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Fachinformation zu Adynovi:Shire Switzerland GmbH
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Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von ADYNOVI wurde in einer crossover Studie mit ADVATE in 26 Patienten (18 Erwachsene und 8 Jugendliche) und in 22 Patienten (16 Erwachsene und 6 Jugendliche) nach einer 6 monatigen Behandlung mit ADYNOVI ermittelt. Für beide Präparate wurde eine Einzeldosis von 45 ± 5 IE/kg gebraucht. Die PK Parameter, aufgelistet pro Altergruppe (Erwachsene und Jugendliche) in den unterstehenden Tabellen, basieren auf Faktor VIII Plasmaaktivität gemessen mittels den Einstufen-Gerinnungstests.
ADYNOVI hat eine um das 1.4 bis 1.5-fach verlängerte Halbwertszeit, wie mittels des Einstufen-Gerinnungstests und chromogenen Assays bestimmt. Eine Erhöhung in AUC und einer Verminderung der Clearance verglichen mit dem Ausgangswirkstoff ADVATE wurde ebenfalls beobachtet. Die Incremental Recovery war mit beiden Präparaten vergleichbar.
Die Änderungen der pharmakokinetischen Parameter waren in beiden Gruppen, Erwachsene und Jugendliche, sowie zwischen dem Einstufen-Gerinnungstest und dem chromogenic substrate Assay, ähnlich.

Pharmakokinetische Parameter bei Erwachsenen (18 Jahre und älter)

PK-Parameter (Mittel ± SD)

ADVATE bei Initialdosis
n = 18

ADYNOVI bei Initialdosis
n = 18

ADYNOVI ≥ 50 EDs
n = 16

Terminale Halbwertszeit (h)

10.83 ± 2.08

14.69 ± 3.79

16.39 ± 5.28

MRT (h)

13.41 ± 3.00

20.27 ± 5.23

21.09 ± 4.73

Clearance (dl/kg*h)

0.0388 ± 0.0124

0.0227 ± 0.0084

0.0237 ± 0.0077

Incremental-Recovery (I.E./dl/I.E./kg)*

2.57 ± 0.43

2.66 ± 0.68

2.33 ± 0.55

AUC0-Inf (I.E. * h/dl)

1286 ± 390

2264 ± 729

2062 ± 575

Vss (dl/kg)

0.50 ± 0.11

0.43 ± 0.11

0.49 ± 0.17

Cmax (I.E./dl)

117 ± 20

122 ± 29

105 ± 25

Tmax (h)

0.033 ± 0.19

0.46 ± 0.29

0.38 ± 0.18

Pharmakokinetische Parameter bei Jugendlichen (12 bis unter 18 Jahren)

PK-Parameter (Mittel ± SD)

ADVATE bei Initialdosis
(95% CI)
n = 8

ADYNOVI bei Initialdosis
(95% CI)
n = 8

ADYNOVI ≥ 50 EDs
(95% CI)
n = 6

Terminale Halbwertszeit (h)

9.45 ± 2.45

13.43 ± 4.05

15.06 ± 4.08

MRT (h)

11.63 ± 2.94

17.96 ± 5.49

19.47 ± 5.32

Clearance (dl/kg*h)

0.0607 ± 0.0305

0.0387 ± 0.0331

0.0275 ± 0.0096

Incremental-Recovery (I.E./dl/I.E./kg)*

1.94 ± 0.52

2.12 ± 0.60

2.22 ± 0.88

AUC0-Inf (I.E. * h/dl)

902 ± 400

1642 ± 752

1868 ± 807

Vss (dl/kg)

0.67 ± 0.31

0.56 ± 0.18

0.51 ± 0.13

Cmax (I.E./dl)

89 ± 29

95 ± 25

100 ± 42

Tmax (h)

0.21 ± 0.04

0.26 ± 0.10

0.71 ± 1.16

Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Parameter welche anhand der Daten von 39 Patienten unter 18 Jahren (intent-to-treat Analyse) berechnet wurden, sind für 14 Kinder (2 bis < 6 Jahre), für 17 ältere Kinder (6 bis < 12 Jahre) und für 8 Jugendliche (12 bis < 18 Jahre) verfügbar (siehe untenstehende Tabellen).
Im Vergleich zu Erwachsenen war bei Kindern unter 12 Jahren die mittlere Clearance von ADYNOVI bezogen auf das Körpergewicht höher und die mittlere Halbwertszeit kürzer.
Eine höhere Dosierung kann bei Kindern unter 12 Jahren erforderlich sein.

Pharmakokinetische Parameter bei pädiatrischen Patienten unter Verwendung des Einstufen-Gerinnungstests

PK-Parameter (Mittel ± SD)

Pädiatrische Studie

Pivotale Studie bei Jugendlichen und Erwachsenen

< 6 Jahre
n = 14

6 bis < 12 Jahre
n = 17

12 - < 18 Jahre
n = 8

Design

PK Population mit „Sparse Sampling“a

Individuelle PK mit „Full Sampling“b

Terminale Halbwertszeit (h)

11.8 ± 2.43

12.4 ± 1.67

13.43 ± 4.05

MRT (h)

17.0 ± 3.51

17.8 ± 2.40

17.96 ± 5.49

Clearance (ml/kg*h)

3.53 ± 1.29

3.11 ± 0.76

3.87 ± 3.31
(2.73 ± 0.93)*

Incremental-Recovery (I.E./dl/I.E./kg)*

nac
(1.88 ± 0.49)

nac
(1.93 ± 0.48)

2.12 ± 0.60

AUC0-Inf (I.E. * h/dl)

1950 ± 758

2010 ± 493

1642 ± 752

Vss (dl/kg)

0.97 ± 0.23

1.59 ± 0.34

0.56 ± 0.18

Cmax (I.E./dl)

nac
(115 ± 30)

nac
(115 ± 33)

95 ± 25

Tmax (h)

d

d

0.26 ± 0.10

* Geschätzter Mittelwert und SD berechnet ohne einen Patienten, dessen geschätzte Clearance 11.8 mL/(kg·h) betrug. Median aller Patienten beträgt 2.78 mL/(kg·h).
a Populations PK-Modell mit 3 post-Infusion Proben basierend auf randomisierten drawing schedule.
b Individuelle PK mit 12 post-infusions Proben.
c NA, nicht anwendbar, da incremental Recovery und Cmax bei Kindern durch eine individuelle PK bestimmt wurden. In Klammern die Resultate für die incremental Recovery und Cmax, welche durch individuelle PK bestimmt wurden.
d Tmax konnte nicht für Patienten in der pädiatrischen Studie berechnet werden da nur eine Probe innerhalb der ersten 3 Stunden nach Infusion entnommen wurde (15-30 Minuten post-Infusion)

Pharmakokinetische Parameter bei pädiatrischen Patienten unter Verwendung des chromogenen Tests

PK-Parameter (Mittel ± SD)

Pädiatrische Studie

Pivotale Studie bei Jugendlichen und Erwachsenen

< 6 Jahre
n = 14

6 bis < 12 Jahre
n = 17

12 - < 18 Jahre
n = 8

Design

PK Population mit „Sparse Sampling“a

Individuelle PK mit „Full Sampling“b

Terminale Halbwertszeit (h)

13.0 ± 8.74

11.9 ± 2.58

13.80 ± 4.00

MRT (h)

18.7 ± 12.6

17.2 ± 3.72

17.73 ± 5.44

Clearance (ml/kg*h)

 

 

3.41 ± 3.14

Incremental-Recovery (I.E./dl/I.E./kg)*

nac
1.90 ± 0.27

nac
2.20 ± 0.38

2.60 ± 0.69

AUC0-Inf (I.E. * h/dl)

2190 ± 1590

2260 ± 514

1900 ± 841

Vss (dl/kg)

0.91 ± 0.12

1.33 ± 0.23

0.49 ± 0.20

Cmax (I.E./dl)

nac
117 ± 16

nac
130 ± 24

117 ± 28

Tmax (h)

d

d

0.26 ± 0.14

a Populations PK-Modell mit 3 post-Infusion Proben basierend auf randomisierten drawing schedule.
b Individuelle PK mit 12 post-infusions Proben.
c NA, nicht anwendbar, da incremental Recovery und Cmax bei Kindern durch eine individuelle PK bestimmt wurden. In Klammern die Resultate für die incremental Recovery und Cmax, welche durch individuelle PK bestimmt wurden.
d Tmax konnte nicht für Patienten in der pädiatrischen Studie berechnet werden da nur eine Probe innerhalb der ersten 3 Stunden nach Infusion entnommen wurde (15-30 Minuten post-Infusion)
Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass ADYNOVI eine verlängerte zirkulierende Halbwertszeit hat.

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