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Fachinformation zu Repatha®:Amgen Switzerland AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C10AX13
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere lipidmodifizierende Wirkstoffe.
Wirkungsmechanismus
Evolocumab bindet selektiv und mit hoher Affinität an PCSK9 und verhindert, dass sich zirkulierende PCSK9 an den Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (LDLR) auf der Oberfläche der Leberzellen bindet. Dadurch wird der PCSK9vermittelte Abbau des LDLR verhindert. Die Erhöhung der LDLR-Werte in der Leber führt zur Senkung von LDL-Cholesterin (LDL-C) im Serum.
Pharmakodynamik
Klinische Studien haben gezeigt, dass erhöhte Werte von Gesamtcholesterin (TC), Non-HDL-C, LDL-C und Apolipoprotein B (ApoB), dem wichtigsten Proteinbestandteil von LDL, beim Menschen Arteriosklerose fördern. Zudem sind verringerte HDL-C-Werte mit der Entwicklung von Arteriosklerose assoziiert. In epidemiologischen Studien wurde nachgewiesen, dass sich die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität im direkten Verhältnis zu den Werten von TC, Non-HDL-C, LDL-C, ApoB und Lipoprotein a (Lp(a)) verändern und sich umgekehrt proportional zum HDL-C-Wert verhalten. Ebenso wie LDL können auch cholesterinangereicherte triglyzeridreiche Lipoproteine Arteriosklerose fördern, einschliesslich Very-Low-Density-Lipoproteinen (VLDL), Intermediate-Density-Lipoproteinen (IDL) und Reststoffe.
Mit Repatha wurde bereits in Woche 1 eine Senkung des LDL-C-Wertes um rund 55−75% erreicht und diese wurde während der Dauer der Langzeittherapie aufrechterhalten. Das maximale Ansprechen wurde 1 bis 2 Wochen nach der Verabreichung einer Dosis von 140 mg alle 2 Wochen bzw. von 420 mg einmal pro Monat erreicht. Repatha war in allen Untergruppen im Vergleich mit Placebo und Ezetimib wirksam. Es wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den verschiedenen Untergruppen festgestellt.
Klinische Wirksamkeit
LDL-C senkende Wirkung bei Patienten mit Hypercholesterinämie
Bei der LAPLACE-2-Studie handelte es sich um eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, 12-wöchige Studie an 1'896 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie, die nach der Randomisierung Repatha in Kombination mit Statinen (Rosuvastatin, Simvastatin oder Atorvastatin) erhielten. In der Rosuvastatin- und der Simvastatin-Gruppe wurde Repatha mit Placebo verglichen und in der Atorvastatin-Gruppe wurde es mit Placebo und Ezetimib verglichen.
Durch Repatha wurde das LDL-C in der Rosuvastatin- und der Simvastatin-Gruppe im Vergleich mit Placebo und in der Atorvastatin-Gruppe im Vergleich mit Placebo und Ezetimib vom Ausgangswert zum Mittelwert aus Woche 10 und 12 signifikant (p<0.001) reduziert (Tabelle 1 und Tabelle 2).
RUTHERFORD-2 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, 12-wöchige Studie an 329 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die lipidsenkende Therapien erhielten. Durch Repatha wurde im Vergleich mit Placebo der LDL-C-Wert vom Ausgangswert zum Mittelwert aus Woche 10 und 12 signifikant reduziert (p<0.001) (Tabelle 1).
Tabelle 1. Behandlungseffekt von Repatha im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie − mittlere prozentuale Veränderung zwischen dem Ausgangswert und dem Durchschnittwert aus den Wochen 10 und 12 (%, 95%-KI)

Studie

Dosierungsschema

LDL-C
(%)

Non-HDL-C
(%)

Apo B
(%)

Gesamtcholesterin
(%)

LAPLACE-2
(HMD)
(Rosuvastatin-, Simvastatin- und Atorvastatin-Gruppen kombiniert)

140 mg Q2W (N = 555)

-72a
(-75, -69)

-60a
(-63, -58)

-56a
(-58, -53)

-41a
(-43, -39)

420 mg QM (N = 562)

-69a
(-73, -65)

-60a
(-63, -57)

-56a
(-58, -53)

-40a
(-42, -37)

RUTHERFORD-2
(HeFH)

140 mg Q2W (N = 110)

-61a
(-67, -55)

-56a
(-61, -51)

-49a
(-54, -44)

-42a
(-46, -38)

420 mg QM (N = 110)

-66a
(-72, -61)

-60a
(-65, -55)

-55a
(-60, -50)

-44a
(-48, -40)

Legende: Q2W = alle 2 Wochen, QM = einmal monatlich, HMD = primäre Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie, HeFH = heterozygote familiäre Hypercholesterinämie, a p-Wert <0.001 beim Vergleich mit Placebo.
GAUSS-2 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Ezetimib-kontrollierte, 12-wöchige Studie an 307 Patienten, die eine Statinintoleranz aufwiesen oder keine wirksame Statindosis vertrugen. Durch Repatha wurde im Vergleich mit Ezetimib der LDL-C-Wert signifikant reduziert (p<0.001) (Tabelle 2).
Bei MENDEL-2 handelte es sich um eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo- und Ezetimib-kontrollierte, 12-wöchige Studie zu Repatha an 614 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie. Durch Repatha wurde sowohl im Vergleich mit Placebo als auch mit Ezetimib das LDL-C vom Ausgangswert zum Mittelwert aus den Wochen 10 und 12 signifikant (p < 0.001) reduziert (Tabelle 2).
Tabelle 2. Behandlungseffekt von Repatha im Vergleich zu Ezetimib bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie − mittlere prozentuale Veränderung zwischen dem Ausgangswert und dem Durchschnittswert aus den Wochen 10 und 12 (%, 95%-KI)

Studie

Dosierungsschema

LDL-C
(%)

Non-HDL-C
(%)

Apo B
(%)

Gesamtcholesterin
(%)

LAPLACE-2
(HMD)
(Atorvastatin-Gruppen kombiniert)

140 mg Q2W (N = 219)

-43b
(-50, -37)

-34b
(-39, -30)

-34b
(-38, -30)

-23b
(-26, -19)

420 mg QM
(N = 220)

-46b
(-51, -40)

-39b
(-43, -34)

-40b
(-44, -36)

-25b
(-29, -22)

GAUSS-2
(Statinintoleranz)

140 mg Q2W (N = 103)

-38a
(-44, -33)

-32a
(-36, -27)

-32a
(-37, -27)

-24a
(-28, -20)

420 mg QM
(N = 102)

-39a
(-44, -35)

-35a
(-39, -31)

-35a
(-40, -30)

-26a
(-30, -23)

MENDEL-2
(Behandlung ohne Statin)

140 mg Q2W
(N = 153)

-40a
(-44, -37)

-36a
(-39, -32)

-34a
(-37, -30)

-25a
(-28, -22)

420 mg QM
(N = 153)

-41a
(-44, -37)

-35a
(-38, -33)

-35a
(-38, -31)

-25a
(-28, -23)

Legende: Q2W = alle 2 Wochen, QM = einmal monatlich, HMD = primäre Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie, a p-Wert <0.001 im Vergleich zu Ezetimib, b nominaler p-Wert <0.001 im Vergleich zu Ezetimib.
DESCARTES war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, 52-wöchige Studie an 901 Patienten mit Hyperlipidämie, die entweder nur eine Diät oder Atorvastatin oder eine Kombination aus Atorvastatin und Ezetimib erhielten. Durch die Behandlung mit Repatha 420 mg einmal monatlich wurde im Vergleich mit Placebo das LDL-C vom Ausgangswert bis zum Wert in Woche 52 signifikant (p<0.001) reduziert (Tabelle 3).
Tabelle 3. Behandlungseffekt von Repatha im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie − mittlere prozentuale Veränderung zwischen dem Ausgangswert und Woche 52 (%, 95%-KI)

Studie

Dosierungsschema

LDL-C
(%)

Non-HDL-C
(%)

Apo B
(%)

Gesamtcholesterin
(%)

DESCARTES

420 mg
QM
(N = 599)

-59a
(-64, -55)

-50a
(-54, -46)

-44a
(-48, -41)

-33a
(-36, -31)

Legende: QM = einmal monatlich, a p-Wert <0.001 im Vergleich zu Placebo.
TAUSSIG war eine multizentrische, unverblindete, 5jährige Verlängerungsstudie zur Beurteilung der Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Repatha bei ergänzender Anwendung zu anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (FH) einschliesslich homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Schwere heterozygote familiäre Hypercholesterinämie (HeFH) wurde definiert als klinisch diagnostizierte familiäre Hypercholesterinämie (FH) mit einem LDL-C-Wert (bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen lipidsenkenden Therapien) von ≥100 mg/dl (2.6 mmol/l) bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder Risiko-Äquivalent, oder ansonsten mit einem LDL-C-Wert von ≥130 mg/dl (3.4 mmol/l).
Insgesamt wurden 194 Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (nicht-HoFH) mit einem durchschnittlichen LDL-C-Ausgangswert von 188.5 mg/dl (SD 63.3) und 106 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie mit einem durchschnittlichen LDL-C-Ausgangswert von 253.6 mg/dl (SD 122.5) in TAUSSIG aufgenommen. Alle Studienpatienten erhielten zunächst Repatha 420 mg einmal monatlich, mit Ausnahme derjenigen, die bei Einschluss eine Lipidapherese erhielten und die Studienbehandlung mit Repatha 420 mg alle zwei Wochen begannen. Die Dosierungshäufigkeit bei Patienten ohne Apherese konnte auf maximal 420 mg alle 2 Wochen gesteigert werden, je nach LDL-C-Ansprechen und PCSK9-Spiegel. Die langfristige Anwendung von Repatha zeigte bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (nicht-HoFH) eine anhaltende Wirkung, belegt durch die Senkung von LDL-C (Tabelle 4).
Veränderungen anderer Lipidparameter (TC, ApoB, Non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls eine anhaltende Wirkung der Langzeitbehandlung mit Repatha bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (nicht-HoFH).
Tabelle 4. Effekt von Repatha auf LDL-C bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (nicht-HoFH) – mittlere prozentuale Veränderung zwischen Beginn und Woche 216 der OLV-Studie

Patientenpopulation
(N)

OLV-Woche 12
(n=191)

OLV-Woche 24
(n=191)

OLV-Woche 36
(n=187)

OLV-Woche 48
(n=187)

OLV-Woche 96
(n=180)

OLV-Woche 144
(n=180)

OLV-Woche 192
(n=147)

OLV-Woche 216
(n=96)

Schwere FH (nicht-HoFH) (N = 194)

-57.1

-57.1

-56.1

-59.7

-57.1

-56.5

-52.2

-50.6

Legende: OLV = Open-Label-Verlängerung, N (n) = Anzahl auswertbarer Patienten (N) und Patienten mit gemessenen LDL-C-Werten bei bestimmten Studienterminen (n) im finalen Analyse-Set der Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (non-HoFH).
Behandlung der heterozygoten familiären Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten
HAUSER-RCT war eine randomisierte, multizentrische, placebokontrollierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie über 24 Wochen an 158 pädiatrischen Patienten im Alter von10 bis <18 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten mussten eine fettarme Diät einhalten und eine optimierte lipidsenkende Hintergrundtherapie (optimale Statin-Dosis, ohne schrittweise Dosiserhöhung) erhalten haben. Die eingeschlossenen Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten über 24 Wochen einmal pro Monat subkutan 420 mg Repatha oder Placebo.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in dieser Studie war die prozentuale Veränderung der LDL-C-Spiegel nach 24 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert. Die durchschnittliche prozentuale Änderung der LDL-C-Spiegel mit Repatha im Vergleich zu Placebo ab Baseline bis Woche 24 betrug 38% (95%-KI: 45%, 31%; p<0.0001). Die mit der Methode des kleinsten Quadrates (p<0.0001) ermittelte mittlere Senkung (SF) der LDL-C-Spiegel zwischen Baseline und Woche 24 lag bei 44% (2%) in der Repatha-Gruppe und 6% (3%) in der Placebo-Gruppe. Die absoluten mittleren LDL-C-Werte in Woche 24 lagen bei 2.69 mmol/l (104 mg/dl) in der Repatha-Gruppe und bei 4.45 mmol/l (172 mg/dl) in der Placebo-Gruppe.
HAUSER-OLE war eine offene, einarmige, multizentrische, 80-wöchige Studie zu Repatha bei 150 pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit HeFH, die von der Studie HAUSER-RCT übertraten und in die 13 neue pädiatrische HoFH-Patienten aufgenommen wurden. Die Patienten mussten eine fettarme Diät einhalten und eine lipidsenkende Hintergrundtherapie erhalten. Alle HeFH-Patienten in dieser Studie erhielten einmal monatlich 420 mg Repatha subkutan (mediane Dauer der Exposition: 18.4 Monate). Die mittleren (SE) prozentualen Veränderungen des berechneten LDL-C vom Ausgangswert betrugen: -44.1% (1.7%) in Woche 12, -41.0% (2.1%) in Woche 48 und -35.2% (2.5%) in Woche 80. Die mittlere (SE) prozentuale Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 80 bei anderen lipidbezogenen Endpunkten lag bei: -32.1% (2.3%) Non-HDL-C, -25.1% (2.3%) ApoB, -28.5% (2.0%) TC/HDL-C-Verhältnis, -30.3% (2.2 %) ApoB/ApoA1-Verhältnis und -24.9% (1.9%) TC. Repatha hatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Konzentrationen von Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K sowie von Steroidhormonen, einschliesslich Östradiol, Testosteron, Cortisol, LH, ACTH, DHEA-S und FSH.
LDL-C senkende Wirkung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie
TESLA war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte 12wöchige Studie mit 49 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) im Alter von 12 bis 65 Jahren. Repatha 420 mg einmal monatlich als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Therapien (z.B. Statine, Gallensäurebinder) senkte LDL-C und ApoB in Woche 12 im Vergleich zu Placebo signifikant (p<0.001) (Tabelle 5). Veränderungen bei anderen Lipidparametern (TC, Non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls einen Behandlungseffekt der Repatha-Verabreichung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.
Tabelle 5. Behandlungseffekte von Repatha im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie – mittlere prozentuale Veränderung zwischen Ausgangswert und Woche 12 (%, 95%-KI)

Studie

Dosisschema

LDL-C
(%)

Non-HDL-C
(%)

Apo B
(%)

TC
(%)

Lp(a)
(%)

VLDL-C
(%)

HDL-C
(%)

TG
(%)

TC/HDL-C-
Verhältnis

%

ApoB/
ApoA1-Verhältnis

%

TESLA
(HoFH)

420 mg QM
(N = 33)

-32b
(-45,-19)

-30a
(-42,-18)

-23b
(-35,-11)

-27a
(-38,-16)

-12
(-25, 2)

-44
(-128, 40)

-0.1
(-9, 9)

0.3
(-15, 16)

-26a
(-38,-14)

-28a
(-39,-17)

Legende: HoFH = homozygote familiäre Hypercholesterinämie, QM = einmal monatlich, a nominaler p-Wert<0.001 im Vergleich zu Placebo, b p-Wert <0.001 im Vergleich zu Placebo.
HAUSER-OLE war eine offene, einarmige, multizentrische Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Repatha über 80 Wochen zur Senkung der LDL-C-Spiegel bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥10 bis <18 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Patienten mussten eine fettarme Diät einhalten und eine lipidsenkende Hintergrundtherapie erhalten. Insgesamt wurden 13 HoFH-Patienten in diese Studie aufgenommen: 12 Patienten erhielten einmal monatlich 420 mg Repatha subkutan; 1 Patient erhielt kein Repatha. Der mediane (Q1, Q3) LDL-C-Wert zu Studienbeginn lag bei 398 (343, 475) mg/dl. Die mediane (Q1, Q3) prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert betrug: -12% (-32%, 3%) in Woche 12, -15% (-39%, 4%) in Woche 48 und -14% (-41%, 4%) in Woche 80. Senkungen des LDL-C-Werts wurden bei der ersten Bewertung in Woche 12 beobachtet und über die gesamte Studiendauer aufrechterhalten. Die mediane (Q1, Q3) prozentuale Veränderung von anderen Lipidparametern ab Baseline bis Woche 80 lag bei: -13% (-41%, 3%) Non-HDL-C, -19% (-33%, 12%) ApoB, 4% (-41%, 8%) TC/HDL-C-Verhältnis, -3% (-36%, 9%) ApoB/ApoA1-Verhältnis und -14% (-38%, 2%) TC.
In TAUSSIG zeigte die Langzeitbehandlung mit Repatha einen anhaltenden Therapieeffekt, belegt durch die Senkung von LDL-C um rund 20-30% bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie ohne Apherese bzw. um rund 15-25% bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie unter Apherese (Tabelle 6). Veränderungen anderer Lipidparameter (TC, ApoB, Non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls die stabile Wirkung der Langzeitbehandlung mit Repatha bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Senkung von LDL-C und Veränderungen anderer Lipidparameter bei 14 jugendlichen Patienten (im Alter von ≥12 bis <18 Jahre) mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie sind vergleichbar mit denjenigen der Gesamtpopulation der Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.
Tabelle 6. Wirkung von Repatha auf LDL-C bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie – mediane prozentuale Veränderung zwischen Ausgangswert und Woche 216 der OLV-Studie

Patientenpopulation (N)

OLV-Woche 12

OLV-Woche 24

OLV-Woche 36

OLV-Woche 48

OLV-Woche 96

OLV-Woche 144

OLV-Woche 192

OLV-Woche 216

HoFH
(N=106)

-18.3
(n=104)

-21.8
(n=99)

-26.8
(n=94)

-25.5
(n=93)

-22.5
(n=82)

-28.3
(n=79)

-30.1
(n=74)

-32.2
(n=68)

Keine Apherese
(N=72)

-20.7
(n=70)

-28.3
(n=69)

-31.9
(n=65)

-27.7
(n=64)

-22.3
(n=62)

-26.6
(n=60)

-29.9
(n=55)

-32.0
(n=50)

Apherese
(N=34)

-15.1
(n=34)

-16.7
(n=30)

-13.1
(n=29)

-13.7
(n=29)

-22.6
(n=20)

-34.1
(n=19)

-36.9
(n=19)

-33.8
(n=18)

Legende: OLV = Open-Label-Verlängerung, N (n) = Anzahl auswertbarer Patienten (N) und Patienten mit gemessenen LDL-C-Werten bei bestimmten Studienterminen (n) im finalen Analyse-Set der Patienten mit schwerer HoFH.
Risikosenkung der kardiovaskulären Ereignisse bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko
Die Repatha Outcomes Study (FOURIER) war eine randomisierte, ereignisgesteuerte, doppelblinde Studie mit 27'564 Patienten im Alter von 40 bis 86 Jahren (mittleres Alter: 62.5 Jahre) mit sehr hohem kardiovaskulären Risiko; bei 81% war zuvor ein Myokardinfarkt aufgetreten, bei 19% ein Schlaganfall und 13% wiesen eine periphere arterielle Verschlusskrankheit auf. Über 99% der Patienten erhielten eine mittlere bis hohe Statindosis sowie weitere Arzneimittel wie Thrombozytenaggregationshemmer, Betablocker, ACE-Hemmer oder ARB; der Median (Q1, Q3) des LDL-C-Ausgangswerts betrug 2.4 mmol/l (2.1, 2.8). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Repatha (140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg einmal monatlich) oder ein entsprechendes Placebo. Die Dauer der Studie betrug im Mittel 26 Monate.
Während der Studie wurde eine Reduktion des LDL-C-Wertes beobachtet. Der erreichte LDL-C-Wert war im Bereich zwischen 0.8 bis 0.9 mmol/l; 25% der Patienten erreichten eine LDL-C-Konzentration von unter 0.5 mmol/l.
Die Behandlung mit Repatha reduzierte das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall und koronare Revaskularisation. Hinsichtlich der kardiovaskulären Gesamtmortalität und Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris wurde kein Unterschied festgestellt (Tabelle 7).
Tabelle 7. Auswirkung der Behandlung mit Repatha auf die Häufigkeit von schweren kardiovaskulären Ereignissen

Placebo
(N = 13'780)

n (%)

Repatha
(N = 13'7
84)
n (%)

Hazard Ratioa
(95%-KI)

p-Wertb

Primärer Endpunkt (Zeitdauer bis zum ersten Auftreten eines kardiovaskulären Todesfalls, Myokardinfarkts, Schlaganfalls, koronarer Revaskularisation oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris)

1'563 (11.34)

1'344 (9.75)

0.85 (0.79, 0.92)

<0.0001

Kardiovaskuläre Mortalität

240 (1.74)

251 (1.82)

1.05 (0.88, 1.25)

0.62

Gesamtmortalität

426 (3.09)

444 (3.22)

1.04 (0.91, 1.19)

0.54

Myokardinfarkt (tödlich/nicht-tödlich)

639 (4.64)

468 (3.40)

0.73 (0.65, 0.82)

<0.0001c

Schlaganfall (tödlich/nicht-tödlich)

262 (1.90)

207 (1.50)

0.79 (0.66, 0.95)

0.0101c

Koronare Revaskularisation

965 (7.00)

759 (5.51)

0.78 (0.71, 0.86)

<0.0001c

Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectorisd

239 (1.7)

236 (1.7)

0.99 (0.82, 1.18)

0.89

a Basierend auf einem Cox-Modell.
b 2-seitiger Log-Rank Test.
c Nominale Signifikanz.
d Die Beurteilung der Zeitdauer bis zur Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris erfolgte mittels Ad-hoc-Analyse.
Wirkung auf LDL-C während der akuten Phase eines akuten Koronarsyndroms (acute coronary syndrome, ACS)
EVOPACS war eine in einem einzelnen Land durchgeführte, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie über 8 Wochen bei 308 ACS-Patienten mit Evolocumab, das im Krankenhaus innerhalb von 24 bis 72 Stunden nach Vorstellung der Patienten verabreicht wurde.
Wenn Patienten vor dem Screening keine Statin-Therapie oder eine andere Statin-Therapie als 40 mg Atorvastatin erhielten, wurde diese Behandlung beendet und eine Therapie mit einmal täglich 40 mg Atorvastatin initiiert. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Studienzentrum und dem Vorhandensein einer stabilen Statin-Therapie innerhalb von ≥4 Wochen vor Studieneinschluss. Die meisten Patienten (241 [78%]) erhielten für ≥4 Wochen vor dem Screening keine stabile Statin-Therapie und die meisten (235 [76%]) nahmen bei Studienbeginn kein Statin ein. Bis Woche 4 erhielten 281 (97%) Patienten eine hochintensive Statin-Therapie. Evolocumab 420 mg einmal monatlich senkte signifikant LDL-C vom Ausgangswert bis Woche 8 gegenüber Placebo (p<0.001). Die mittlere (SD) Senkung des berechneten LDL-C vom Ausgangswert bis Woche 8 lag bei 77.1% (15.8%) in der Evolocumab-Gruppe und bei 35.4% (26.6%) in der Placebo-Gruppe mit einem mit der Methode des kleinsten Quadrates ermittelten mittleren Unterschied (95%-KI) von 40.7% (36.2%, 45.2%). Ausgangswerte von LDL-C lagen bei 3.61 mmol/l (139.5 mg/dl) in der Evolocumab-Gruppe und bei 3.42 mmol/l (132.2 mg/dl) in der Placebo-Gruppe. LDL-C-Senkungen in dieser Studie stimmten mit früheren Studien überein, bei denen Evolocumab zu einer stabilen lipidsenkenden Therapie hinzugefügt wurde, wie durch die LDL-C-Spiegel von 0.79 mmol/l (30.5 mg/dl) in der Gruppe, die Evolocumab plus Atorvastatin erhielt, bzw. 2.06 mmol/l (79.7 mg/dl) in der Gruppe, die Placebo plus Atorvastatin erhielt, während der Behandlung in Woche 8 in dieser Studie nachgewiesen wurde (dies spiegelt den Steady-State-Effekt der hochintensiven Statin-Therapie in beiden Behandlungsarmen wider).
Die Wirkungen von Evolocumab in dieser Patientengruppe stimmten mit denen überein, die in früheren Studien im klinischen Entwicklungsprogramm von Evolocumab beobachtet wurden, und es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.
Wirkungen auf die Morphologie von koronaren atherosklerotischen Plaques
Die Auswirkungen von 420 mg Repatha einmal monatlich auf die koronaratherosklerotischen Plaques, bestimmt anhand optischer Kohärenztomographie (optical coherence tomography, OCT), wurden in einer 52-wöchigen doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie untersucht. Diese schloss erwachsene Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach einem akuten Koronarsyndrom ohne ST-Hebung (non-ST-segment elevation acute coronary syndrome, NSTEACS) mit einer maximal tolerierten Statin-Therapie begonnen hatten, ein. Für den primären Endpunkt der absoluten Änderung der minimalen Dicke der fibrösen Kappe (fibrous cap thickness, FCT) in einem entsprechenden Arteriensegment ab Studienbeginn erhöhte sich der mit der Methode der kleinsten Quadrate ermittelte Mittelwert (95% KI) ab Studienbeginn um 42,7 μm (32,4; 53,1) in der Repatha-Gruppe und um 21,5 μm (10,9; 32,1) in der Placebo-Gruppe, zusätzliche 21,2 μm (4,7; 37,7) im Vergleich zu Placebo (p = 0,015; 38% Unterschied [p = 0,041]). Die berichteten sekundären Ergebnisse zeigen Behandlungsunterschiede einschließlich einer Änderung der mittleren minimalen FCT (Zunahme 32,5 μm (12,7; 52,4); p = 0,016) und einer absoluten Änderung des maximalen Lipidbogens (-26° [-49,6; -2,4]; p = 0,041).
Beobachtungen bei Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung
Die Schweizer prospektive Beobachtungsstudie bei Patienten mit klinischer atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung war eine 1-jährige multizentrische, prospektive Beobachtungsstudie in der Schweiz. 100 Patienten mit bestätigter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung oder mit einem hohen oder sehr hohen kardiovaskulären Risiko und erhöhtem LDL-C trotz maximal tolerierter Statin-Dosen erhielten Evolocumab.
Alle Patienten erhielten Evolocumab, 65% waren bei Baseline mit PCSK9 Inhibitor (PCSK9i) vorbehandelt. PCSK9i-naive Patienten erreichten innerhalb von 3 Monaten nach der Evolocumab-Behandlung eine mittlere LDL-Reduktion um 60%; dies wurde danach aufrechterhalten. 74% der PCSK9i-naiven Patienten erreichten während der Beobachtung mindestens einmal einen LDL-C-Wert von <1.8 mmol/l, 69% erreichten einen Wert von <1.4 mmol/l. Bei den mit PCSKI9i vorbehandelten Patienten blieb der LDL-C-Wert während des gesamten Zeitraums stabil. Bei jeder beliebigen Kombination von Evolocumab, Statinen und/oder Ezetimib erreichten mehr Patienten den Zielwert. Insgesamt gaben 89% der Patienten Therapietreue an. Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TAUE) wurden bei 30% der Patienten berichtet, bei einem Patienten traten zwei schwerwiegende TAUE auf. Drei Patienten brachen die Evolocumab-Behandlung aufgrund von TAUE ab.

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