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Fachinformation zu Azzalure:Future Health Pharma GmbH
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M03AX01
Wirkungsmechanismus
Botulinumtoxin A blockiert selektiv die Übertragung an cholinergen Nervenendigungen durch Hemmung der Freisetzung von Acetylcholin. Die chemische Denervierung bewirkt am Skelettmuskel eine schlaffe Lähmung, an parasympathisch innervierten glatten Muskeln eine Atonie.
Die Wiederherstellung der Impulsübertragung erfolgt über neu gebildete Nervenendigungen und motorische Endplatten. Dieser Regenerationsprozess beginnt ca. 8 Wochen nach Toxinverabreichung.
Pharmakodynamik
Die wichtigste pharmakodynamische Wirkung von Botulinumtoxinum-A-Hämagglutininkomplex ist auf die chemische Denervierung des behandelten Muskels zurückzuführen, die zu einer messbaren Verringerung des Muskelsummenpotenzials führt, welche eine örtlich begrenzte Verringerung oder eine Lähmung der Muskelaktivität bewirkt.
Klinische Wirksamkeit
Während der klinischen Entwicklung von Azzalure wurden mehr als 4500 Patienten in die verschiedenen klinischen Studien einbezogen und etwa 3800 Patienten erhielten Azzalure.
Glabellafalten
2032 Patienten mit mittelstarken bis starken Glabellafalten wurden in klinischen Studien mit der empfohlenen Dosis von 50 Speywood-Einheiten behandelt. Von diesen Patienten wurden 305 mit 50 Einheiten in zwei zulassungsrelevanten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien und 1‘200 mit 50 Einheiten in einer offenen Phase-III-Langzeitstudie mit wiederholter Anwendung behandelt. Die übrigen Patienten wurden in supportiven Studien und Dosisfindungsstudien behandelt.
Die mediane Zeit bis zum Eintreten der Reaktion betrug 2 bis 3 Tage nach der Behandlung, wobei die maximale Wirkung am Tag 30 beobachtet wurde. In beiden zulassungsrelevanten, placebokontrollierten Phase-III-Studien verringerten die Azzalure-Injektionen signifikant den Schweregrad der Glabellafalten für bis zu 4 Monate. Die Wirkung war in einer der beiden zulassungsrelevanten Studien nach 5 Monaten noch signifikant.
30 Tage nach der Injektion hatten nach der Beurteilung der Prüfärzte 90 % (273/305) der Patienten auf die Behandlung angesprochen (d. h. sie wiesen keine oder nur leichte Glabellafalten bei maximalem Stirnrunzeln auf), dagegen nur 3 % (4/153) der mit Placebo behandelten Patienten. 5 Monate nach Injektion sprachen in der betroffenen Studie immer noch 17 % (32/190) der mit Azzalure behandelten Patienten auf die Therapie an, dagegen nur 1 % (1/92) der mit Placebo behandelten Patienten. Die Beurteilung der Patienten selbst ergab nach 30 Tagen und bei maximalem Stirnrunzeln eine Ansprechrate von 82 % (251/305) bei den mit Azzalure behandelten Patienten und von 6 % (9/153) bei den mit Placebo behandelten Patienten. Der Anteil der Patienten, die nach der Beurteilung der Prüfärzte bei maximalem Stirnrunzeln eine Verbesserung um zwei Schweregrade zeigte, betrug 77 % (79/103) in der einen zulassungsrelevanten Phase-III-Studie, in der diese Beurteilung vorgenommen wurde.
Eine Untergruppe von 177 Patienten hatte vor der Behandlung mittelstarke oder starke Glabellafalten im Ruhezustand. 30 Tage nach der Behandlung hatten nach der Beurteilung der Prüfärzte in diesem Kollektiv 71 % (125/177) der mit Azzalure behandelten Patienten auf die Behandlung angesprochen, verglichen mit 10 % (8/78) der mit Placebo behandelten Patienten.
Die offene Phase-III-Langzeitstudie mit wiederholter Anwendung ergab, dass die mediane Zeit von 3 Tagen bis zum Ansprechen über die Zyklen mit wiederholter Anwendung hinweg aufrechterhalten blieb. Die Ansprechrate bei maximalem Stirnrunzeln, die von den Prüfärzten nach 30 Tagen ermittelt wurde, wurde über die Zyklen mit wiederholter Anwendung hinweg aufrechterhalten und lag während der 5 Zyklen im Bereich von 80 % bis 91 %. Die Ansprechrate im Ruhezustand während der Zyklen mit wiederholter Anwendung war auch übereinstimmend mit der in den Einzeldosisstudien, 30 Tage nach der Behandlung und gemäss Beurteilung der Prüfärzte betrug diese 56 % bis 74 % bei den mit Azzalure behandelten Patienten.
Keiner der klinischen Endpunkte beinhaltete eine objektive Bewertung der psychischen Folgen.
Laterale Augenfalten
In doppelblinden klinischen Studien wurden 308 Patienten mit mittelstarken bis starken lateralen Augenfalten bei maximalem Lächeln mit der empfohlenen Dosis von 30 Speywood-Einheiten pro Seite behandelt. Von diesen Patienten wurden 252 in einer doppelblinden placebokontrollierten Phase III Studie und 56 Patienten in einer doppelblinden Phase II Dosisfindungsstudie behandelt.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Phase-III-Studie war 4 Wochen nach der Injektion: die Bewertung der Prüfer zeigte, dass 47,2 % (119/252) der Patienten auf die Behandlung angesprochen hatten (keine oder geringfügige laterale Augenfalten bei maximalem Lächeln), im Vergleich zu 7,2 % (6/83) der mit Placebo behandelten Patienten.
Azzalure-Injektionen reduzierten signifikant den Schweregrad von lateralen Augenfalten im Vergleich zu Placebo (p ≤ 0,001) nach 4, 8 und 12 Wochen (beurteilt durch die Prüfer bei maximalem Lächeln). Bei der Bewertung der Zufriedenheit der Probanden mit dem Erscheinungsbild ihrer lateralen Augenfalten gab es einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Azzalure und Placebo (p ≤ 0,010) zum Vorteil von Azzalure nach 4, 8 und 12 Wochen.
Insgesamt 315 Patienten traten in die offene Erweiterungsphase der Phase III Studie ein. Patienten, die in den doppelblinden und offenen Phasen der Phase III Studie mit Azzalure
behandelt wurden, erhielten im Mittel 3 Behandlungen der lateralen Augenfalten. Das mediane Intervall zwischen Injektionen der lateralen Augenfalten, das weitgehend durch das Protokolldesign bestimmt wurde, betrug zwischen 85 und 108 Tagen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Wirksamkeit mit wiederholten Behandlungen über den Zeitraum von 1 Jahr erhalten bleibt.
Das Zufriedenheitsniveau der Patienten 4, 16 und 52 Wochen nach der ersten Behandlung mit Azzalure zeigt, dass 165/252 Patienten (65,5 %) entweder sehr zufrieden oder zufrieden mit dem Erscheinungsbild ihrer lateralen Augenfalten waren.
Nach 16 Wochen, d.h. 4 Wochen entweder nach der zweiten Behandlung mit Azzalure für Patienten, die in Teil A auf Azzalure randomisiert worden waren oder nach der ersten
Behandlung für Patienten, die auf Placebo randomisiert worden waren, lag der Anteil der Patienten, die sehr zufrieden oder zufrieden waren bei 233/262 (89,0 %). Nach 52 Wochen, wenn die Patienten bis zu fünf Behandlungen mit Azzalure erhalten haben konnten, mit der letzten Behandlung nach 48 Wochen, lag der Anteil der sehr zufriedenen/zufriedenen Patienten bei 255/288 (84,7 %).
Auch nach über einem Jahr wiederholter Behandlungen mit Azzalure wurde kein Patient positiv auf Toxin-neutralisierende Antikörper getestet.

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