Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Daten zur Beurteilung der Sicherheit von Panobinostat stammen aus einem Kollektiv von 1106 Patienten, die in 9 klinischen Studien behandelt worden sind.
Die nachstehend angegebenen Sicherheitsdaten stammen aus der klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit multiplem Myelom, die dreimal wöchentlich im Rahmen eines Dosierungsplans mit Dosierung über 2 Wochen und anschliessender 1-wöchiger Behandlungspause („2 weeks on, 1 week off“) einmal täglich mit 20 mg Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt worden waren.
Die mediane Expositionsdauer gegenüber dem Arzneimittel betrug 5.0 Monate. 15.7% der Patienten erhielten die Studienbehandlung >48 Wochen.
Die häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Diarrhö, Ermüdung, Übelkeit und Erbrechen.
Unter der Behandlung aufgetretene hämatologische Toxizitäten umfassten Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und Lymphopenie (s. Tabelle 7).
Eine QTcF-Zeit >480 <500 ms wurde bei 1.3% und eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von >60 ms wurde bei 0.8% der Patienten beobachtet. Bei keinem Patienten trat eine absolute QTcF-Zeit >500 ms auf.
Es kam bei 33.2% der Patienten zu einem Abbruch der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse (unabhängig von der Kausalität). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung führten, waren Diarrhö (4.5%), Asthenie, Ermüdung (jeweils 2.9%) und Pneumonie (1.3%).
Während der Behandlung mit Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason (PAN+BTZ+Dex) verstarben 7.9% der Patienten und während der Behandlung mit Placebo + Bortezomib + Dexamethason (PBO+BTZ+Dex) 4.8% der Patienten. Die häufigsten behandlungsbedingten Todesursachen waren Infektionen und Hämorrhagie.
Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus der Phase-III-Studie aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten mit multiplem Myelom in der Phase-III-Studie auftraten, sind in Tabelle 7 wiedergegeben.
Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung
Infektionen und Sehr häufig Infektion der oberen
parasitäre Erkrankun Atemwege, Pneumonie
gen
Häufig Septischer Schock, Harnwegsinfektion,
Virusinfektion, orale Herpesinfektion,
Clostridium-difficile-Kolitis, Otitis media,
Zellulitis, Sepsis, Gastroenteritis, Infektion
der unteren Atemwege, Candidiasis
Gelegentlich Pneumonie durch Pilze, Hepatitis B, Aspergillose
Erkrankungen des Sehr häufig Panzytopenie, Thrombozytop
Blutes und des enie, Anämie, Leukopenie,
Lymphsystemsa Neutropenie, Lymphopenie
Endokrine Erkrankung Häufig Hypothyreose
en
Stoffwechsel- und Sehr häufig Verminderter Appetit,
Ernährungsstörungen Hypophosphatämiea,
Hyponatriämiea, Hypokaliäm
iea
Häufig Hyperglykämie, Dehydration, Hypalbuminämie,
Flüssigkeitsretention, Hyperurikämie,
Hypokalzämie, Hypomagnesiämie
Psychiatrische Sehr häufig Insomnie
Erkrankungen
Erkrankungen des Sehr häufig Schwindel, Kopfschmerzen
Nervensystems
Häufig Intrakranielle Blutung, Synkope, Tremor,
Geschmacksstörung
Augenerkrankungen Häufig Bindehautblutung
Herzerkrankungen Häufig Bradykardie, Vorhofflimmer
n, Sinustachykardie,
Tachykardie, Palpitation
Gelegentlich Myokardinfarkt
Gefässerkrankungen Sehr häufig Hypotonie
Häufig Hypertonie, Hämatom, orthostatische Hypotonie
Gelegentlich Hämorrhagischer Schock
Erkrankungen der Sehr häufig Husten, Dyspnoe
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Häufig Respiratorische Insuffizienz, Lungenrasseln,
Giemen, Epistaxis
Gelegentlich Lungenblutung, Hämoptyse
Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhoe, Übelkeit,
Gastrointestinaltrak Erbrechen, Abdominalschmer
ts z, Dyspepsie
Häufig Gastrointestinalblutung, Hämatochezie, Gastritis,
Cheilitis, aufgeblähter Bauch, Mundtrockenheit,
Flatulenz
Gelegentlich Kolitis, Hämatemesis, gastrointestinale Schmerzen
Leber- und Gallenerk Häufig Anomale Leberfunktion,
rankungen Hyperbilirubinämiea
Erkrankungen der Häufig Hautläsionen, Ausschlag,
Haut und des Unterha Erythem
utzellgewebes
Gelegentlich Petechien
Skelettmuskulatur-, Häufig Gelenkschwellung
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Erkrankungen der Häufig Nierenversagen, Hämaturie,
Nieren und Harnwege Harninkontinenz
Allgemeine Erkrankun Sehr häufig Ermüdung, peripheres
gen und Beschwerden Ödem, Fieber, Asthenie
am Verabreichungsort
Häufig Schüttelfrost, Unwohlsein
Untersuchungen Sehr häufig Gewichtsverlust, erhöhte
SGPT Alanin-Transaminase
(ALT)a, erhöhte SGOT
Aspartat-Transaminase
(AST)a
Häufig Erhöhter Blutharnstoff, verminderte glomeruläre
Filtrationsrate, erhöhte alkalische Phosphatase
im Blut, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm,
erhöhtes Kreatinin im Bluta
aHäufigkeit basiert auf Laborwerten
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Gastrointestinaltrakt
Zu den am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen zählen gastrointestinale Toxizitäten, hauptsächlich Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Zu einem Behandlungsabbruch aufgrund dieser Ereignisse kam es jedoch nur bei einem relativ kleinen Anteil der Patienten, d.h. bei 4.5% wegen Diarrhö und bei jeweils 0.5% wegen Übelkeit bzw. Erbrechen. Den Patienten ist anzuraten, sich bei Auftreten starker gastrointestinaler Toxizität mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen. Gegebenenfalls sind Dosisanpassungen oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.
Thrombozytopenie
Aufgrund des Wesens des multiplen Myeloms und der bekannten Hämatotoxizität von Panobinostat und des begleitend dazu verabreichten Wirkstoffes Bortezomib war Thrombozytopenie, häufig mit schwerer Ausprägung, ein häufiges Ereignis. Bei 256 Patienten wurde nach einem medianen Zeitraum von 1 Monat eine Thrombozytopenie des CTC-Schweregrades 3-4 festgestellt. Die Thrombozytopenie ist jedoch reversibel (mediane Zeit bis zum Abklingen: 12 Tage) und kann in der Regel durch Dosisanpassungen und Behandlungspausen mit oder ohne Thromboyzteninfusion wirksam kontrolliert werden. Selten führt Thrombozytopenie zum Abbruch der Behandlung (bei 1.6% der Patienten). Bei den meisten Patienten mit Thrombozytopenie trat keine Hämorrhagie auf. Der Anteil der Patienten mit Hämorrhagie betrug 20.7%, wobei es sich dabei meistens um Epistaxis (4.7%), Hämatom (2.6%) und Bindehauthämorrhagie (2.1%) handelte. Bei 4.2% der Patienten trat eine Hämorrhagie vom CTC-Schweregrad 3-4 auf, meistens mit Auftreten einer gastrointestinalen Hämorrhagie.
Neutropenie
Während der Studie wurde anhand der Laboruntersuchungen der Blutwerte häufig eine Neutropenie festgestellt (alle Grade: 75%). Die meisten der neu aufgetretenen Fälle von schwerer Neutropenie waren vom Schweregrad 3 (28%) und viel seltener vom Grad 4 (6.6%). Zwar entwickelten zahlreiche Patienten Neutropenie, aber nur ein Bruchteil der behandelten Patienten eine febrile Neutropenie (jeweils 1.0%, sowohl alle CTC-Grade als auch Grad 3-4). Patienten mit Neutropenie sind anfällig für Infektionen, wobei Infektionen der oberen Atemwege oder Pneumonien am häufigsten vorkommen. Lediglich 0.3% der Patienten brach die Behandlung aufgrund von Neutropenie ab.
Ermüdung und Asthenie
Bei 41.2% bzw. 22.0% der Patienten wurde Ermüdung und Asthenie beschrieben. Bei 15.7% der Patienten wurde Ermüdung mit CTC v.3.0-Schweregrad 3 berichtet und bei 1.3% der Patienten mit CTC-Schweregrad 4. Asthenie vom Grad 3 wurde bei 9.4% der Patienten festgestellt. Keiner der Patienten entwickelte eine Asthenie vom CTC v.3.0-Schweregrad 4. Bei jeweils 2.9% der Patienten kam es aufgrund von Ermüdung oder Asthenie zu einem Abbruch der Behandlung.
Infektionen
Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom haben ein erhöhtes Infektionsrisiko. Mögliche beteiligte Faktoren können Chemotherapie und Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte, die Natur der Erkrankung sowie unter der Behandlung mit Farydak auftretende Neutropenien oder Lymphopenien sein. Zu den am häufigsten berichteten Infektionen zählen Infektionen der oberen Atemwege, Pneumonie und Nasopharyngitis. Es wurden Todesfälle infolge von Pneumonie und Sepsis erfasst. Bei 5% der Patienten wurde ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Infektionen gemeldet.
QT-Verlängerung und EKG-Auffälligkeiten
Es wurden QT-Verlängerungen festgestellt, die meistens von leichter Ausprägung waren: bei 10.8% der Patienten wurde eine QTcF-Zeit >450 ms und ≤480 ms berichtet, bei 14.5% der Patienten lag der höchste Anstieg gegenüber dem Ausgangswert bei >30 ms und ≤60 ms. Bei keinem Patienten war die QTcF-Zeit >500 ms. Bei 39.6% bzw. 21.7% der Patienten wurden im EKG-Monitoring Veränderungen der T-Wellen bzw. eine ST-Senkung berichtet. Diese Veränderungen waren im Allgemeinen nicht mit klinischen Symptomen assoziiert und ihre klinische Signifikanz ist daher nicht bekannt.
Bei Patienten, die mit Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason behandelt wurden, wurden Auffälligkeiten im EKG (Elektrokardiogramm) beobachtet, die vor allem ST-T-Senkungen (21.7%) und Veränderungen der T-Welle (39.6%) beinhalteten. Unabhängig von der Abfolge der Ereignisse traten Synkopen bei 9% der Patienten mit ST-T-Senkung, 7.2% der Patienten mit Veränderungen der T-Welle und 4.9% der Patienten ohne eine dieser EKG-Auffälligkeiten auf. Ebenso wurden ischämische Herzkrankheiten (einschliesslich Myokardinfarkt und Ischämie) bei 4.5% der Patienten mit ST-T-Senkung, bei 4.8% der Patienten mit Veränderungen der T-Welle und bei 2.7% der Patienten ohne eine dieser EKG-Auffälligkeiten beobachtet.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten ≥65 Jahre
Die Inzidenz der Todesfälle ohne Zusammenhang mit der Studienindikation betrug bei Patienten ab 65 Jahren 8.8% und bei Patienten unter 65 Jahren 5.4%.
Unerwünschte Wirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung führten, kamen bei jeweils 30%, 44% und 47% der Patienten im Alter von <65 Jahren, 65-75 Jahren und ≥75 Jahren vor. Häufiger beobachtete Grad 3-4 Ereignisse umfassten die Folgenden (Anteile jeweils dargestellt für Patienten im Alter von <65 Jahren, 65-75 Jahren und ≥75 Jahren): Thrombozytopenie (60%, 74% und 91%), Anämie (16%, 17% und 29%), Diarrhö (21%, 27% und 47%) und Müdigkeit (18%, 28% und 47%).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
|
