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Fachinformation zu Farydak®:mmpharm GmbH
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Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Farydak sollte von einem in der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt durchgeführt werden.
Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis von Farydak beträgt 20 mg einmal täglich oral an Tag 1, 3, 5, 8, 10 und 12 eines 21-tägigen Zyklus. Die Patienten sollten zunächst 8 Behandlungszyklen erhalten. Wenn sich ein klinischer Nutzen zeigt, sollte die Behandlung über weitere acht Zyklen fortgesetzt werden. Die Gesamtbehandlungsdauer beträgt bis zu 16 Zyklen (48 Wochen).
Farydak wird in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason entsprechend dem Dosierungsplan in Tabelle 1 und Tabelle 2 verabreicht. Vor der Behandlung einer Kombinationstherapie sollten die Fachinformationen von Bortezomib und Dexamethason konsultiert werden, um zu beurteilen ob eine Dosisreduktion erforderlich ist.
Die empfohlene Bortezomibdosis beträgt 1.3 mg/m2 per Injektion. Die empfohlene Dexamethasondosis beträgt 20 mg oral mit oder ohne Nahrung.
Tabelle 1 Empfohlener Dosierungsplan von Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Zyklus 1-8)

Zyklen 1-8
(3-Wochen-Zyklen)

Woche 1
Tag

Woche 2
Tag

Woche 3

Farydak

1

3

5

8

10

12

Pause

Bortezomib

1

4

8

11

Pause

Dexamethason

1

2

4

5

8

9

11

12

Pause

Tabelle 2 Empfohlener Dosierungsplan von Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Zyklus 9-16)

Zyklen 9-16
(3-Wochen-Zyklen)

Woche 1
Tag

Woche 2
Tag

Woche 3

Farydak

1

3

5

8

10

12

Pause

Bortezomib

1

8

Pause

Dexamethason

1

2

8

9

Pause

Art der Anwendung
Farydak sollte nur an den festgelegten Tagen einmal täglich, jeweils zur gleichen Zeit oral eingenommen werden. Die Hartkapseln sollen ganz mit Wasser, mit oder ohne Nahrung und ohne geöffnet, zerkleinert oder gekaut zu werden, geschluckt werden. Wurde eine Dosis vergessen, kann die Einnahme innerhalb von 12 Stunden nach dem vorgesehenen Zeitpunkt nachgeholt werden. Bei Erbrechen soll der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern bis zur nächsten planmässigen Einnahme warten.
Empfehlungen zur Überwachung
Blutzellzahlen: Vor Beginn der Behandlung mit Farydak ist ein grosses Blutbild zu erstellen. Zu Beginn der Behandlung sollte der Thrombozytenwert ≥100x109/l und der Neutrophilenwert (ANC) ≥1.5x109/l betragen. Das grosse Blutbild sollte während der Behandlung häufig kontrolliert werden, insbesondere im Hinblick auf eine Thrombozytopenie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Vor Beginn eines jeden Therapiezyklus mit Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason sollte der Thrombozytenwert bei mindestens ≥100x109/l liegen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
EKG: Farydak kann das QTc-Intervall verlängern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Daher sollte vor Beginn der Therapie und regelmässig wie klinisch indiziert ein EKG aufgezeichnet werden. Der QTcF-Wert sollte vor Beginn der Behandlung mit Farydak bei <480 ms liegen (s. Dosisanpassungen nachstehend sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Blutelektrolyte: Blutelektrolyte, vor allem Kalium, Magnesium und Phosphor, sind zu Beginn der Therapie zu bestimmen und regelmässig zu kontrollieren. Auffällige Werte sollten je nach klinischer Indikation korrigiert werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosisanpassungen
Je nach der individuellen Verträglichkeit sind gegebenenfalls Anpassungen der Behandlungsdosis bzw. des Behandlungsplans notwendig. Bei Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen sollte eine klinische Abwägung erfolgen, wie die Therapie fortgeführt wird.
Falls eine Reduzierung der Farydak-Dosis erforderlich ist, sollte diese schrittweise um jeweils 5 mg erfolgen (d. h. von 20 mg auf 15 mg bzw. von 15 mg auf 10 mg). Die Dosis sollte nicht bis auf unter 10 mg pro Tag reduziert werden. Der Behandlungsplan sollte beibehalten werden (dreiwöchiger Behandlungszyklus).
Farydak wird in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason verabreicht.
Thrombozytopenie
Die Thrombozytenzahl sollte vor jeder Gabe von Bortezomib kontrolliert werden (d.h. an den Tagen 1, 4, 8 und 11 der Zyklen 1 bis 8 und an den Tagen 1 und 8 der Zyklen 9 bis 16, s. Tabellen 1 und 2).
Bei Auftreten einer Thrombozytopenie muss die Anwendung von Farydak gegebenenfalls vorübergehend unterbrochen werden. Anschliessend ist gegebenenfalls eine Dosisreduzierung erforderlich. Bei Patienten mit Thrombozytopenie Grad 3 (<50x109/l - 25x109/l mit Blutungskomplikation) oder Grad 4 (<25x109/l) nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTC) ist die Farydak-Therapie zu unterbrechen und sollte erst bei Erholung bis mindestens Grad 2 (≥50x109/l) (s. Tabelle 3) in einer geringeren Dosis fortgesetzt werden. Je nach klinischer Indikation können Thrombozytentransfusionen nötig sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ein Abbruch der Behandlung kann in Erwägung gezogen werden, falls sich die Thrombozytopenie trotz der oben beschriebenen Behandlungsmodifikationen nicht verbessert und/oder wenn der Patient wiederholte Thrombozytentransfusionen benötigt. Zusätzlich können Dosisanpassungen von Bortezomib in Betracht gezogen werden (s. Fachinformation Bortezomib und Tabelle 3).
Tabelle 3 Empfohlene Dosisanpassungen bei Thrombozytopenie

Thrombozytopenie-Grad am Tag der Behandlung

Modifizierung der Panobinostat Anfangsdosis

Panobinostat Dosis bei Erholung der Thrombozytopenie ≥50x 109/l (Grad 2)

Modifizierung der Bortezomib Anfangsdosis

Bortezomib Dosis bei Erholung der Thrombo-zytopenie ≥50x109/l (Grad 2)

1 Dosis aus-gelassen

Mehr als 1 Dosis ausgelassen

Grad 3 mit Blutung Thrombozyten <50x109/l - 25x109/l

Dosis auslassen

In reduzierter Dosis fortsetzen

Dosis auslassen

In der selben Dosis fortsetzen

In reduzierter Dosis fortsetzen

Grad 4
Thrombozyten <25x109/l

Dosis auslassen

In reduzierter Dosis fortsetzen

Dosis auslassen

In der selben Dosis fortsetzen

In reduzierter Dosis fortsetzen

Gastrointestinale Toxizität
Gastrointestinale Toxizität ist bei Patienten unter Behandlung mit Farydak sehr häufig. Bei Patienten mit Diarrhö kann eine vorübergehende Aussetzung der Dosisgabe oder eine Reduzierung der Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 4 erforderlich sein.
Tabelle 4 Empfohlene Dosisanpassungen bei Diarrhö

Unerwünschte Arzneimittelwirkung

Grad am Tag der Behandlung

Modifizierung der Panobinostat Anfangsdosis

Panobinostat Dosis nach Erholung auf ≤Grad 1

Modifizierung der Bortezomib Anfangsdosis

Bortezomib Dosis nach Erholung auf ≤Grad 1

Diarrhö

Grad 2 trotz Antidiarrhoika

Dosis auslassen

In der selben Dosis fortsetzen

Dosis auslassen

Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis oder Anpassung auf einmal wöchentlich

Grad 3 trotz Antidiarrhoika

Dosis auslassen

In reduzierter Dosis fortsetzen

Dosis auslassen

Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis, oder mit gleicher Dosis bei einmal wöchentlicher Verabreichung

Grad 4 trotz Antidiarrhoika

Dauerhaft absetzen

Dauerhaft absetzen

Beim ersten Anzeichen von Bauchkrämpfen, weichem Stuhl oder einsetzender Diarrhö wird eine Behandlung des Patienten mit einem Antidiarrhoikum empfohlen.
Bei Grad 3 Übelkeit oder Grad 3 oder 4 Erbrechen trotz Verabreichung eines Antiemetikums sollte Panobinostat vorübergehend abgesetzt und bei Erholung auf Grad 1 mit reduzierter Dosis wiederaufgenommen werden.
Nach Ermessen des Arztes und entsprechend der vor Ort üblichen ärztlichen Praxis sollten prophylaktisch Antiemetika verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Neutropenie
Neutropenie kann eine vorübergehende oder dauerhafte Dosisreduzierung notwendig machen. Anweisungen für Unterbrechungen und Reduzierungen der Farydak-Dosis sind in Tabelle 5 ausgeführt.
Tabelle 5 Empfohlene Dosisanpassungen bei Neutropenie

Neutropenie-Grad am Tag der Behandlung

Modifizierung der Panobinostat Anfangsdosis

Panobinostat Dosis bei Erholung bis auf ANC >1.0x109/l (Grad 2)

Modifizierung der Bortezomib Anfangsdosis

Bortezomib Dosis bei Erholung bis auf ANC >1.0x109/l (Grad 2)

1 Dosis ausgelassen

Mehr als 1 Dosis ausgelassen

Grad 3 Neutropenie
(0.75–1.0x109/l)

Dosis beibehalten

NA

Dosis beibehalten

NA

NA

Grad 3 Neutropenie
(0.5–0.75x109/l)

Dosis auslassen

Mit gleicher Dosis fortsetzen

Dosis beibehalten

NA

NA

Grad 4 Neutropenie (<0.5x109/l) oder febrile Neutropenie
(<1.0x109/l und Fieber ≥38.5°C)

Dosis auslassen

In reduzierter Dosis fortsetzen

Dosis auslassen

In der selben Dosis fortsetzen

In reduzierter Dosis fortsetzen

Bei einer Neutropenie vom Grad 3 oder 4 sollte der Arzt die Anwendung von Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) nach den vor Ort geltenden Leitlinien in Betracht ziehen. Sollte sich die Neutropenie trotz der Dosisanpassungen bzw. trotz zusätzlicher Gabe einer Therapie mit koloniestimulierendem Faktor nach der vor Ort üblichen ärztlichen Praxis und den Behandlungsleitlinien nicht verbessern, und/oder im Falle schwerer sekundärer Infektionen kann ein Absetzen der Behandlung erwogen werden.
QTc Verlängerung
Ist das QT-Intervall vor Beginn der Dosierung mit Farydak verlängert (QTcF ≥480 ms zum Baseline-Zeitpunkt), sollte der Behandlungsbeginn aufgeschoben werden, bis der QTcF-Durchschnittswert vor Dosisgabe wieder bei <480 ms liegt. Darüber hinaus sollten anomale Elektrolyt-Serumwerte vor Beginn der Farydak-Therapie korrigiert werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Auftreten einer QT-Verlängerung während der Behandlung:
·Die Dosis sollte ausgelassen werden, wenn der QTcF-Wert ≥480 ms beträgt oder sich gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms erhöht hat.
·Wenn sich das verlängerte QT-Intervall innerhalb von 7 Tagen normalisiert, kann die Behandlung anschliessend in der vorgängigen Dosierung (bei erstmaligem Auftreten der QT-Verlängerung) bzw. in einer reduzierten Dosierung (bei wiederholtem Auftreten von QT-Verlängerungen) fortgesetzt werden.
·Tritt innerhalb von 7 Tagen keine Normalisierung des QT-Intervalls ein, sollte die Behandlung beendet werden.
·Bei einem QTcF-Wert über 500 ms sollte die Farydak-Therapie dauerhaft beendet werden.
Andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Bei Patienten mit gravierenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen ausser Thrombozytopenie, Neutropenie, QTc-Verlängerung oder gastrointestinaler Toxizität wird die folgende Vorgehensweise empfohlen:
·Bei wiederholtem Auftreten einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 2 oder bei CTC-Schweregrad 3 und 4 sollte bis zum Abklingen auf CTC-Schweregrad ≤1 auf eine Dosisgabe verzichtet und die Behandlung anschliessend in einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden.
·Bei wiederholtem Auftreten einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 3 oder 4 sollte nach Abklingen der unerwünschten Ereignisse auf CTC-Schweregrad ≤1 eine weitere Dosisreduktion erwogen werden.
Spezielle Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Bei Krebspatienten mit leichter bis starker Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist die Plasmaexposition von Panobinostat nicht verändert. Daher sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Panobinostat wurde nicht bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) oder bei Dialysepatienten untersucht (s. «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leberinsuffizienz
In einer klinischen Studie erhöhte sich die Panobinostat-Plasmaexposition bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Beeinträchtigung der Leberfunktion um 43% (1.4-fach) bzw. um 105% (2-fach). Die Anfangsdosis von Farydak sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung auf 15 mg und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung auf 10 mg reduziert werden (s. Tabelle 6). Auch eine Anpassung der Bortezomib-Dosis sollte in Erwägung gezogen werden. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten aufgrund mangelnder Erfahrungen und dem Fehlen von Sicherheitsdaten in Bezug auf diese Patientengruppe kein Panobinostat erhalten.
Tabelle 6 Empfohlene Anpassung der Anfangsdosis bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Grad der Leberfunktionsstörung*

Bilirubinspiegel

SGOT (AST)- Spiegel

Anpassung der Panobinostat-Anfangsdosis

Anpassung der Bortezomib-Anfangsdosis

Leicht

≤1.0 x ULN

>ULN

Panobinostat-Dosis im ersten Behandlungszyklus auf 15 mg reduzieren.

>1.0 x ULN und ≤1.5 x ULN

beliebig

Mittelschwer

>1.5 x ULN und ≤3.0 x ULN

beliebig

Panobinostat-Dosis im ersten Behandlungszyklus auf 10 mg reduzieren.

Bortezomib-Dosis im ersten Behandlungszyklus auf 0.7 mg/m² reduzieren.

SGOT = Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase
AST = Aspartat-Aminotransferase
ULN = obere Grenze des Normbereichs (upper limit of the normal range)
*Basierend auf NCI-CTEP-Klassifikation

Kinder und Jugendliche
Es sind keine einschlägigen Studien durchgeführt worden, und es gibt keine relevante Anwendung von Farydak bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren in der Indikation multiples Myelom (s. «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
In der klinischen Phase-III-Studie waren mehr als 40% der Patienten ≥65 Jahre alt. Es wurde ein einheitlicher Nutzen festgestellt, jedoch traten bestimmte unerwünschte Ereignisse bei Patienten über 65 Jahren häufiger auf und es kam häufiger zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen. Es wird empfohlen, Patienten über 65 Jahre häufiger zu kontrollieren, insbesondere auf Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizitäten (für weitere Einzelheiten s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Für Patienten im Alter von >75 Jahren kann je nach Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen eine Anpassung der Anfangsdosis oder des Verabreichungsplans der Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden. Die Behandlung mit Panobinostat kann mit einer Dosis von 15 mg dreimal wöchentlich begonnen werden und, falls diese im ersten Zyklus vertragen wird, im zweiten Zyklus auf 20 mg erhöht werden. Bortezomib kann mit einer Dosis von 1.3 mg/m² einmal wöchentlich an den Tagen 1 und 8 begonnen werden, und Dexamethason mit einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1 und 8.

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