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Fachinformation zu Repatha®:Amgen Switzerland AG
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Pharmakokinetik

Absorption
Nach Verabreichung einer subkutanen Einzeldosis von 140 mg oder 420 mg Repatha bei gesunden Erwachsenen wurden die medianen Serum-Spitzenkonzentrationen innert 3 bis 7 Tagen erreicht und die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit betrug 72%. Die Verabreichung der 140mg-Dosis führte zu einer mittleren Cmax (SD) von 18.6 (7.3) µg/ml und einer mittleren AUClast (SD) von 188 (98.6) Tag • µg/ml. Die Verabreichung der 420mg-Dosis führte zu einer mittleren Cmax (SD) von 59.0 (17.2) µg/ml und einer mittleren AUClast (SD) von 924 (346) Tag • µg/ml.
Distribution
Nach einer einmaligen intravenösen Dosis von 420 mg wurde das mittlere Verteilungsvolumen (SD) im Steady-State auf 3.3 (0.5) l geschätzt, was auf eine eingeschränkte Gewebeverteilung von Evolocumab hindeutet.
Metabolismus
Als vollständig humaner IgG2-Antikörper wird die Clearance von Evolocumab vermutlich durch spezifische Bindung und Komplexbildung mit dem Zielliganden PCSK9 sowie durch typische IgG-Clearance-Prozesse im retikuloendothelialen System (RES) vermittelt. Es ist zu erwarten, dass Evolocumab über diese Abbauwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren katabolisiert wird.
Elimination
Nach einer einmaligen intravenösen Dosis von 420 mg wurde die mittlere systemische Clearance (SD) auf 12 (2) ml/h geschätzt. Die effektive Halbwertszeit von Evolocumab wurde auf 11 bis 17 Tage geschätzt. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Statinen behandelt wurden, war ein Anstieg der Clearance von Evolocumab um etwa 20% zu beobachten. Diese gesteigerte Clearance wird vermutlich zum Teil durch Statine vermittelt, welche die PCSK9-Konzentration erhöhen, was sich jedoch nicht nachteilig auf die pharmakodynamische Wirkung von Evolocumab auf Lipide auswirkte. Populationsbezogene pharmakokinetische Analysen ergaben keine nennenswerten Unterschiede in der Evolocumab-Serumkonzentration bei Patienten mit Hypercholesterinämie (nicht-familiäre Hypercholesterinämie oder familiäre Hypercholesterinämie), die gleichzeitig Statine einnahmen.
Linearität/Nicht Linearität
In klinischen Studien mit wiederholter subkutaner Anwendung über einen Zeitraum von 12 Wochen zeigte sich ein ungefähr dosisproportionaler Anstieg der Exposition unter Dosierungen zwischen 140-420 mg. Eine rund 2- bis 3fache Akkumulierung zeigte sich beim Serum-Talspiegel nach Verabreichung von 140 mg Dosierungen alle 2 Wochen (Cmin [SD] 7.21 [6.6]) oder von 420 mg einmal monatlich (Cmin [SD] 11.2 [10.8]). Serum-Talspiegel erreichten den Steady-State nach einer Dosierung über 12 Wochen.
Über einen Zeitraum von 124 Wochen wurden keine zeitabhängigen Veränderungen der Serumkonzentrationen beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Populationsbezogene pharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass keine Dosisanpassungen aufgrund des Alters, der Ethnie oder des Geschlechts erforderlich sind. Die Pharmakokinetik von Evolocumab wurde durch das Körpergewicht beeinflusst, dies hatte jedoch keinen nennenswerten Effekt auf die LDL-C-Senkung. Daher sind aufgrund des Körpergewichts keine Dosisanpassungen erforderlich.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei 8 Patienten mit leichter und 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung, sowie bei 8 gesunden Probanden wurde Repatha in subkutanen Einzeldosierungen von 140 mg untersucht. Die Evolocumab-Exposition war bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung 40-50% geringer als bei gesunden Probanden. Die PCSK9-Konzentration bei Studienbeginn sowie das Ausmass und der zeitliche Verlauf der PCSK9-Neutralisation waren jedoch zwischen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden ähnlich. Dies führte zu einem vergleichbaren zeitlichen Verlauf und Ausmass der absoluten LDL-C-Senkung. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde Repatha nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse der integrierten Daten aus den klinischen Studien zu Repatha ergab keinen Unterschied hinsichtlich der Pharmakokinetik von Evolocumab zwischen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und Patienten ohne Einschränkung der Nierenfunktion.
In einer klinischen Studie an 18 Patienten, die entweder eine normale Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1.73 m2) oder eine stark eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) aufwiesen bzw. dialysepflichtig waren, war die Evolocumab-Exposition nach Gabe einer einzelnen subkutanen Dosis von 140 mg Evolocumab bei den Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion bzw. den dialysepflichtigen Patienten vermindert. Ein klinisch bedeutsamer Unterschied hinsichtlich der Senkung des LDL-C-Wertes wurde nicht festgestellt.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Repatha wurde bei 103 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥10 bis <18 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HAUSER-RCT) untersucht. Nach subkutaner Verabreichung von 420 mg Repatha einmal monatlich lagen die mittleren (SD) Serum-Talspiegel bei 22.4 (14.7) µg/ml, 64.9 (34.4) µg/ml bzw. 25.8 (19.2) µg/ml zu den Zeitpunkten in Woche 12, Woche 22 bzw. Woche 24. Die Pharmakokinetik von Repatha wurde bei 12 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥10 bis <18 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HAUSER-OLE) untersucht. Nach subkutaner Verabreichung von 420 mg Repatha einmal monatlich lagen die mittleren (SD) Serum-Talspiegel bei 20.3 (14.6) µg/ml bzw. 17.6 (28.6) µg/ml zu den Zeitpunkten in Woche 12 bzw. Woche 80.

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