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Fachinformation zu Lenvima®:Eisai Pharma AG
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Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypertonie
Hypertonie wurde sehr häufig und schon früh im Behandlungsverlauf berichtet. Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt werden. Der Blutdruck sollte nach der ersten Woche der Behandlung, danach über 2 Monate alle zwei Wochen und anschliessend monatlich kontrolliert werden. Sofern erforderlich sollte die Behandlung der Hypertonie nach folgenden Empfehlungen erfolgen. Bei schlecht eingestelltem Blutdruck wurden schwerwiegende Nebenwirkungen, einschliesslich Aortendissektion (auch fatale Ereignisse), beobachtet.
Empfohlene Hypertonie-Behandlung

Blutdruck (BD)

Empfohlene Massnahme

Systolischer BD ≥140 bis <160 mm Hg oder diastolischer BD ≥90 bis <100 mm Hg

Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Beginn einer antihypertensiven Therapie, sofern diese nicht bereits erfolgt
ODER
Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Erhöhung der Dosis der aktuellen antihypertensiven Therapie oder Gabe eines zusätzlichen antihypertensiven Medikamentes

Systolischer BD ≥160 mm Hg oder
diastolischer BD ≥100 mm Hg
trotz optimaler antihypertensiver Therapie

1.Vorübergehendes Absetzen von Lenvatinib
2.Wenn der systolische BD ≤150 mmHg, der diastolische BD ≤95 mmHg ist und der Patient mindestens 48 Stunden lang eine konstante Dosis einer antihypertensiven Therapie erhalten hat, kann die Behandlung mit Lenvatinib mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»)

Lebensbedrohliche Folgen
(maligne Hypertonie, neurologische Defizite oder hypertensive Krise)

Eine Notfallbehandlung ist indiziert. Lenvatinib absetzen und eine adäquate medizinische Behandlung durchführen.

Bei Patienten mit einer Hypertonie bei Studienbeginn war die Inzidenz von Hypertonien Grad 3 bis 4, Proteinurie, Diarrhoe und Dehydrierung höher. Bei ihnen traten auch mehr schwerwiegende Nebenwirkungen von Dehydrierung, Hypotonie, Lungenembolien und gastrointestinalen Symptomen (abdominale Schmerzen, Diarrhoe, Erbrechen) auf.
Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Lenvatinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
Proteinurie
Proteinurie wurde schon früh im Behandlungsverlauf berichtet. Der Urin sollte regelmässig auf Proteinurie kontrolliert werden. Wenn beim Teststreifen eine Proteinurie von ≥2+ festgestellt wird, ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenversagen und -insuffizienz
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Nierenfunktionsstörungen und Nierenversagen berichtet. Als Hauptrisikofaktor wurde eine Dehydrierung und/oder Hypovolämie aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen ermittelt. Gastrointestinale Nebenwirkungen müssen aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Niereninsuffizienz oder eines Nierenversagens zu reduzieren. Möglicherweise ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung bei Studienbeginn war die Inzidenz von Hypertonie, Proteinurie, Müdigkeit, Stomatitis, peripheren Ödemen, Thrombozytopenie, Dehydrierung, verlängerter QT-Zeit im EKG, Hypothyreose, Hyponatriämie, erhöhtem Thyreoidea-stimulierendem Hormon im Blut und Pneumonie Grad 3 und 4 höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei diesen Patienten war auch die Inzidenz von renalen und hepatischen Nebenwirkung tendenziell höher.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte die Anfangsdosis von Lenvima angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Herzinsuffizienz
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine Herzinsuffizienz (<1%) und eine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion berichtet. Patienten sollten hinsichtlich klinischer Symptome und Anzeichen für eine kardiale Dekompensation überwacht werden, da eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein könnten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von PRES/RPLS berichtet (<1%). PRES/RPLS ist eine neurologische Störung, die mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter mentaler Funktion, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann. Es kann eine leichte bis schwere Hypertonie vorliegen. Die Diagnose eines PRES/RPLS wird durch Magnetresonanztomographie gestellt. Es sollten geeignete Massnahmen zur Blutdruckeinstellung getroffen werden. Bei Patienten mit Symptomen oder Anzeichen eines PRES/RPLS ist eine Unterbrechung der Behandlung bis zum völligen Abklingen der Erkrankung erforderlich. Je nach Schweregrad der persistierenden neurologischen Symptome ist eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.
Hepatotoxizität
Die Leberfunktionswerte sollten vor Beginn der Behandlung, anschliessend in den ersten zwei Monaten alle zwei Wochen und dann monatlich während der Behandlung kontrolliert werden. Patienten mit HCC sollten auf Verschlechterung der Leberfunktion, inklusive hepatischer Enzephalopathie, kontrolliert werden. Bei einer Hepatotoxizität ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion jeden Grades sollten eng auf Leber-bezogene Nebenwirkungen überwacht werden. Bei DTC-Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollte die Dosierung angepasst werden. Es liegen ungenügende Daten bei HCC-Patienten mit mittelschwerer Lebefunktionsstörung (Child-Pugh B) vor, bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) sind keine Daten verfügbar. Deshalb wir bei diesen Patienten die Behandlung mit Lenvatinib nicht empfohlen. (siehe «Dosierung/Anwendung»).
DTC: Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde am häufigsten über einen Anstieg von Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Bilirubin im Blut als unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Leber berichtet. Leberversagen und akute Hepatitis sind bei Patienten mit DTC beschrieben worden (weniger als 1%). Die Fälle von Leberversagen wurden im Allgemeinen bei Patienten mit fortgeschrittener metastasierender Krankheit beobachtet. Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung bei Studienbeginn waren die Inzidenz von Hypertonie und Hand-Fuss-Syndrom und die Inzidenz von Hypertonie, Asthenie, Müdigkeit und Hypokalzämie Grad 3 und 4 höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion.
HCC: Leber-assozierte Nebenwirkungen einschliesslich hepatische Enzephalopathie und Leberversagen (inklusive tödlichem Ausgang) traten bei HCC- verglichen mit DTC-Patienten in höherer Frequenz auf. Patienten mit sich verschlechternder Leberfunktionsstörung und/oder grösserer Lebertumor-Belastung zu Beginn der Behandlung haben ein höheres Risiko eine Enzephalopathie und Leberversagen zu entwickeln. Hepatische Enzephalopathie trat ebenso häufiger auf bei Patienten, die über 75 Jahre alt waren. Ungefähr die Hälfte der Fälle von Leberversagen wurde bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung festgestellt.
Hämorrhagien
In der Phase III-Studie wurde bei 34,9% der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei 18,3% der mit Placebo behandelten Patienten über eine Blutung berichtet. Am häufigsten war Nasenbluten (11% Grad 1 und 1% Grad 2), aber auch schwerwiegende, tödlich verlaufende Tumor-assoziierte Blutungen wurden beschrieben. In der gepoolten Analyse aller Sicherheitsdaten von 1'108 Patienten, die in klinischen Studien mit Lenvatinib behandelt wurden, hatten 3 Patienten (0,3%) eine Blutung Grad 4 und 5 Patienten (0,5%) Grad 5. Davon 3 Patienten mit einer arteriellen Blutung, einem hämorrhagischen Apoplex und einer intrakranialen Tumorblutung sowie 2 Patienten mit anderen Tumorarten, bei denen eine Hämoptyse und eine Tumorblutung auftraten. Das Ausmass der Tumorinfiltration in grössere Blutgefässe (z.B. Karotis) sollte aufgrund einer möglichen schwerwiegenden Blutung, die mit einem Tumorschwund/einer Nekrose assoziiert ist, vor Therapiebeginn berücksichtigt werden. Bei Blutungen ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Arterielle Thromboembolien
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von arteriellen Thromboembolien (zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke und Myokardinfarkt) berichtet. Lenvatinib wurde bei Patienten, bei denen in den vergangenen 6 Monaten eine arterielle Thromboembolie aufgetreten war, nicht untersucht. Bei diesen Patienten sollte Lenvatinib mit Vorsicht eingesetzt werden. Der Behandlungsentscheid sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Beurteilung erfolgen.
Auftreten einer Fistel und gastrointestinalen Perforation
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fisteln oder gastrointestinale Perforationen und deren Folgen berichtet. Fisteln (z.B. gastrointestinale, bronchopleurale, tracheo-oesophagale, oesophagale, kutane, pharyngale Fisten, Fisteln des weiblichen Genitaltrakts) wurden in klinischen Studien mit Lenvatinib und nach der Markteinführung beobachtet. Zusätzlich wurde auch ein Pneumothorax mit und ohne klarer Evidenz einer bronchopleuralen Fistel berichtet. Einige Berichte von gastrointestinalen Perforationen, Fisteln und Pneumothorax traten in Verbindung mit Tumorrückgang oder -nekrose auf. In den meisten Fällen traten Fisteln oder gastrointestinale Perforationen bei Patienten mit Risikofaktoren wie einer vorhergehenden Operation oder Strahlentherapie auf. Bei Auftreten einer Fistel oder gastrointestinalen Perforation ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Verlängerung der QT-Zeit
Über eine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit wurde häufiger bei Patienten berichtet, die mit Lenvatinib behandelt wurden, als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom, Myokardinsuffizienz, Bradyarrhythmien und Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern (z.B. Antiarrhythmika der Klasse Ia und III), sollten regelmässig Elektrokardiogramme durchgeführt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko einer QT-Zeit-Verlängerung. Anomalitäten der Elektrolyte sollten monitoriert und vor Therapiebeginn sowie im Therapieverlauf korrigiert werden.
Hypokalzämie
In der Phase III-Studie wurde bei 12,6% (Grad 3/4 5.0%) der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei keinem der Patienten im Placebo-Arm über eine Hypokalzämie berichtet. Die mediane Dauer bis zum ersten Auftreten betrug 11,1 Wochen.
Beeinträchtigung der Schilddrüsensuppression
Lenvatinib beeinträchtigt die exogene Schilddrüsensuppression. Der Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) Spiegel sollte regelmässig überwacht werden und wenn nötig die Schilddrüsenhormonersatztherapie angepasst werden.
Wundheilungsstörungen
Es wurden keine formalen Studien zu Auswirkungen von Lenvatinib auf die Wundheilung durchgeführt. Wundheilungsstörungen, inklusive Fistelbildung und Wunddehiszenzen, wurden bei Patienten,unter Lenvatinib-Einnahme beobachtet. Lenvatinib sollte mindestens 6 Tage vor einem geplanten chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Es gibt nur beschränkte klinische Erfahrung zur Wiederaufnahme der Behandlung mit Lenvatinib nach grösseren chirurgischen Eingriffen. Daher sollte die Entscheidung einer Fortführung der Behandlung mit Lenvatinib nach der klinischen Beurteilung der Wundheilung erfolgen.
Körpergewicht unter 60 kg
Patienten mit geringem Körpergewicht (<60 kg) hatten eine höhere Inzidenz für Hand-Fuss-Syndrom, Proteinurie, Stomatitis und andere Infektionen.
Ethnische Herkunft
Es liegen beschränkte Angaben für Patienten anderer als kaukasischer und asiatischer Herkunft vor. Bei asiatischen Patienten ist Vorsicht geboten, da die Verträglichkeit von Lenvatinib etwas reduziert ist.
Ältere Patienten
Für Patienten über 75 Jahre liegen nur wenige Daten vor. Lenvatinib sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie eine geringere Verträglichkeit gezeigt haben (siehe Abschnitt «Hepatotoxizität»).
Orale Kontrazeptiva
Zurzeit ist nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva verringert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden.

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