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Fachinformation zu Betmiga™:Astellas Pharma AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G04BD12
Wirkungsmechanismus
Mirabegron ist ein potenter und selektiver Beta-3-Adrenozeptor-Agonist. Mirabegron bewirkte, in verschiedenen Ratten- und humanen Modellen, eine Relaxation der glatten Muskulatur der Harnblase. In Modellen der Blasenüberaktivität bei Ratten erhöhte Mirabegron das mittlere Miktionsvolumen und verringerte die Frequenz der unwillkürlichen Blasenkontraktionen (non-voiding contractions), ohne den Miktionsdruck oder das Restharnvolumen zu beeinflussen. In einem Modell an Affen bewirkte Mirabegron eine verringerte Miktionsfrequenz. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Mirabegron durch Stimulation von Beta-3-Adrenozeptoren der Harnblase die Harnspeicherfunktion erhöht.
Während in der Harnblasenmuskulatur während der Speicherphase die Aktivierung von Beta-3-Adrenozeptoren überwiegt, steht die Harnblase während der Entleerungsphase überwiegend unter der Kontrolle des parasympathischen Nervensystems. Acetylcholin stimuliert cholinerge M2- und M3-Rezeptoren, die die Kontraktion der Harnblase induzieren. Bei Ratten mit partieller Urethraobstruktion beeinträchtigte Mirabegron den Miktionsvorgang nicht.
Sicherheits-Pharmakodynamik
QT-Intervall
In einer Placebo- und Moxifloxacin-kontrollierten (400 mg) QT -Studie (n = 164 gesunde männliche und n = 153 gesunde weibliche Probanden, mittleres Alter 33 Jahre) wurde die Wirkung einer wiederholten oralen Gabe von Mirabegron (50, 100 und 200 mg jeweils einmal täglich) auf das QTcI-Intervall untersucht. Unter 50 mg bzw. 100 mg Mirabegron fanden sich keine Auffälligkeiten. Unter der supratherapeutischen Dosis von 200 mg Mirabegron überschritt die QTcI-Dauer bei Männern zu keinem Zeitpunkt 10 msec, während bei Frauen die obere Grenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls zwischen 0,5 und 6 Stunden nach Applikation10 msec überschritt. Dabei bestand die maximale Differenz gegenüber Placebo nach 5 Stunden; der mittlere Effekt betrug zu diesem Zeitpunkt 10,42 msec (obere Grenze des einseitigen 95%-KI: 13,44 msec). Die Ergebnisse für das QTcF- Intervall entsprachen jenen für das QTcI-Intervall.
In dieser Studie erhöhte Mirabegron über den untersuchten Dosisbereich von 50 mg bis 200 mg dosisabhängig die Herzfrequenz. Der maximale Unterschied der Herzfrequenz gegenüber Placebo reichte bei gesunden Probanden durchschnittlich von 6,7 Schlägen pro Minute unter 50 mg Mirabegron bis zu 17,3 Schlägen pro Minute unter 200 mg Mirabegron.
Pulsfrequenz und Blutdruck bei Patienten mit OAB
In den drei Phase III-Studien (siehe unten) wurde bei OAB-Patienten (mittleres Alter: 59 Jahre), die 50 mg Betmiga einmal täglich erhielten, gegenüber Placebo eine Zunahme der Pulsfrequenz um 1 Schlag pro Minute und des systolischen Blutdrucks/diastolischen Blutdrucks um 1 mm Hg oder weniger beobachtet. Die Veränderungen von Pulsfrequenz und Blutdruck waren nach Absetzen der Behandlung reversibel.
Intraokulären Druck (IOD)
Bei gesunden Probanden verursachte 100 mg Mirabegron einmal täglich nach 56-tägiger Behandlung keine Erhöhung des IOD.
Urodynamik
Bei männlichen Patienten mit Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS) und Blasenhalsobstruktion (meist infolge einer benignen Prostatahyperplasie) zeigte Mirabegron 100 mg keine negativen Effekte auf zystometrische Parameter.
Klinische Studien
Die Wirksamkeit von Betmiga wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 12wöchigen Phase-III-Studien bei Patienten (28% Männer und 72% Frauen) mit hyperaktiver Blase (OAB) mit einem mittleren Alter von 59 Jahren (Range 18-59 Jahre) untersucht. Der Anteil der Patienten ≥65 Jahre lag bei 37%, jener ≥75 Jahre bei ca. 10%. Gut die Hälfte der Patienten war antimuskarinerg vorbehandelt.
Betmiga 25 mg und 50 mg zeigten signifikant (p <0.05) stärkere Verbesserungen im Vergleich zu Placebo in den beiden Ko-Primärendpunkten, (Veränderung von Baseline bis zum Ende der Behandlung der mittleren Anzahl der Miktionen sowie der mittleren Anzahl der Inkontinenz-Episoden jeweils pro 24 Stunden).
Unter Betmiga 25 mg einmal täglich nahm die durchschnittliche Anzahl der Miktionen pro 24 Stunden um 1.65 (95% Konfidenzintervall: 1.41, 1.90) ab, jene der Inkontinenzepisoden um 1.36 (95% KI: 1.11, 1.60). Unter Betmiga 50 mg einmal täglich nahm die durchschnittliche Anzahl der Miktionen pro 24 Stunden um 1.75 (95% KI: 1.61, 1.89) ab, jene der Inkontinenzepisoden um 1.49 (95% KI: 1.36, 1.63). Unter Placebo fand sich hingegen eine Abnahme nur um 1.20 (95% KI: 1.06, 1.34) bzw. 1.10 (95% KI: 0.97, 1.23).
Betmiga 50 mg zeigte in den meisten, Betmiga 25 mg in mehreren relevanten Sekundärendpunkten (wie Miktionsvolumen, Zahl und Schweregrad der Drangepisoden) ebenfalls eine Überlegenheit gegenüber Placebo.
Eine Überlegenheit gegenüber Placebo fand sich sowohl bei therapienaiven Patienten als auch bei solchen mit vorausgehender Therapie mit antimuskarinergen Präparaten (einschliesslich solcher, bei welchen die antimuskarinerge Therapie aufgrund unzureichender Wirksamkeit abgebrochen worden war).
Die volle Wirksamkeit wurde unter Betmiga 25 mg innerhalb von 8 Wochen erreicht, unter Betmiga 50 mg innerhalb von 4 Wochen.
In einer Langzeitstudie blieb die Wirksamkeit von Betmiga über einen Behandlungszeitraum von 1 Jahr erhalten.

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