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Fachinformation zu Elocta:Swedish Orphan Biovitrum AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Efmoroctocog alfa
Hilfsstoffe:
Pulver: Saccharose, Natriumchlorid, L-Histidin, Calciumchlorid-Dihydrat
Polysorbat 20, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur pH-Einstellung)
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
1 Durchstechflasche Elocta Pulver enthält Efmoroctocog alfa in den folgenden Konzentrationen:
250 I.E. Efmoroctocog alfa (83 I.E./ml nach Rekonstitution)
500 I.E. Efmoroctocog alfa (167 I.E./ml nach Rekonstitution)
1000 I.E. Efmoroctocog alfa (333 I.E./ml nach Rekonstitution)
1500 I.E. Efmoroctocog alfa (500 I.E./ml nach Rekonstitution)
2000 I.E. Efmoroctocog alfa (667 I.E./ml nach Rekonstitution)
3000 I.E. Efmoroctocog alfa (1000 I.E./ml nach Rekonstitution)
4000 I.E. Efmoroctocog alfa (1333 I.E./ml nach Rekonstitution)
5000 I.E. Efmoroctocog alfa (1667 I.E./ml nach Rekonstitution)
6000 I.E. Efmoroctocog alfa (2000 I.E./ml nach Rekonstitution)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

ELOCTA ist indiziert für die Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie A (kongenitaler Faktor-VIII-Mangel).
ELOCTA enthält keinen von-Willebrand-Faktor und ist daher nicht für die Behandlung von Patienten mit von-Willebrand-Syndrom indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Hämophiliebehandlung erfahrenen Arztes eingeleitet werden.
Dosierung
Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor-VIII-Mangels, der Lokalisation und dem Ausmass der Blutung sowie nach dem klinischen Zustand des Patienten.
Die Anzahl der anzuwendenden Einheiten des rekombinanten Faktors VIII wird in Internationalen Einheiten (I.E.) auf Basis des derzeitigen WHO-Standards für Faktor-VIII-Präparate angegeben. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf normales menschliches Plasma) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) dargestellt.
Eine I.E. der Aktivität des rekombinanten Faktors VIII Fc entspricht der Menge Faktor VIII in einem ml normalem menschlichem Plasma.
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre
Bedarfsbehandlung
Die Berechnung der benötigten Dosis des rekombinanten Faktor VIII Fc basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 Internationale Einheit (I.E.) Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht. Die erforderliche Dosis wird anhand folgender Formel berechnet:
Dosis (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (I.E./dl oder % der Norm) x 0.5 (I.E./kg pro I.E./dl)
Die erforderliche Dosis und die Häufigkeit der Anwendung sollten sich stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren. Falls zur Kontrolle der Blutung eine wiederholte Gabe erforderlich ist, sollte die längere Halbwertszeit von ELOCTA berücksichtigt werden (siehe „Pharmakokinetik“). Die Zeit bis zur maximalen Aktivität dürfte nicht länger ausfallen.
Bei den nachfolgend beschriebenen Blutungsereignissen sollte die Faktor-VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebene Plasmaaktivität (in % der Norm oder in I.E./dl) abfallen. Die Angaben in Tabelle 1 können als Richtwerte für die Dosierung bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen verwendet werden:
Tabelle 1: Richtlinien für die Dosierung von ELOCTA zur Behandlung von Blutungsepisoden und bei chirurgischen Eingriffen

Schweregrad der Blutung/Art des chirurgischen Eingriffs

Erforderlicher Faktor-VIII-Spiegel (%) (I.E./dl)

Häufigkeit der Anwendung (Stunden)/Therapiedauer (Tage)

Blutung

Hämarthrose im Frühstadium, Muskelblutung oder orale Blutung

20-40

Injektion alle 18 bis 36 Stunden soweit erforderlich wiederholen, bis die Blutungsepisode – angezeigt durch Schmerzen – abgeklungen ist oder eine Heilung erreicht wurde. 1

Umfangreichere Hämarthrose, Muskelblutung oder Hämatom

30-60

Injektion alle 18 bis 36 Stunden soweit erforderlich wiederholen, bis Schmerzen und akute Beeinträchtigungen abgeklungen sind. 1

Lebensbedrohende Blutungen

60-100

Injektion alle 8 bis 24 Stunden wiederholen, bis der Patient ausser Lebensgefahr ist.

Chirurgische Eingriffe

Kleinere Eingriffe einschliesslich Zahnextraktion

30-60

Wiederholung der Injektion alle 36 Stunden soweit erforderlich, bis eine Heilung erreicht wurde.

Grössere chirurgische Eingriffe

80-100
(präund postoperativ)

Injektion alle 8 bis 24 Stunden soweit erforderlich bis zur ausreichenden Wundheilung wiederholen, danach Therapie über mindestens 7 Tage fortsetzen, um eine Faktor-VIII-Aktivität von 30% bis 60% (I.E./dl) aufrechtzuerhalten.

1 Siehe Tabelle 4 im Abschnitt „Pharmakokinetik“.
Prophylaxe
Für die individualisierte Langzeitprophylaxe wird eine Dosis von 50 I.E./kg alle 3 bis 5 Tage empfohlen. Die Dosis kann auf Grundlage des Ansprechens des Patienten in einem Bereich von 25 bis 65 I.E./kg angepasst werden (siehe „Pharmakokinetik“). In einigen Fällen, vor allem bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein.
Umstellung von anderen Faktor-VIII-Präparaten
Bei der Umstellung von einem Behandlungsregime mit einem konventionellen Faktor-VIII-Präparat sind angesichts der längeren Halbwertszeit von ELOCTA längere Dosierungsintervalle möglich, allenfalls bei Erhöhung der Einzeldosen an Faktor VIII in IU/kg. Die durchschnittliche fraktionierte wöchentliche Gesamtdosis kann in einem vergleichbaren Bereich erwartet werden wie die der vorherigen Behandlung. Die Dosis kann anschliessend auf der Grundlage des Ansprechens des Patienten angepasst werden (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
Therapieüberwachung
Während der Therapie wird eine geeignete Bestimmung der Faktor-VIII-Spiegel (mittels Einstufen-Gerinnungstests oder chromogener Tests) empfohlen, um die anzuwendende Dosierung und Häufigkeit von wiederholten Injektionen zu steuern. Insbesondere bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie mittels Gerinnungsanalyse (Faktor-VIII-Aktivität im Plasma) unerlässlich. Das Ansprechen einzelner Patienten auf Faktor VIII kann variieren, was sich in unterschiedlichen Halbwertszeiten und verschiedenen Recoveries äussert.
Bisher unbehandelte Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ELOCTA bei bisher unbehandelten Patienten ist nicht geprüft worden. Es liegen keine Daten vor.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Die Erfahrungen bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren sind unzureichend.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern unter 12 Jahren können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein. Für die individualisierte Prophylaxe in dieser Altersgruppe können Dosen von bis zu 80 I.E./kg benötigt werden. Für Jugendliche ab 12 Jahren gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“ und „Pharmakokinetik“).
Art der Anwendung
Intravenöse Anwendung.
ELOCTA sollte über mehrere Minuten intravenös injiziert werden, wobei sich die Verabreichungsgeschwindigkeit nach dem Befinden des Patienten richten sollte.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe „Hinweise für die Handhabung“.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit
Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen wurden in Verbindung mit Faktor-VIII-Substitutionstherapien berichtet und sind auch für ELOCTA nicht auszuschliessen. Die Patienten sind anzuweisen, die Anwendung des Arzneimittels sofort abzubrechen und sich an ihren Arzt zu wenden, falls Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten.
Die Patienten sollten über die Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Gesichtsschwellung, Ausschlag, Nesselausschlag, Engegefühl in der Brust, Atembeschwerden und Anaphylaxie) informiert werden.
Im Fall eines anaphylaktischen Schocks sollte die medizinische Standardtherapie zur Schockbehandlung eingeleitet werden.
Inhibitoren
Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Bei diesen Inhibitoren handelt es sich in der Regel um IgG-Immunglobuline, die gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtet sind. Diese werden mittels modifiziertem Assay in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml Plasma quantifiziert. Das Risiko der Bildung von Inhibitoren hängt mit der Faktor-VIII-Exposition zusammen, wobei das Risiko in den ersten 20 Tagen der Exposition am höchsten ist. In seltenen Fällen können sich nach den ersten 100 Expositionstagen Inhibitoren bilden.
Fälle von wiederholter Inhibitorbildung (niedriger Titer) wurden nach einer Umstellung von einem Faktor-VIII-Präparat auf ein anderes bei vorbehandelten Patienten mit mehr als 100 Expositionstagen und Inhibitorbildung in der Vorgeschichte beobachtet. Somit wird empfohlen, alle Patienten nach einer Arzneimittelumstellung sorgfältig auf die Bildung von Inhibitoren zu überwachen.
Die klinische Relevanz der Inhibitorbildung ist vom Titer des Inhibitors abhängig. Tiefe Titer, welche nur vorübergehend auftreten oder konstant niedrig bleiben, stellen ein kleineres Risiko unzureichender Therapie dar als höhere Titer des Inhibitors.
Grundsätzlich sollten alle Patienten, die mit Faktor-VIII-Präparaten behandelt werden, durch angemessene klinische Untersuchungen und Laboranalysen sorgfältig auf die Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn die erwartete Faktor-VIII-Aktivität im Plasma nicht erreicht wird oder wenn Blutungen nicht mit einer geeigneten Dosis gestillt werden können, wird zu einem Test auf Faktor-VIII-Inhibitoren geraten. Bei Patienten mit hohen Inhibitor-Titern könnte eine Faktor-VIII-Therapie unwirksam sein, weshalb andere Therapieoptionen erwogen werden sollten. Die Behandlung dieser Patienten sollte von Ärzten durchgeführt werden, die Erfahrung mit der Behandlung von Hämophilie und Faktor-VIII-Inhibitoren haben.
Dokumentation der Chargenbezeichnung
Es wird empfohlen, bei jeder Anwendung von ELOCTA den Namen und die Chargenbezeichnung des Präparats zu notieren, um eine Verbindung zwischen dem Patienten und der Arzneimittelcharge herstellen zu können.
Kinder und Jugendliche
Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten gleichermassen für Erwachsene und Kinder.
Hinweise zu Hilfsstoffen
Dieses Arzneimittel enthält 0.6 mmol (oder 14 mg) Natrium je Durchstechflasche. Dies entspricht dem Equivalent von 0.7% der durch die WHO empfohlene maximale Tagesdosis von 2 g Natrium für Erwachsene

Interaktionen

Es wurde über keine Interaktionen von ELOCTA mit anderen Arzneimitteln berichtet. Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Mit ELOCTA wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.
Schwangerschaft und Stillzeit
Da Hämophilie A bei Frauen nur selten auftritt, liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Daher sollte Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit nur angewendet werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In Zusammenhang mit einer Faktor-VIII-Substitutionstherapie wurde selten über Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (z. B. Gesichtsschwellung, Ausschlag, Nesselausschlag, Engegefühl in der Brust und Atembeschwerden) berichtet, die sich in einigen Fällen zu einer schweren Anaphylaxie (einschliesslich Schock) entwickeln können.
Bei Patienten mit Hämophilie A, welche mit Faktor VIII (inklusive Elocta) behandelt werden, kann es zu einer Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) kommen. Falls es zur Entwicklung von Inhibitoren kommt, äussert sich dies in Form eines unzureichenden klinischen Ansprechens. In solchen Fällen sollte ein spezialisiertes Hämophiliezentrum kontaktiert werden.
Die nachstehenden angegebenen Häufigkeiten wurden bei insgesamt 276 Patienten mit schwerer Hämophilie A in klinischen Phase III-Studien und einer Erweiterungsstudie mit einer Dauer von bis zu vier Jahren beobachtet. Nebenwirkungen wurden über insgesamt 893,72 Patientenjahre beobachtet. Die Anzahl der Expositionstage betrug insgesamt 80848 mit einem Medianwert von 294 (Intervall 1-735) Expositionstagen pro Patienten.
Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend der MedDRA-Systemorganklassifikation aufgeführt (SOC und bevorzugte Begriffe).
Die Häufigkeiten wurden gemäss folgender Konvention beurteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien oder nach Markteinführung mit ELOCTA gemeldet:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: (PTP): FVIII Inhibition (*)
(*) Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen FVIII-Produkten, wozu auch Patienten mit schwerer Hämophilie A gehörten.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel, Dysgeusie.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Bradykardie.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypertonie, Hitzewallungen, Angiopathie1.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Unterbauchschmerzen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Ausschlag.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, Gelenkschwellung.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Unwohlsein, Schmerzen im Brustraum, Kältegefühl, Hitzegefühl.
Untersuchungen
Gelegentlich: positiver Test auf Faktor-VIII-Antikörper2.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich: Hypotonie im Rahmen des Eingriffs.
1 Begriff der Prüfarzte: Gefässschmerzen nach Injektion des Prüfpräparats
2 Ein erwachsener Studienteilnehmer wurde positiv auf Faktor-VIII-Antikörper getestet, übereinstimmend mit einem einmalig gemessenen Titer neutralisierender Antikörper von 0.73 Bethesda-Einheiten/ml in Woche 14. Bei einer wiederholten Messung 18 Tage danach hat sich das Vorliegen neutralisierender Antikörper nicht bestätigt und die bei nachfolgenden Visiten durchgeführten Tests waren negativ. In Woche 14 wurde ein Anstieg der Clearance (CL) festgestellt, der sich unter der weiteren Behandlung mit rFVIIIFc zurückbildete.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Die Sicherheit von ELOCTA wurde in zwei abgeschlossenen Studien – einer Phase-3-Studie (Studie I) und einer pädiatrischen Phase-3-Studie (Studie II) – sowie in einer Verlängerungsstudie beurteilt. Unter den insgesamt 233 vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie waren 69 (29.6%) Kinder (<12 Jahre), 13 (5.6%) Jugendliche (12 bis <18 Jahre) und 151 (64.8%) Erwachsene (ab 18 Jahre). Über unerwünschte Wirkungen (d. h. unerwünschte Ereignisse, von denen ein Kausalzusammenhang mit ELOCTA angenommen wurde) wurde bei 11 von 233 (4.7%) Patienten berichtet, die entweder eine Routineprophylaxe oder eine Bedarfstherapie erhalten hatten. Die Gesamtanzahl an Expositionstagen betrug 34'746, mit einem Median von 129 (Bereich 1-326) Expositionstagen je Patient. Die unter ELOCTA am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen, Ausschlag, Arthralgie, Myalgie und Unwohlsein.
Kinder und Jugendliche
Hinsichtlich der unerwünschten Wirkungen wurden keine altersspezifischen Unterschiede zwischen Kindern und Jugendlichen und erwachsenen Patienten beobachtet.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B02BD02
Wirkungsmechanismus
Der Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und Von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. Bei Aktivierung der Gerinnungskaskade wird Faktor VIII zu aktiviertem Faktor VIII umgewandelt und vom von-Willebrand-Faktor freigesetzt. Aktivierter Faktor VIII wirkt als Co-Faktor für den aktivierten Faktor IX, der auf Phospholipid-Oberflächen die Umwandlung von Faktor X in aktivierten Faktor X beschleunigt. Aktivierter Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um, woraufhin Thrombin eine Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin bewirkt und ein Gerinnsel gebildet werden kann.
Bei Hämophilie A handelt es sich um eine X-gebundene erbliche Störung der Blutgerinnung, bedingt durch niedrige Spiegel des funktionellen Faktors VIII. Sie führt zu Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen, entweder spontan oder infolge eines unfallbedingten oder chirurgischen Traumas.
ELOCTA (Efmoroctocog alfa) ist ein vollständig rekombinantes Fusionsprotein mit verlängerter Halbwertszeit. ELOCTA besteht aus rekombinantem humanem Gerinnungsfaktor VIII ohne B-Domäne, der kovalent an die Fc-Domäne des humanen Immunglobulins G1 gebunden ist. Die Fc-Region des humanen Immunglobulins G1 bindet an den neonatalen Fc-Rezeptor. Dieser Rezeptor wird während des gesamten Lebens exprimiert und bildet Teil eines natürlichen Stoffwechselwegs, der Immunglobuline vor dem lysosomalen Abbau schützt, indem er diese Proteine in den Kreislauf zurückführt, was zu einer langen Halbwertszeit im Plasma führt. Efmoroctocog alfa bindet an den neonatalen Fc-Rezeptor und greift damit auf den gleichen natürlichen Stoffwechselweg zurück, wodurch der lysosomale Abbau verzögert und die Halbwertszeit im Plasma gegenüber endogenem Faktor VIII verlängert wird.
ELOCTA wird als Substitutionstherapie zur Anhebung der Faktor-VIII-Spiegel im Plasma angewendet, wodurch der Faktor-VIII-Mangel und die Blutungstendenz vorübergehend korrigiert werden können.
Pharmakodynamische Wirkungen
Der Mangel an funktionellem Faktor VIII führt zu einer verlängerten Gerinnungszeit im aPTT-Assay (aktivierte partielle Thromboplastinzeit). Die Behandlung mit ELOCTA bewirkt während der effektiven Dosierungsperiode eine Normalisierung der Gerinnungszeit.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von ELOCTA wurden in zwei multinationalen, offenen Zulassungsstudien – einer Phase-3-Studie (Studie I) und einer pädiatrischen Phase-3-Studie (Studie II) beurteilt (siehe „Kinder und Jugendliche“).
In Studie I wurden 165 vorbehandelte männliche Patienten (12 bis 65 Jahre alt) mit schwerer Hämophilie A eingeschlossen. Patienten, die vor dem Einschluss in die Studie ein Prophylaxe-Schema erhalten hatten, wurden dem individualisierten Prophylaxe-Arm zugeordnet. Patienten, die vor dem Studieneinschluss eine Bedarfsbehandlung erhalten hatten, konnten entweder dem individualisierten Prophylaxe-Arm zugeteilt werden oder wurden per Randomisierung der wöchentlichen Prophylaxe bzw. der Bedarfsbehandlung zugeteilt.
Prophylaxe-Schema:
Individualisierte Prophylaxe: 25 bis 65 I.E./kg alle 3 bis 5 Tage
Wöchentliche Prophylaxe: 65 I.E./kg
Von 153 Patienten, die Studie I abgeschlossen hatten, wurden 150 in Studie III (Erweiterungsstudie) eingeschlossen. Die mediane Gesamtzeit in Studie I+III betrug 4,2 Jahre und die mediane Anzahl der Expositionstage betrug 309.
Individualisierte Prophylaxe: Der mediane jährliche Faktorverbrauch lag bei 4212 I.E./kg (Min. 2877, Max. 7943) in Studie I und bei 4223 I.E./kg (Min. 2668, Max. 8317) in Studie III. Die entsprechende mediane annualisierte Blutungsrate (ABR) betrug 1,60 (Min. 0, Max. 18,2) bzw. 0,74 (Min. 0, Max. 15,6).
Wöchentliche Prophylaxe: Der mediane jährliche Faktorverbrauch lag bei 3805 I.E./kg (Min. 3353, Max. 6196) in Studie I und bei 3510 I.E./kg (Min. 2758, Max. 3984) in Studie III. Die entsprechende ABR betrug 3,59 (Min. 0, Max. 58,0) bzw. 2,24 (Min. 0, Max. 17,2).
Bedarfsbehandlung: Der mediane jährliche Faktorverbrauch lag bei 1039 I.E./kg (Min. 280, Max. 3571) für die 23 Patienten, die in Studie I auf die Bedarfsbehandlung randomisiert wurden, und bei 671 I.E./kg (Min. 286, Max. 913) für die 6 Patienten, die in Studie III mindestens ein Jahr lang die Bedarfsbehandlung weiterführten.
Patienten, die von der Bedarfsbehandlung zur wöchentlichen Prophylaxe in Studie III wechselten, hatten eine mediane ABR von 1,67.
Es gilt zu beachten, dass die ABR zwischen verschiedenen Faktorkonzentraten und zwischen den verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.
Behandlung von Blutungen: In Studie I und III wurden 2490 Blutungsereignisse mit einer medianen Dosis von 43,8 I.E./kg (Min 13,0, Max. 172,8) je Blutung kontrolliert. 79,2 % der ersten Injektionen wurden von den Patienten mit „ausgezeichnet“ oder „gut“ bewertet.
Perioperative Behandlung (chirurgische Prophylaxe): In Studie I und Studie III wurden an 34 Patienten insgesamt 48 große chirurgische Eingriffe durchgeführt und beurteilt. Das hämostatische Ansprechen wurde von den Ärzten mit „ausgezeichnet“ bei 41 und mit „gut“ bei 3 von 44 großen chirurgischen Eingriffen bewertet. Die mediane Dosis zur Aufrechterhaltung der Hämostase während des chirurgischen Eingriffs betrug 60,6 I.E./kg (Min. 38, Max. 158).
Kinder und Jugendliche
In Studie II wurden insgesamt 71 vorbehandelte männliche pädiatrische Patienten < 12 Jahren mit schwerer Hämophilie A aufgenommen. Von den 71 Patienten erhielten 69 mindestens 1 Dosis ELOCTA und waren im Hinblick auf die Wirksamkeit auswertbar (35 waren <6 Jahre alt und 34 waren 6 bis <12 Jahre alt). Das prophylaktische Regime bestand initial aus 25 I.E./kg am ersten Tag, gefolgt von 50 I.E./kg am vierten Tag. Das Behandlungsregime wurde auf Grundlage des Ansprechens der Patienten angepasst, wobei Dosen zwischen 25 I.E./kg und 80 I.E./kg möglich waren. Angesichts der schnelleren Clearance von rekombinanten FVIII-Präparaten bei Kindern unter 12 Jahren war ein Dosierungsintervall von nur 2 Tagen erlaubt. Von 67 Patienten, die Studie II abgeschlossen hatten, wurden 61 in Studie III (Erweiterungsstudie) eingeschlossen. Die mediane Gesamtzeit in Studie II+III betrug 3,4 Jahre und die mediane Anzahl der Expositionstage betrug 332.
Prophylaxe, Alter < 6 Jahre: Das mediane Dosierungsintervall betrug 3,50 Tage in Studie II und Studie III. Der mediane jährliche Faktorverbrauch lag bei 5146 I.E./kg (Min. 3695, Max. 8474) in Studie II und bei 5418 I.E./kg (Min. 3435, Max. 9564) in Studie III. Die entsprechende mediane annualisierte Blutungsrate (ABR) betrug 0,00 (Min. 0, Max. 10,5) bzw. 1,18 (Min. 0, Max. 9,2).
Prophylaxe, Alter 6 bis < 12 Jahre: Das mediane Dosierungsintervall betrug 3,49 Tage in Studie II und 3,50 Tage in Studie III. Der mediane jährliche Faktorverbrauch lag bei 4700 I.E./kg (Min. 3819, Max. 8230 I.E./kg) in Studie II und bei 4990 I.E./kg (Min. 3856, Max. 9527) in Studie III. Die entsprechende mediane ABR betrug 2,01 (Min. 0, Max. 27,2) bzw. 1,59 (Min. 0, Max. 8,0).
12 jugendliche Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren wurden in die prophylaktisch behandelte erwachsene Studienpopulation eingeschlossen. Der mediane jährliche Faktorverbrauch lag bei 5572 I.E./kg (Min. 3849, Max. 7035) in Studie I und bei 4456 I.E./kg (Min. 3563, Max. 8011) in Studie III. Die entsprechende mediane ABR betrug 1,92 (Min. 0, Max. 7,1) bzw. 1,25 (Min. 0, Max. 9,5).
Behandlung von Blutungen: In Studie II und III wurden 447 Blutungsereignisse mit einer medianen Dosis von 63 I.E./kg (Min. 28, Max. 186) je Blutung kontrolliert. 90,2 % der ersten Injektionen wurden von den Patienten und ihren Betreuern mit „ausgezeichnet“ oder „gut“ bewertet.
Immunogenität
Die Immunogenität von ELOCTA wurde in dem klinischen Studienprogramm bei 276 vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (207 Jugendliche und Erwachsene sowie 69 Kinder) beurteilt. Bei keinem dieser Patienten entwickelten sich Inhibitoren.
Perioperatives Management (chirurgische Prophylaxe): Bei pädiatrischen Patienten wurden insgesamt 7 kleinere chirurgische Eingriffe vorgenommen, und die Hämostase wurde als hervorragend oder gut bewertet.

Pharmakokinetik

Alle Studien zur Pharmakokinetik von ELOCTA wurden an vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A durchgeführt. Die in diesem Abschnitt vorgestellten Daten wurden mittels Einstufen-Gerinnungstest erhoben. Die anhand der Daten aus dem chromogenen Test berechneten pharmakokinetischen Parameter waren mit denjenigen aus dem Einstufen-Gerinnungstest vergleichbar. Das bedeutet, dass in der klinischen Praxis beide Verfahren verwendet werden können.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden mit dem Einstufen-Gerinnungstest bei 28 Patienten (≥15 Jahre) unter Behandlung mit ELOCTA (rFVIIIFc) beurteilt. Nach einer Auswaschphase von mindestens 96 Stunden (4 Tagen) erhielten die Patienten dann eine Einzeldosis von 50 I.E./kg ELOCTA. Die Entnahme der Pharmakokinetik-Proben erfolgte vor der Verabreichung sowie anschliessend zu 7 Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 120 Stunden (5 Tagen) nach der Verabreichung. Die pharmakokinetischen Parameter nach Gabe einer Dosis von 50 I.E./kg ELOCTA unter Verwendung des Einstufen-Gerinnungstests sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter von ELOCTA unter Verwendung des Einstufen-Gerinnungstests

Pharmakokinetische Parameter1

ELOCTA
(95%-KI)

N=28

Inkrementelle Recovery (I.E./dl je I.E./kg)

2.24
(2.11-2.38)

AUC/Dosis
(I.E.*h/dl je I.E./kg)

51.2
(45.0-58.4)

Cmax (I.E./dl)

108
(101-115)

CL (ml/h/kg)

1.95
(1.71-2.22)

t1/2 (h)

19.0
(17.0-21.1)

MRT (h)

25.2
(22.7-27.9)

Vss (ml/kg)

49.1
(46.6-51.7)

Zeit bis 1% (Tage)

4.92
(4.43-5.46)

1 Die pharmakokinetischen Parameter sind als geometrische Mittelwerte (95%-KI) dargestellt und wurden mit dem Einstufen-Gerinnungstest erhoben.
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; Cmax= maximale Aktivität; AUC = Fläche unter der FVIII-Aktivitäts-/Zeit-Kurve;
t1/2= terminale Halbwertszeit; CL = Clearance; Vss = Verteilungsvolumen im Steady State; MRT = mittlere Verweildauer.
Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter von ELOCTA unter Verwendung des chromogenen Tests

Pharmakokinetische Parameter1

ELOCTA
(95% CI)

N=27

Inkrementelle Recovery (I.E./dl je I.E./kg)

2.49
(2.28-2.73)

AUC/Dosis
(I.E.*h/dl je I.E./kg)

47.5
(41.6-54.2)

Cmax (I.E./dl)

131
(104-165)

CL (ml/h/kg)

2.11
(1.85-2.41)

t1/2 (h)

20.9
(18.2-23.9)

MRT (h)

25.0
(22.4-27.8)

Vss (ml/kg)

52.6
(47.4-58.3)

Zeit bis 1% (Tage)

5.01
(4.53-5.55)

1 Die pharmakokinetischen Parameter sind als geometrische Mittelwerte (95%-KI) dargestellt.
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; Cmax= maximale Aktivität; AUC = Fläche unter der FVIII-Aktivitäts-/Zeit-Kurve;
t1/2= terminale Halbwertszeit; CL = Clearance; Vss = Verteilungsvolumen im Steady State; MRT = mittlere Verweildauer.
Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass ELOCTA eine verlängerte zirkulierende Halbwertszeit hat (ca. 50% länger verglichen mit herkömmlichen FVIII Präparaten). Die Halbwertszeit von ELOCTA wird von der Fc-Region beeinflusst, die in Tiermodellen erwiesenermassen durch den neonatalen Fc-Rezeptor-Stoffwechselweg vermittelt wird.
Es wurde ein Populationspharmakokinetik-Modell entwickelt, das auf den Daten zur FVIII-Aktivität (Einstufen-Gerinnungstest) von 249 Patienten jeglichen Alters (≤65 Jahre) mit einem Gewicht zwischen 13.4 und 132.4 kg beruhte, die an drei klinischen Studien teilgenommen hatten (16 Patienten aus einer Phase-1/2a-Studie sowie 164 Patienten aus Studie I und 69 Patienten aus Studie II). Die populationsspezifischen Schätzwerte für die typische CL und das Verteilungsvolumen im Steady State von ELOCTA betragen 1.56 dl/h bzw. 35.7 dl.
Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Parameter von ELOCTA wurden bei Jugendlichen in Studie I und bei Kindern in Studie II ermittelt (die Entnahme der Pharmakokinetik-Proben erfolgte vor der Verabreichung sowie zu mehreren Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 120 Stunden (5 Tagen) nach der Verabreichung in Studie I bzw. vor der Verabreichung sowie zu mehreren Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 72 Stunden (3 Tagen) nach der Verabreichung in Studie II). Tabelle 5 zeigt die pharmakokinetischen Parameter, die anhand der pädiatrischen Daten von 65 Patienten unter 18 Jahren berechnet wurden.

Tabelle 5: Pharmakokinetische Parameter von ELOCTA nach Alterskategorie unter Verwendung des Einstufen-Gerinnungstests

Pharmakokinetische Parameter1

Studie II

Studie I*

<6 Jahre

6 bis <12 Jahre

12 bis <18 Jahre

N = 23

N = 31

N = 11

Inkrementelle Recovery (I.E./dl je I.E./kg)

1.90
(1.79-2.02)

2.30
(2.04-2.59)

1.81
(1.56-2.09)

AUC/Dosis
(I.E.*h/dl je I.E./kg)

28.9
(25.6-32.7)

38.4
(33.2-44.4)

38.2
(34.0-42.9)

t½ (h)

12.3
(11.0-13.7)

13.5
(11.4-15.8)

16.0
(13.9-18.5)

MRT (h)

16.8
(15.1-18.6)

19.0
(16.2-22.3)

22.7
(19.7-26.1)

CL (ml/h/kg)

3.46
(3.06-3.91)

2.61
(2.26-3.01)

2.62
(2.33-2.95)

Vss (ml/kg)

57.9
(54.1-62.0)

49.5
(44.1-55.6)

59.4
(52.7-67.0)

1 Die pharmakokinetischen Parameter sind als geometrische Mittelwerte (95%-KI) dargestellt und wurden mit dem Einstufen-Gerinnungstest erhoben.
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; AUC = Fläche unter der FVIII-Aktivitäts-/Zeit-Kurve; t1/2 = terminale Halbwertszeit;
CL = Clearance; MRT = mittlere Verweildauer; Vss = Verteilungsvolumen im Steady State
*Pharmakokinetische Parameter von 12 bis <18-jährigen Teilnehmern aller Studienarme in Studie I mit unterschiedlichen Probenentnahmeschemata.

Tabelle 6: Pharmakokinetische Parameter von ELOCTA nach Alterskategorie unter Verwendung des chromogenen Tests

Pharmakokinetische Parameter1

Studie II

Studie I*

<6 Jahre

6 bis <12 Jahre

12 bis < 18Jahre

N = 24

N = 27

N = 11

Inkrementelle Recovery (I.E./dl je I.E./kg)

1.88
(1.73-2.05)

2.08
(1.91-2.25)

1.91
(1.61-2.27)

AUC/Dosis
(I.E.*h/dl je I.E./kg)

25.9
(23.4-28.7)

32.8
(28.2-38.2)

40.8
(29.3-56.7)

t½ (h)

14.3
(12.6-16.2)

15.9
(13.8-18.2)

17.5
(12.7-24.0)

MRT (h)

17.2
(15.4-19.3)

20.7
(18.0-23.8)

23.5
(17.0-32.4)

CL (ml/h/kg)

3.86
(3.48-4.28)

3.05
(2.62-3.55)

2.45
(1.76-3.41)

Vss (ml/kg)

66.5
(59.8-73.9)

63.1
(56.3-70.9)

57.6
(50.2-65.9)

1 Die pharmakokinetischen Parameter sind als geometrische Mittelwerte (95%-KI) dargestellt.
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; AUC = Fläche unter der FVIII-Aktivitäts-/Zeit-Kurve; t1/2 = terminale Halbwertszeit;
CL = Clearance; MRT = mittlere Verweildauer; Vss = Verteilungsvolumen im Steady State
*Pharmakokinetische Parameter von 12 bis <18-jährigen Teilnehmern aller Studienarme in Studie I mit unterschiedlichen Probenentnahmeschemata.

Bei Kindern unter 12 Jahren kann die Clearance im Vergleich zu Jugendlichen und Erwachsenen höher, die incremental recovery kleiner und die Halbwertszeit kürzer ausfallen, was in Übereinstimmung mit den Beobachtungen bei anderen Gerinnungsfaktoren steht. Diese Unterschiede sollten bei der Dosierung berücksichtigt werden.

Präklinische Daten

Basierend auf den Studien zur akuten Toxizität und Toxizität bei wiederholter Gabe an Affen und/oder Ratten (die Beurteilungen der lokalen Toxizität und der Sicherheitspharmakologie umfassten) lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Genotoxizität, Kanzerogenität, Reproduktionstoxizität (embryonale/fetale Entwicklungstoxizität oder Fertilität) durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Es sollte ausschliesslich das mitgelieferte Infusionsset verwendet werden, da es bei manchen Injektionsausrüstungen infolge einer Adsorption von Gerinnungsfaktor VIII an den inneren Oberflächen zu einem Behandlungsversagen kommen kann.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Während der Dauer der Haltbarkeit kann das Arzneimittel für einen einmaligen Zeitraum von höchstens 6 Monaten bei Raumtemperatur (unter 30°C) gelagert werden. Der Tag, an dem das Arzneimittel aus dem Kühlschrank genommen wird, soll auf dem Karton vermerkt werden. Nachdem das Arzneimittel bei Raumtemperatur aufbewahrt wurde, darf es nicht wieder in den Kühlschrank gestellt werden. Das Arzneimittel darf nicht mehr verwendet werden, wenn das auf der Durchstechflasche angegebene Verfalldatum überschritten ist oder, falls früher, wenn nach Entnahme des Kartons aus dem Kühlschrank mehr als 6 Monate vergangen sind.
Nach der Rekonstitution
Das rekonstituierte Arzneimittel kann 6 Stunden lang bei Raumtemperatur (unter 30°C) aufbewahrt werden. Das Arzneimittel vor direktem Sonnenlicht schützen. Wenn das Arzneimittel nach der Rekonstitution nicht innerhalb von 6 Stunden verwendet wird, muss es verworfen werden.
Besondere Lagerungshinweise
Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren.
Dieses Arzneimittel ist für den Einmalgebrauch bestimmt. Die Restlösung ist sachgerecht zu entsorgen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe „Haltbarkeit“.
Hinweise für die Handhabung
Der Inhalt der Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke) in der Fertigspritze unter Verwendung des sterilen Durchstechflaschenadapters rekonstituiert werden.
Eine ELOCTA-Packung enthält:

Vor dem Öffnen der Packung Hände waschen.

Abb. 1

Abb. 2

Abb. 3

Abb. 4

Abb. 5

Abb. 6

Abb. 7

Abb. 8

Abb. 9

Abb. 10

Abb. 11

Abb. 12

Abb. 13

Abb. 14

Zubereitung:
1. Kontrollieren Sie die auf der Packung angegebene Bezeichnung und Dosierungsstärke, um sicherzustellen, dass sie das richtige Produkt enthält. Überprüfen Sie das Verfalldatum auf dem ELOCTA-Umkarton. Sie dürfen das Produkt nicht verwenden, wenn das Verfalldatum überschritten ist.
2. Bringen Sie die Durchstechflasche mit ELOCTA (A) und die Lösungsmittelspritze (B) vor der Anwendung auf Raumtemperatur. Verwenden Sie zum Erwärmen keine externen Wärmequellen.
3. Entfernen Sie den Plastikklappdeckel von der ELOCTA Durchstechflasche (Abb. 1) und wischen Sie diese mit einem Alkoholtupfer ab (F, Abb. 2).
4. Ziehen Sie das Schutzpapier vom transparenten Durchstechflaschenadapter ab (D). Nehmen Sie den Durchstechflaschenadapter nicht aus seiner Schutzkappe.
5. Halten Sie den Adapter in seiner Schutzkappe fest und setzen Sie ihn direkt auf die Durchstechflasche. Drücken Sie ihn fest nach unten, bis der Adapter auf der Durchstechflasche einrastet und der Dorn des Adapters den Stopfen der Durchstechflasche durchsticht. (Abb. 3).
6. Verbinden Sie die Kolbenstange (C) mit dem Kolben der Lösungsmittelspritze. Drehen Sie die Kolbenstange im Uhrzeigersinn, bis sie sicher im Spritzenkolben sitzt. (Abb. 4).
7. Entfernen Sie die weisse, manipulationssichere Plastikkappe durch Hin- und Herbiegen von der Lösungsmittelspritze bis die Perforation bricht. (Abb. 5).
8. Entfernen Sie die Schutzkappe vom Adapter und entsorgen Sie sie. (Abb. 6).
9. Verbinden Sie die Lösungsmittelspritze mit dem Durchstechflaschenadapter, indem Sie die Spitze der Spritze auf den Adapter aufstecken. Drehen Sie die Spritze im Uhrzeigersinn fest hinein, bis sie sicher mit dem Adapter verbunden ist. (Abb. 7).
10. Drücken Sie die Kolbenstange langsam hinunter, um das gesamte Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit ELOCTA zu injizieren. (Abb. 8).
11. Halten Sie die Kolbenstange hinunter gedrückt und schwenken Sie die Durchstechflasche sanft, bis sich das Pulver aufgelöst hat. Nicht schütteln. (Abb. 9).
12. Die fertige Lösung muss vor der Verabreichung visuell überprüft werden. Die Lösung sollte klar bis leicht opaleszierend und farblos sein. Sie darf nicht verwendet werden, wenn sie trübe ist oder sichtbare Partikel enthält.
13. Stellen Sie sicher, dass die Kolbenstange der Spritze weiterhin vollständig hinunter gedrückt ist und stellen Sie die Durchstechflasche auf den Kopf. Ziehen Sie nun die Kolbenstange langsam zurück, damit die gesamte Lösung durch den Durchstechflaschenadapter in die Spritze zurückfliesst. (Abb. 10).
14. Entfernen Sie die Spritze vom Durchstechflaschenadapter, indem Sie sie vorsichtig gegen den Uhrzeigersinn drehend abziehen. (Abb. 11).
Hinweis: Falls Sie mehr als eine Durchstechflasche ELOCTA pro Injektion verwenden, sollte jede Durchstechflasche einzeln entsprechend den oben beschriebenen Anweisungen (Schritte 1 bis 12) vorbereitet werden, wobei die Lösungsmittelspritze entfernt und der Durchstechflaschenadapter belassen werden sollte. Für das Aufziehen der vorbereiteten Lösung der einzelnen Durchstechflaschen kann eine einzelne grosse Spritze mit Luer-Lock-Anschluss verwendet werden.
Verabreichung:
1. Öffnen Sie die Packung des Infusionssets. Verbinden Sie die Spritze mit der vorbereiteten ELOCTA-Lösung mit dem Ende des Infusionsschlauchs. (Abb. 12).
2. Verwenden Sie bei Bedarf einen Stauschlauch und bereiten Sie die Injektionsstelle vor, indem Sie die Haut gründlich mit einem Alkoholtupfer reinigen. (Abb. 13).
3. Entfernen Sie etwaige Luftbläschen im Infusionsschlauch.
4. Das vorbereitete Produkt sollte über mehrere Minuten intravenös injiziert werden.
5. Wenn Sie die Injektion abgeschlossen haben, klappen Sie den Nadelschutz um und lassen ihn über der Nadel einrasten. (Abb. 14).
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sachgemäss entsorgen.

Zulassungsnummer

65843 (Swissmedic)

Packungen

1 Packung enthält (B):
·1 Durchstechflasche mit Pulver à 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 1500 I.E., 2000 I.E., 3000 I.E., 4000 I.E., 5000 I.E., 6000 I.E.
·3 ml Lösungsmittel in einer Fertigspritze
·1 Kolbenstange, 1 Adapter für die Durchstechflasche, 1 Infusionsset, 2 Alkoholtupfer, 2 Pflaster, 1 Mullkompresse

Zulassungsinhaberin

Swedish Orphan Biovitrum AG, Luzern

Stand der Information

August 2019

2019 ©ywesee GmbH
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