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Fachinformation zu Bosulif®:Pfizer AG
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Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Transaminasenerhöhung
Die Behandlung mit Bosulif kann zu Erhöhungen der Transaminasen im Serum (Alaninaminotransferase [ALT], Aspartataminotransferase [AST]) führen.
Erhöhungen der Transaminasen traten in den klinischen Studien im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung erstmalig auf.
Gleichzeitige Erhöhungen der ALT oder AST auf ≥3x des oberen Normalwertes und des Gesamt-Bilirubins auf >2x des oberen Normalwertes begleitet von Werten der alkalischen Phosphatase <2x des oberen Normalwertes wurden, ohne dass andere Ursachen infrage kamen, in den klinischen Studien mit Bosulif bei 1/1'611 (weniger als 0.1%) Patienten beobachtet. Dieser Befund trat in einer Brustkrebs-Studie mit Bosulif in Kombination mit Letrozol zu Tage.
Bei den Patienten sollten unter der Behandlung regelmässig die Transaminasen kontrolliert und falls erhöht eventuell die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Diarrhö/Erbrechen
Bei Auftreten von Diarrhö und Erbrechen sollten die Patienten nach dem üblichen Standard behandelt werden, inklusive antidiarrhöische Medikamente und/oder Flüssigkeitsersatz. Zusätzlich sollte die Therapie mit Bosulif zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Myelosuppression
Es sollte während des ersten Monats wöchentlich ein grosses Blutbild angefertigt werden, im weiteren Verlauf monatlich oder nach klinischer Indikation.
Bei Auftreten einer Myelosuppression kann die Therapie mit Bosulif zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Kardiovaskuläre Probleme
Verlängerung des QT-Intervalls
Von 1'272 Patienten, die in klinischen Studien mindestens 1 Dosis Bosutinib erhielten, trat bei 4 Patienten (0.3%) eine Verlängerung des QTcF-Intervalls (mehr als 500 ms) und bei 9 Patienten (0.8%) eine Verlängerung des QTcF-Intervalls gegenüber Baseline von mehr als 60 ms auf. Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, einschliesslich einer Verlängerung des QT-intervalls, waren aufgrund der Einschlusskriterien von diesen klinischen Studien ausgeschlossen.
In der TQT-Studie wurde die Wirkung einer Gabe von Bosutinib 500 mg auf das korrigierte QT-Intervall (QTc) im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden (in Bezug auf Bosutinib) Placebo- und offen mit Moxifloxacin kontrollierten Crossover-Einzeldosis-Studie an 60 gesunden Probanden bewertet. Die Daten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass bei gesunden Probanden die Gabe von Bosutinib in der empfohlenen Dosis von 500 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit in keiner Verlängerung des QT-Intervalls resultiert. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis Bosutinib 500 mg (therapeutische Dosis) und Bosutinib 500 mg zusammen mit Ketoconazol 400 mg (zur Erzielung supratherapeutischer Konzentrationen von Bosutinib) betrug die Obergrenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls für die mittlere Veränderung der QTc zu allen Zeitpunkten nach der Verabreichung <10 msec. Es fand sich aber eine Erhöhung korrelierend zum Plasmaspiegel von >5 msec bis 9.6 msec.
Aufgrund der limitierten Datenlage bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten solche Patienten mit Vorsicht behandelt werden. Eine Begleitmedikation mit QT-verlängernden Arzneimitteln sollte vermieden, und ein Long-QT-Syndrom sollte vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden.
Flüssigkeitsretention
Die Behandlung mit Bosulif kann eine Flüssigkeitsretention verursachen, einschliesslich Perikardergüssen, Pleuraergüssen, Lungenödemen und/oder peripheren Ödemen.
Die Patienten sollten nach den üblichen Behandlungsstandards überwacht und ggf. therapiert werden. Zusätzlich sollte die Therapie mit Bosulif zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten, die mit Bosulif behandelt wurden, wurde eine mit der Zeit zunehmende Verminderung der berechneten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet.
Bei 247 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die mindestens 3 Monate lang mit 400 mg einmal täglich behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 3 Monaten 4.9 ml/min/1.73 m2 gegenüber dem Ausgangswert. Bei 216 Patienten, die mindestens 12 Monate lang behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 12 Monaten 11.1 ml/min/1.73 m2 gegenüber dem Ausgangswert.
Bei 214 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die mindestens 3 Monate lang mit 500 mg einmal täglich behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 3 Monaten 5.1 ml/min/1.73 m². Bei 187 Patienten, die mindestens 12 Monate lang behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten 9.2 ml/min/1.73 m².
Bei 429 Patienten mit Ph+ Leukämien, die mindestens 3 Monate lang in der einarmigen Phase-I/II-Studie an Patienten mit CML mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber vorhergehenden Therapien behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 3 Monaten 5.29 ml/min/1.73 m2 gegenüber dem Ausgangswert. Bei 167 Patienten, die mindestens 48 Monate lang behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 48 Monaten 10.51 ml/min/1.73 m2 gegenüber dem Ausgangswert. Es ist wichtig, dass bei Behandlungsbeginn und während der Therapie mit Bosulif die Nierenfunktion der Patienten überwacht wird. Erhöhte Wachsamkeit ist bei Patienten mit vorbestehenden Nierenfunktionsstörungen oder Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung angebracht. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Hepatitis B Reaktivierung
Bei Patienten, die chronische Träger des Hepatitis B Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-ABL)-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Bosulif auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Bosulif behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.

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