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Fachinformation zu Uptravi®:Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Wirkungen von Uptravi sind Kopfschmerzen, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, Kieferschmerzen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Flushing und Arthralgie. Diese Wirkungen treten während der Titrationsphase häufiger auf. Die meisten dieser Wirkungen sind leicht bis mittelschwer.
Die Sicherheit von Selexipag wurde in einer placebokontrollierten Phase-3-Langzeitstudie bei 1156 Patienten mit symptomatischer PAH beurteilt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug bei den Patienten, die Selexipag erhielten, 76,4 Wochen (Median: 70,7 Wochen) im Vergleich zu 71,2 Wochen (Median: 63,7 Wochen) bei Patienten, die Placebo erhielten. Die Expositionsdauer gegenüber Selexipag betrug bis zu 4,2 Jahre.
In der folgenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit Selexipag während der gesamten Behandlungsphase in dieser Studie dargestellt.
Die Häufigkeit wird innerhalb der einzelnen Systemorganklassen gemäss folgender Definition angegeben:
sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).
Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen*

Doppelblinde GRIPHON
Studie in PAH

Systemorganklasse

Selexipag
N = 575

Placebo
N = 577

Häufigkeitskategorie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie

8% (48)

5% (31)

Häufig

Verringerte Hämoglobinwerte**

9% (48)

5% (28)

Häufig

Endokrine Erkrankungen

Hyperthyreoidismus

1% (8)

(0)

Häufig

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Verminderter Appetit

6% (34)

3% (19)

Häufig

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

65% (375)

32% (182)

Sehr häufig

Gefässerkrankungen

Flushing

12% (70)

5% (28)

Sehr häufig

Hypotonie

5% (29)

3% (18)

Häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhö

42% (244)

18% (106)

Sehr häufig

Übelkeit

33% (192)

18% (105)

Sehr häufig

Erbrechen

18% (104)

9% (49)

Sehr häufig

Bauchschmerzen

8% (48)

6% (33)

Häufig

Dyspepsie

4% (25)

2% (14)

Häufig

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

11% (64)

8% (48)

Sehr häufig

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Kieferschmerzen

26% (148)

6% (33)

Sehr häufig

Schmerzen in den Extremitäten

17% (97)

8% (44)

Sehr häufig

Myalgie

16% (92)

6% (34)

Sehr häufig

Arthralgie

11% (62)

8% (44)

Sehr häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Schmerzen

3% (18)

1% (3)

Häufig

* Die bei >3% in der aktiven Gruppe vs. Placebo häufiger auftraten und/oder
durch Laborbefunde bestätigt wurden und/oder
wenn die Nebenwirkung mit der Pharmakologie des Wirkstoffes übereinstimmte und daher ein Kausalzusammenhang zumindest möglich war.
** % (n) Patienten mit gemeldeten therapiebedingten Hämoglobin-Laborwerten unter 100 g/l.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
Pharmakologische Wirkungen im Zusammenhang mit der Dosistitration und der Erhaltungstherapie
Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Selexipag wurden häufig beobachtet, insbesondere während der Phase der individualisierten Dosistitration. Die placebokorrigierten Häufigkeiten während der Titrations- bzw. Erhaltungsphase waren: Kopfschmerzen (36 bzw. 20%), Diarrhö (24 bzw. 16%), Kieferschmerzen (22 bzw. 17%), Übelkeit (16 bzw. 10%), Myalgie (10 bzw. 6%), Erbrechen (10 bzw. 2%), Schmerzen in den Extremitäten (9 bzw. 7%), Flushing (7 bzw. 7%) und Arthralgie (2 und 4%). Diese Wirkungen sind normalerweise vorübergehend oder können symptomatisch behandelt werden.
Veränderungen der Blutwerte
Hämoglobinwertabnahme
In einer placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit PAH betrugen die mittleren absoluten Veränderungen des Hämoglobinwertes bei den regulären Visiten gegenüber dem Ausgangswert in der Selexipag-Gruppe −0,34 bis −0,02 g/dl im Vergleich zu −0,05 bis 0,25 g/dl in der Placebogruppe. Bei 8,6% der mit Selexipag behandelten Patienten und 5,0% der mit Placebo behandelten Patienten wurde eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration gegenüber dem Ausgangswert auf unter 10 g/dl berichtet.
Schilddrüsenfunktionstests
In einer placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit PAH wurde in der Selexipag-Gruppe bei den meisten Visiten eine Abnahme der medianen Thyreotropin (TSH)-Konzentration (bis zu −0,3 mU/l gegenüber einem medianen Ausgangswert von 2,5 mU/l) beobachtet. In der Placebogruppe waren geringfügige Veränderungen der Medianwerte erkennbar. In keiner der beiden Gruppen traten Veränderungen der Trijodthyronin- oder Thyroxinwerte auf.
Kombinationsbehandlung mit Selexipag, Macitentan und Tadalafil bei Patienten mit neu diagnostizierter PAH
Eine 2-armige, doppelblinde, placebo-kontrollierte, klinische Studie (TRITON) untersuchte die Sicherheit von Selexipag in Dreifachkombination mit Macitentan und Tadalafil bei Patienten mit Erstdiagnose PAH. Alle Studienteilnehmer starteten zunächst die Behandlung mit Macitentan 10 mg und Tadalafil 20 mg (Dosiserhöhung auf 40 mg bei guter Verträglichkeit), bevor sie ab Tag 15 zusätzlich Selexipag (N = 119) oder Placebo (N = 120) erhielten. Die Selexipag Dosis wurde im weiteren Verlauf gemäss der aktuellen Empfehlung (siehe Dosierung/Anwendung) titriert. Die mediane Selexipag Exposition betrug 90 Wochen (Placebo 78 Wochen).
Generell war das Sicherheitsprofil von Selexipag bei Gabe in Dreifachkombination mit Macitentan und Tadalafil vergleichbar mit dem bereits bekannten. Jedoch waren die Inzidenzen von Dyspepsie (16,8% versus 8,3%) und Anämie (13,4% versus 8,3%) in der TRITON Studie in der Selexipag Gruppe deutlich erhöht.
In Tabelle 2 sind die unerwünschten Reaktionen gezeigt, die bei mindestens 10% der Patienten in der mit der Dreifachkombination behandelten Gruppe auftraten und bei Anwendung von Selexipag, Macitentan und Tadalafil ≥5% häufiger waren als bei Anwendung von Placebo, Macitentan und Tadalafil.
Tabelle 2: Unerwünschte Reaktionen in der TRITON-Studie, die bei mindestens 10% der Patienten auftraten und bei Anwendung von Uptravi + Macitentan + Tadalafil häufiger (≥5%) waren als bei Anwendung von Placebo + Macitentan + Tadalafil

Doppelblinde Studie TRITON/AC-065A308 bei PAH

Systemorganklasse

Kombinationstherapie mit Uptravi + Macitentan + Tadalafil
N = 119

Kombinationstherapie mit Placebo + Macitentan + Tadalafil
N = 120

Häufigkeitskategorie

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

55,5% (66)

31,7% (38)

Sehr häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhö

49,6% (59)

26,7% (32)

Sehr häufig

Übelkeit

41,2% (49)

21,7% (26)

Sehr häufig

Erbrechen

24,4% (29)

10,8% (13)

Sehr häufig

Dyspepsie

16,8% (20)

8,3% (10)

Sehr häufig

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Kieferschmerzen

26,1% (31)

11,7% (14)

Sehr häufig

Schmerzen in den Extremitäten

23,5% (28)

11,7% (14)

Sehr häufig

Gefässerkrankungen

Flushing

16,0% (19)

7,5% (9)

Sehr häufig

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie

13,4% (16)

8,3% (10)

Sehr häufig

Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die während der klinischen Studien berichtet wurden und oben aufgeführt sind, wurden die folgenden Nebenwirkungen nach der Markteinführung berichtet (Tabelle 3). Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Grösse gemeldet wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Die Häufigkeit in der Tabelle werden gemäss folgender Definition angegeben:
sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und unbekannt (kann aufgrund vorhandener Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase von Uptravi

Systemorganklasse

Häufigkeitskategorie berechnet aus klinischen Studien mit Uptravi

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen

Häufig

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Urtikaria

Häufig

Angioödem

Häufig

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

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