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Fachinformation zu Uptravi®:Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
In den Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosisgabe an Nagetieren rief starker Blutdruckabfall als Folge der übersteigerten pharmakologischen Wirkung vorübergehende klinische Anzeichen sowie verringerte Futteraufnahme und Gewichtszunahme hervor. Bei erwachsenen und jugendlichen Hunden wurden Darm und Knochen/Knochenmark als die hauptsächlichen Zielorgane nach Behandlung mit Selexipag identifiziert. Bei unter 1 Jahr alten Hunden wurden sporadisch Darminvaginationen als Folge prostazyklinbedingter Wirkungen auf die Darmmotilität beobachtet. Diese Wirkung trat bei der fünffachen humanen Exposition (d.h. korrigiert hinsichtlich der Potenz; 415-fach auf der Basis der Gesamtexposition) (aktiver Metabolit) auf. Der Sicherheitsfaktor auf der Basis des No-Observed-Adverse-Effect-Levels (NOAEL) des aktiven Metaboliten, korrigiert hinsichtlich der Differenz der Potenz am Rezeptor zwischen Mensch und Hund, entsprach dem Zweifachen (d.h. korrigiert hinsichtlich der Potenz; 180-fach auf der Basis der Gesamtexposition) der humanen Exposition unter einer Dosierung von 1600 µg Selexipag zweimal täglich. Dieser Befund wurde in den Toxizitätsstudien bei Mäusen oder Ratten nicht beobachtet. Aufgrund der speziesspezifischen Empfänglichkeit von Hunden für die Entwicklung von Darminvaginationen und des Sicherheitsabstands wird diese Beobachtung als nicht relevant für erwachsene Menschen erachtet.
Gesteigerte Knochenossifikation und damit einhergehende Veränderungen des Knochenmarks in Studien an Hunden werden der Aktivierung von EP4-Rezeptoren beim Hund zugeschrieben. Da humane EP4-Rezeptoren durch Selexipag oder seinen aktiven Metaboliten nicht aktiviert werden, handelt es sich um eine speziesspezifische und daher für den Menschen nicht relevante Wirkung.
Mutagenität
Selexipag und der aktive Metabolit sind auf der Basis der Gesamtevidenz aus den durchgeführten Genotoxizitätsstudien nicht genotoxisch.
Karzinogenität
In den zweijährigen Karzinogenitätsstudien verursachte Selexipag eine erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenadenomen bei Mäusen und Leydigzelladenomen bei Ratten. Dabei handelt es sich um nagerspezifische Mechanismen. Diese Befunde wurden unter Expositionen beobachtet, die über dem 25-Fachen der Exposition beim Menschen lagen, und sind deshalb für den Menschen nicht relevant. Nach zweijähriger Behandlung wurde nur bei Ratten Tortuositas der retinalen Arteriolen festgestellt. Mechanistisch wird diese Wirkung auf die lebenslange Vasodilatation und nachfolgende Veränderungen der okulären Hämodynamik zurückgeführt. Der Sicherheitsfaktor auf der Basis des NOAELs des aktiven Metaboliten entsprach dem 35-Fachen der Exposition beim Menschen. Dieser Befund wird als speziesspezifisch angesehen.
Reproduktionstoxizität
Selexipag hat sich bei Ratten und Kaninchen als nicht teratogen erwiesen und keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten gezeigt. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten hatte Selexipag keine Auswirkungen auf die maternale und auf den Nachwuchs bezogene reproduktive Funktion.
Weitere Daten
Selexipag und sein aktiver Metabolit haben sich in vitro als phototoxisch erwiesen. Eine speziell hierzu durchgeführte klinische Studie ergab keine Hinweise auf ein phototoxisches Potenzial von Selexipag beim Menschen.

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