INCAT-Skala (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) gegenüber der Baseline) oder die aus einem anderen Grund aus der Hizentra-Behandlungsphase herausgenommen wurden.
Beide Hizentra-Dosen erwiesen sich für den primären Wirksamkeitsendpunkt dem Placebo überlegen.
Es gab eine statistisch signifikant kleinere Prozentzahl der mit Hizentra behandelten Patienten, die ein CIDP-Rezidiv hatten oder aus anderen Gründen aus der Studie genommen wurden: 32,8% für 0,4 g/kg Körpergewicht und 38,6% für 0,2 g/kg Körpergewicht, im Vergleich zu 63,2% der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer [p < 0,001 bzw. p = 0,007]. Werden die Rezidive isoliert betrachtet, betrugen die CIDP-Rezidivraten 19,0% für 0,4 g/kg Körpergewicht Hizentra und 33,3% für 0,2 g/kg Körpergewicht Hizentra im Vergleich zu 56,1% für Placebo (p < 0,001 bzw. p = 0,012). Somit verhinderte Hizentra über einen Behandlungszeitraum von bis zu 24 Wochen Rezidive bei 81% bzw. 67% der Studienteilnehmer in den Gruppen mit 0,4 g/kg Körpergewicht bzw. 0,2 g/kg Körpergewicht. In der Placebo-Gruppe trat bei 44% der Studienteilnehmer kein Rezidiv auf.
Die Zeit bis zum CIDP-Rezidiv wurde beurteilt und die entsprechenden Wahrscheinlichkeiten für ein CIDP-Rezidiv auf Grundlage der Kaplan-Meier-Schätzungen waren: Placebo 58,8%; 0,2 /kg Körpergewicht Hizentra 35,0% und 0,4 g/kg Körpergewicht Hizentra 22,4%.
Die Hazard Ratios (95%KI) für die niedrigere und die höhere Dosis im Vergleich zu Placebo betrugen jeweils 0,48 (0,27; 0,85) und 0,25 (0,12; 0,49).
Die beobachtete Differenz zwischen der Gruppe mit 0,2 g/kg Körpergewicht Hizentra und der Gruppe mit 0,4 g/kg Körpergewicht Hizentra erreichte keine statistische Signifikanz.
Studienteilnehmer blieben hinsichtlich der Wirksamkeitsergebnisse (INCAT-Skala, durchschnittliche Griffkraft und Summenskala des Medical Research Councils (MRC)) in beiden Hizentra-Dosierungsgruppen stabil im Vergleich zu den Studienteilnehmern in der Placebo-Gruppe, deren Ergebnisse sich verschlechterten. Studienteilnehmer in der hochdosierten Hizentra-Gruppe blieben auf der von Rasch entwickelten perzentilen Overall Disability-Skala (R-ODS) stabil.
Bei den Studienteilnehmern in beiden Hizentra Dosisgruppen blieben die elektrophysiologischen Parameter stabil.
82 CIDP Patienten aus der PATH-Studie wurden in die multizentrische 48-wöchige offene Erweiterungsstudie der Phase III aufgenommen. In der Erweiterungsstudie wurde die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit der Hizentra-Erhaltungstherapie mit zwei verschiedenen wöchentlichen Dosierungen von 0,2 g/kg bzw. 0,4 g/kg Körpergewicht untersucht. Aufgrund des Studiendesigns konnte der gleiche Patient während der Studie beide Dosierungen erhalten; 72 Patienten erhielten eine Dosis von 0,4 g/kg Körpergewicht und 73 Patienten erhielten eine Dosis von 0,2 g/kg. Die mittlere Dauer der Behandlung betrug 125,8 Tage (Range: 1-330) in der Gruppe mit 0,2 g/kg Körpergewicht und 196,1 Tage (Range 1-330) in der Gruppe mit 0,4 g/kg Körpergewicht.
Patienten, welche die pivotale PATH Studie ohne Rezidiv mit einer Dosis von 0,4 g/kg Körpergewicht abgeschlossen und initial diese Dosis in der Erweiterungsstudie erhalten hatten, hatten eine Rezidivrate von 5,6% (1 von 18 Patienten).
Von allen Patienten, die in der PATH-Erweiterungsstudie 0,4 g/kg Körpergewicht erhielten, hatten 9,7% (7 von 72 Patienten) einen Rückfall.
Die Patienten welche die PATH-Studie ohne Rezidiv bei 0,2 g/kg Körpergewicht abgeschlossen und initial diese Dosis in der Erweiterungsstudie erhalten hatten, hatten eine Rezidivrate von 50% (3 von 6 Patienten).
Von allen Patienten, welche in der Erweiterungsstudie 0,2 g/kg Körpergewicht erhielten, hatten 47,9% (35 von 73 Patienten) einen Rückfall. Die Reduzierung der Dosis von 0,4 g/kg Körpergewicht auf 0,2 g/kg Körpergewicht in der Erweiterungsstudie ohne Rückfall war bei 67,9% der Patienten möglich (19 von 28 Patienten). Alle Patienten mit Rückfall erholten sich innerhalb von 4 Wochen nach der Behandlung mit 0,4 g/kg Körpergewicht.
Griffstärke, MRC-Summenpunktzahl und R-ODS-Zentilwert blieben gegenüber der Baseline bei den Patienten stabil, die in der Erweiterungsstudie keinen Rückfall hatten.
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden insgesamt keine Unterschiede zwischen Patienten älter als 65 Jahre und Patienten von 18 bis 65 Jahren beobachtet. In klinischen Studien mit CIDP Patienten wurden 61 Personen älter als 65 Jahre mit Hizentra behandelt.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Behandlung von pädiatrischen CIDP-Patienten mit Hizentra wurde bisher nicht in klinischen Studien untersucht.

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