Dosierung/AnwendungDie Behandlung mit Argatra sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung von Gerinnungsstörungen erfahrenen Arztes vorzugsweise in einer Intensivstation erfolgen.
Die Behandlung mit Argatra soll unter engmaschigem Monitoring der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) erfolgen, bis die aPTT im Zielbereich liegt. Danach sollte das Monitoring der aPTT einmal täglich erfolgen (siehe "Therapeutisches Monitoring und Dosisanpassung" .
Vor der Gabe von Argatra ist die Behandlung mit Heparin abzusetzen und ein Ausgangswert der aPTT zu erheben.
Art der Verabreichung
Das Konzentrat (250 mg / 2.5 ml) wird zur Herstellung einer Infusionslösung mit einer Endkonzentration von 1 mg/ml 100-fach verdünnt (siehe Rubrik "Hinweise zur Handhabung" ).
Initiale Dosierung
Die initiale Dosierung bei lebergesunden, erwachsenen Patienten beträgt 2 µg/kg/min als Dauerinfusion. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B), nach Herzoperationen und für kritisch kranke Patienten wird eine reduzierte initiale Dosierung von 0.5 µg/kg/min angewandt (siehe "Spezielle Patientenpopulationen" ). Die Infusionsraten für die initiale Dosierungen von 2 µg/kg/min bzw. 0.5 µg/kg/min sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Körpergewicht (kg) Infusionsrate (ml/h)
2 µg/kg/min 0.5 µg/kg/min
50 6 1.5
60 7 1.8
70 8 2.1
80 10 2.4
90 11 2.7
100 12 3.0
110 13 3.3
120 14 3.6
130 16 3.9
140 17 4.2
Therapeutisches Monitoring und Dosisanpassung
Gerinnungstests (einschliesslich aPTT) erreichen in der Regel innerhalb von 1-3 Stunden nach Erstanwendung von Argatra den Gleichgewichtszustand (Steady-state).
Der Ziel-Bereich der aPTT im Steady-state beträgt das 1.5- bis 3.0-fache des Ausgangwerts, soll jedoch 100 Sekunden nicht übersteigen.
Nach Infusionsbeginn ist der aPTT-Wert in 2 stündlichen Abständen und nach 2 konsekutiven Messungen im Zielbereich mindestens einmal täglich zu bestimmen.
Bei einem aPTT-Wert > 3.0-fache des Ausgangswerts bzw. > 100 Sekunden, sollte die Infusion unterbrochen werden, bis der therapeutische Zielbereich (1.5 bis 3.0-fache Verlängerung) wieder erreicht ist (üblicherweise tritt dies innerhalb von 2 Stunden nach dem Abbruch der Infusion ein). Die Infusion sollte dann mit der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit neu gestartet werden, und die aPTT ist anschliessend in 2 stündlichen Abständen zu prüfen, und nach 2 konsekutiven Messungen im Zielbereich mindestens einmal täglich zu bestimmen. Therapeutisches Monitoring und Dosisanpassungen sind in untenstehender Tabelle zusammengefasst.
Die empfohlene Höchstdosis beträgt 10 µg/kg/min. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt maximal 14 Tage. Für längere Behandlungszeiträume liegen nur begrenzt klinische Erfahrungen vor.
Standard-Dosierungss Kritisch kranke
chema Patienten oder /
Patienten mit
Leberfunktionsstörun
g oder nach Herzoper
ation
Initiale Dosierung Initiale Dosierung
2 µg/kg/min 0.5 µg/kg/min
aPTT Anpassung der Nächste aPTT Änderung der Dosieru Nächste aPTT
Dosierung ng
<1.5-fache des Steigerung um 0.5 nach 2 Stunden Steigerung um 0.1 nach 4 Stunden
Ausgangswertes µg/kg/min µg/kg/min
1.5-3.0-fache des Keine Anpassung nach 2 Stunden; Keine Anpassung nach 4 Stunden;
Ausgangswertes bis nach 2 konsekutiven nach 2 konsekutiven
maximal 100 Sekunden aPTTs innerhalb des aPTTs innerhalb des
Zielbereiches; Zielbereiches;
mindestens einmal mindestens einmal
täglich überprüfen täglich überprüfen
>3.0-fache des Infusion stoppen, nach 2 Stunden Infusion stoppen, nach 4 Stunden
Ausgangswertes oder bis aPTT das 1.5-3.0 bis aPTT das 1,5-3,0
>100 Sekunden -fache des Ausgangsw -fache des Ausgangsw
ertes erreicht hat; ertes erreicht hat;
anschliessend anschliessend
Reduktion auf halbe Reduktion auf halbe
Dosierung Dosierung
Weitere Angaben für spezielle Patientenpopulationen
Ältere Patienten
Standardempfehlungen für therapeutisches Monitoring und Dosisanpassungen gelten unverändert.
Kinder und Jugendliche (<18 Jahren)
Die Datenlage aus einer prospektiven klinischen Studie an 18 Kindern (von Neugeborenen bis zum Alter von 16 Jahren) und aus veröffentlichten Daten ist beschränkt. Die sichere und wirksame Dosis oder der effektive Zielbereich für aPTT oder aktivierte Gerinnungszeit (ACT) von Argatra wurde in dieser Patientenpopulation nicht klar definiert (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Aufgrund der verfügbaren Daten der wenigen pädiatrischen Patienten wird eine niedrigere Initialdosis von 0.75 µg/kg/min, und bei kritisch kranken Patienten oder Patienten mit Leberfunktionsstörung 0.2 µg/kg/min empfohlen. Das therapeutische Monitoring erfolgt im Weiteren analog zu erwachsenen Patienten.
Nierenfunktionsstörung
Standardempfehlungen für therapeutisches Monitoring und Dosisanpassungen gelten auch für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.
Die Datenlage für die Verwendung von Argatra bei HIT-II Patienten unter Hämodialyse ist beschränkt. Auf der Grundlage der Daten wird eine Behandlung mit einer initialen Bolusgabe (250 µg/kg) über 2 Minuten, gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 µg/kg/min empfohlen. Die Infusion wird 1 Stunde vor dem Ende des Verfahrens gestoppt. Das therapeutische Monitoring erfolgt mittels aktivierter Gerinnungszeit erstmals 15 Minuten nach Bolusgabe und danach in Intervallen von 60 Minuten. (ACT-Zielbereich liegt bei 170-230 Sekunden (mit HemoTec oder Hemochron-Geräten gemessen)).
Bei Patienten, die bereits mit Argatra behandelt werden, ist keine Bolusgabe erforderlich.
Die Argatra-Clearance durch bei der Hämodialyse eingesetzte Hochflussmembranen und kontinuierliche venovenöse Hämofiltration war klinisch unbedeutend.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse B) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 0.5 µg/kg/min. Die aPTT ist engmaschig zu kontrollieren und die Dosierung entsprechend der klinischen Notwendigkeit anzupassen. Argatra ist für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) kontraindiziert.
Patienten mit HIT-II nach Herzoperation und kritisch kranke Patienten
Die Datenlage für die Verwendung von Argatra bei Patienten mit HIT-II nach Herzoperation und kritisch kranken Patienten/Intensivpatienten mit (multiplem) Organversagen ist beschränkt. Es wird empfohlen die Behandlung mit reduzierter initialer Dosierung von 0.5 µg/kg/min (Maximum 10 µg/kg/min) zu beginnen und auf einen aPTT-Zielbereich vom 1.5- bis 3.0-fachen des Ausgangswerts einzustellen (maximal 100 Sekunden).
Der klinische Status des Patienten, insbesondere akute Veränderungen der Leberfunktion, sollten berücksichtigt werden und die Infusionsrate sollte vorsichtig und unter intensiviertem Monitoring angepasst werden. Unter Umständen ist eine reduzierte Erhaltungsdosis angezeigt.
Patienten mit HIT-II unter perkutaner Koronarintervention (PCI):
Die Datenlage für die Verwendung von Argatra bei Patienten mit HIT-II, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterziehen, ist beschränkt. Falls keine Alternative besteht wird empfohlen, die Behandlung mit einer initialen Bolusdosis von 350 µg/kg über 3 bis 5 Minuten und anschliessender Infusion mit einer Dosis von 25 µg/kg/min durchzuführen. Das therapeutische Monitoring erfolgt mittels aktivierter Gerinnungszeit 5 - 10 Minuten nach Bolusgabe und nach Dosisanpassungen (ACT-Zielbereich liegt bei 300 - 450 Sekunden (mit HemoTech oder Hemochron-Geräten gemessen).
Falls der ACT–Wert unter 300 Sekunden liegt, wird eine zusätzliche Bolusdosis von 150 µg/kg und eine Erhöhung der Infusionsgeschwindigkeit auf 30 µg/kg/min empfohlen. Falls der ACT-Wert über 450 Sekunden liegt, sollte die Infusionsgeschwindigkeit auf 15 µg/kg/min gesenkt werden. Sobald eine therapeutische ACT zwischen 300 bis 450 Sekunden erreicht ist, sollte die Infusionsdosis für die Dauer der Behandlung beibehalten werden.
Die Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung von Argatra in Kombination mit GPIIb/IIIa-Inhibitoren wurde nicht ermittelt.
Körper- gewicht (kg) ACT 300-450 Sekunden ACT <300 Sekunden ACT >450 Sekunden
Bolus-dosis Infusionsdosis Infusionsgeschwindig Bolusdosis Infusionsdosis Infusionsgeschwindig Infusionsdosis Infusionsgeschwindig
keit keit keit
(µg) (µg/min) (ml/h) (µg) (µg/min) (ml/h) (µg/min) (ml/h)
50 17500 1250 75 7500 1500 90 750 45
60 21000 1500 90 9000 1800 108 900 54
70 24500 1750 105 10500 2100 126 1050 63
80 28000 2000 120 12000 2400 144 1200 72
90 31500 2250 135 13500 2700 162 1350 81
100 35000 2500 150 15000 3000 180 1500 90
110 38500 2750 165 16500 3300 198 1650 99
120 42000 3000 180 18000 3600 216 1800 108
130 45500 3250 195 19500 3900 234 1950 117
140 49000 3500 210 21000 4200 252 2100 126
BEMERKUNG: Das Argatra-Konzentrat wird vor der Anwendung auf 1 mg/ml = 1000 µg/ml verdünnt.
Es liegen keine spezifischen Informationen zur Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen unter PCI vor. Daher ist die Anwendung von Argatra zur Behandlung von Patienten mit Leberfunktionsstörungen, bei denen eine PCI erforderlich ist, nicht zu empfehlen.
Umstellung auf orale Antikoagulanzien
Zur Vermeidung von Cumarin-bedingten mikrovaskulären Thrombosen und venöser Gliedmassengangrän sollte mit der Anwendung von oralen Antikoagulanzien (des Cumarintyps) gewartet werden, bis die Thrombozytenzahl > 100 x 109/l beträgt. Die geplante Erhaltungsdosis sollte ohne Gabe einer Initialdosis begonnen werden.
PT-Assay vom Quick-Typ PT-Assay vom Owren-Typ
Bei einem PT-Assay vom Quick-Typ sollten die Wenn ein PT-Assay vom Owren-Typ verwendet
nachstehenden Empfehlungen berücksichtigt werden: wird, werden die Plasmaproben vor der Analyse
Die gleichzeitige Gabe von Argatra und oralen erheblich verdünnt und die nachstehenden
Antikoagulanzien vom Cumarintyp bewirkt einen Empfehlungen sollten berücksichtigt werden:
additiven Effekt auf den INR-Wert, wenn der Dosen bis 2 µg/kg/min zeigen in vitro keine
PT-Assay vom Quick-Typ verwendet wird. Der klinisch relevante Interaktion mit dem
INR-Wert hängt sowohl von der Argatra-Dosis als INR-Wert. Höhere Dosen von Argatra führen
auch vom International Sensitivity Index (ISI) des jedoch zu einer Erhöhung der INR-Werte. Bei
verwendeten Thromboplastinreagens ab. Bei Dosen Dosierungen bis 2 µg/kg/min bleibt der
bis 2 µg/kg/min beträgt der Ziel-INR-Wert unter Ziel-INR-Wert unter kombinierter Therapie
kombinierter Therapie 4. Argatra darf nicht vor 5 unverändert 2-3. Argatra darf nicht vor 5
Tagen kombinierter Behandlung und Erreichen einer Tagen kombinierter Behandlung und Erreichen
stabilen Ziel-INR unter kombinierter Therapie eines stabilen Ziel-INR unter kombinierter
abgesetzt werden. Therapie abgesetzt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Argatra und oralen Antikoagulanzien (vom Cumarintyp) wird für mindestens 5 Tage empfohlen. Während der gleichzeitigen Gabe von Argatra und oralen Antikoagulanzien sollte der INR-Wert täglich gemessen werden. Bei der Co-Therapie sollte der Zielwert für INR mindestens 2 Tage innerhalb des therapeutischen Bereichs des verwendeten Assaytyps liegen (siehe oben), bevor Argatra abgesetzt wird.
Die INR-Messung sollte 4-6 Stunden nach Absetzen von Argatra wiederholt werden. Liegt dieser INR-Wert unter dem erwünschten therapeutischen Bereich, ist die Infusion von Argatra wiederaufzunehmen und diese Vorgehensweise täglich zu wiederholen, bis der erwünschte therapeutische Bereich mit oralen Antikoagulanzien allein erreicht wird.
Bei Dosen über 2 µg/kg/min lässt sich die Beziehung zwischen INR nach alleiniger Gabe von oralen Antikoagulanzien bzw. INR nach Gabe oraler Antikoagulanzien gemeinsam mit Argatra nicht abschätzen, und die Dosis ist vorübergehend auf 2 µg/kg/min herabzusetzen. Die Messung der INR unter kombinierter Therapie sollte 4 bis 6 Stunden nach Reduzierung der Argatra-Dosis auf 2 µg/kg/min erfolgen.
Es liegen keine Daten zur kombinierten Therapie von Argatroban mit neuen oralen Antikoagulanzien anderen Typs (Faktor Xa-Inhibitoren wie z.B. Rivaroxaban oder Thrombininhibitoren wie z.B. Dabigatran) vor.
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