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Fachinformation zu Bosulif®:Pfizer AG
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Präklinische Daten

Bosutinib wurde in Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität bei wiederholten Dosen, Mutagenität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität untersucht.
Sicherheitspharmakologie
Bosutinib hatte keine Auswirkungen auf respiratorische Funktionen. In einer Studie zum Zentralnervensystem (ZNS) wiesen mit Bosutinib behandelte Ratten eine verminderte Pupillengrösse und ein beeinträchtigtes Gangbild auf. Für die Pupillengrösse wurde kein «No observed effect level» (NOEL) bestimmt; aber das NOEL für ein beeinträchtigtes Gangbild lag bei etwa 11× der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 400 mg und 8× der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies). Die in-vitro-Aktivität von Bosutinib in human ether-a-go-go related gene (hERG)-Assays deutete auf ein Potential zur Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisation hin (QT-Intervall). In einer oralen Studie von Bosutinib an Hunden führte Bosutinib bei Expositionen bis 3× der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg und 2× der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies) zu keinen Veränderungen des Blutdrucks, zu keinen abnormalen atrialen oder ventrikulären Arrhythmien und zu keiner Verlängerung der PR-, QRS- oder QT-Intervalle im Elektrokardiogramm (EKG). Ein verzögerter Anstieg der Herzfrequenz wurde beobachtet. In einer intravenösen Studie an Hunden wurde bei Expositionen zwischen etwa 5.8× bis 20× der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg und 4.2× bis 14.6× der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies) eine vorübergehende Zunahme der Herzfrequenz und eine Abnahme des Blutdrucks sowie eine minimale Verlängerung des QTc-Intervalls (<10 msec) beobachtet. Der Zusammenhang zwischen den beobachteten Wirkungen und der medikamentösen Behandlung war inkonklusiv.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, die an Ratten während bis zu 6 Monaten und an Hunden während bis zu 9 Monaten durchgeführt wurden, zeigten, dass der Gastrointestinaltrakt das primäre Zielorgan für die Toxizität von Bosutinib ist. Klinische Zeichen der Toxizität waren unter anderem Veränderungen des Stuhls und gingen mit verminderter Nahrungsaufnahme sowie mit einer Abnahme des Körpergewichts einher, die gelegentlich zum Tod oder zu elektiver Euthanasie führten. Des Weiteren wurden Darmdurchbrüche, Kryptenabszesse, Geschwürblutungen, Ödeme und Erbrechen beobachtet. Vergleiche der Exposition deuteten darauf hin, dass die Expositionen, die in den 6- und 9-monatigen Studien an Ratten und Hunden zu keinen unerwünschten Wirkungen führten, den beim Menschen beobachteten Expositionen nach einer klinischen Dosis von 400 mg oder 500 mg entsprachen (basierend auf einer ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies).
Mutagenität
Studien zur Mutagenität in bakteriellen in vitro Systemen sowie in in-vitround in-vivo-Säugetiersystemen mit und ohne metabolische Aktivierung ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential von Bosutinib.
Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität
In einer Studie zur Fruchtbarkeit bei Ratten war bei mit Bosutinib behandelten Männchen die Fruchtbarkeit vermindert. Bei Weibchen kam es zu vermehrten Resorptionen des Embryos sowie zu verminderten Implantationen und lebensfähigen Embryos.
Es gab keine Hinweise auf eine schädliche Entwicklungstoxizität (einschliesslich Teratogenität) bei Ratten bis zu 10 mg/kg/Tag, was zu Expositionen führt, die dem 1.6-Fachen der menschlichen Exposition nach der klinischen Dosis von 400 mg und dem 1.2-Fachen der menschlichen Exposition nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies) Bosutinib entspricht. In einer Studie an laktierenden Ratten kam es zu einer deutlichen Ausscheidung von von Bosutinib stammender Radioaktivität in der Milch in hinreichender Menge, um messbare Konzentrationen von Radioaktivität im Plasma von säugenden Rattenjungen zu gestatten.
In einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei Kaninchen kam es unter der für das Muttertier toxischen Dosis von 30 mg/kg/Tag zu fötalen Anomalien (fusionierte Sternebrae, und zwei Föten wiesen diverse viszerale Missbildungen auf) sowie zu einer leichten Abnahme des fötalen Körpergewichts. Die Exposition gegenüber der höchsten bei Kaninchen getesteten Dosis, die zu keinen ungünstigen Auswirkungen auf den Fötus führte (10 mg/kg), entsprach dem 0.9-Fachen der menschlichen Exposition nach der klinischen Dosis von 400 mg und dem 0.7-Fachen der menschlichen Exposition nach der klinischen Dosis von 500 mg Bosutinib (basierend auf der ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies).
Karzinogenität
Es wurde eine zweijährige orale Karzinogenitätsstudie mit Dosen bis zu 25 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten und 15 mg/kg/Tag bei weiblichen Ratten durchgeführt. Die mit den hohen Dosen erreichte Exposition entsprach etwa 1.8× (Männchen) bis 3.8× (Weibchen) der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg sowie 1.4× (Männchen) bis 2.8× (Weibchen) der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg jeweils für Rattenmännchen und -weibchen (basierend auf der ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies). Eine karzinogene Wirkung wurde in der Studie nicht beobachtet.
Phototoxizität
Bosutinib absorbiert Licht im UV-A und UV-B Bereich und verteilt sich in der Haut und Uvea pigmentierter Ratten. Bosutinib zeigte jedoch kein Potential für eine Phototoxizität der Haut oder der Augen von pigmentierten Ratten, die in Anwesenheit von UV-Licht Bosutinib gegenüber exponiert wurden; die Expositionen betrugen in Männchen bis zu mindestens 3.0× bis 2.2× der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies).

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