Zusammensetzung

Wirkstoffe
Lumacaftor und Ivacaftor.
Hilfsstoffe
Tabletten
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Povidon (K30), Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat.
Filmüberzug:
Polyvinylalkohol, Titandioxid, Macrogol 3350, Talkum, Carminsäure, Brillantblau FCF, Indigotin.
Drucktinte:
Ammoniumhydroxid, schwarzes Eisenoxid, Propylenglycol, Schellack.
1 Orkambi 100 mg/125 mg Filmtablette enthält 2,56 mg Natrium.
1 Orkambi 200 mg/125 mg Filmtablette enthält 3,51 mg Natrium.
Granulat
Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Povidon (K30), Natriumlaurylsulfat.
1 Beutel Orkambi 100 mg/125 mg Granulat enthält 0,89 mg Natrium.
1 Beutel Orkambi 150 mg/188 mg Granulat enthält 1,34 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tabletten
Orkambi Tabletten sind angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Granulat
Orkambi Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Kindern ab 2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Orkambi sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, ist das Vorliegen der F508del-Mutation auf beiden Allelen des CFTR-Gens mithilfe einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode zu bestätigen.
Übliche Dosierung
Die Standarddosierungsempfehlungen sind Tabelle 1 zu entnehmen.

Orkambi sollte mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Eine fetthaltige Mahlzeit oder eine fetthaltige Zwischenmahlzeit ist direkt vor oder direkt nach der Dosis einzunehmen (siehe «Pharmakokinetik»).
Verspätete Dosisgabe
Sind seit der vergessenen Dosis weniger als 6 Stunden vergangen, sollte die vorgesehene Dosis Orkambi mit einer fetthaltigen Mahlzeit nachgeholt werden. Sind mehr als 6 Stunden vergangen, ist der Patient anzuweisen, bis zur nächsten vorgesehenen Dosis zu warten. Es darf nicht die doppelte Dosis eingenommen werden, um die vergessene Dosis auszugleichen.
Gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Inhibitoren
Tabletten
Wenn bei Patienten, die aktuell Orkambi einnehmen, eine Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren begonnen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings muss bei Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, bei der Einleitung einer Orkambi-Behandlung eine Dosisreduktion auf eine Tablette täglich (Gesamttagesdosis von Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren; Gesamttagesdosis von Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 125 mg bei Patienten ab 12 Jahren) in der ersten Behandlungswoche vorgenommen werden, um die Induktionswirkung von Lumacaftor im Steady State zu berücksichtigen. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen.
Wenn die Behandlung mit Orkambi länger als eine Woche unterbrochen und dann wieder aufgenommen wird, während der Patient starke CYP3A-Inhibitoren einnimmt, muss die Orkambi-Dosis in der ersten Behandlungswoche nach Wiederaufnahme der Therapie auf eine Tablette täglich reduziert werden. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen (siehe «Interaktionen»).
Granulat
Wenn bei Patienten, die aktuell Orkambi einnehmen, eine Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren begonnen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings muss bei Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, bei der Einleitung einer Orkambi-Behandlung eine Dosisreduktion in der ersten Behandlungswoche auf einen Beutel (Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit einem Körpergewicht unter 14 kg; Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit einem Körpergewicht von 14 kg oder mehr) jeden zweiten Tag vorgenommen werden, um die Induktionswirkung von Lumacaftor im Steady State zu berücksichtigen. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen.
Wenn die Behandlung mit Orkambi länger als eine Woche unterbrochen und anschliessend wieder aufgenommen wird, während der Patient starke CYP3A-Inhibitoren einnimmt, muss die Orkambi-Dosis in der ersten Behandlungswoche nach Wiederaufnahme der Therapie auf einen Beutel (Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren und einem Körpergewicht unter 14 kg; Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit einem Körpergewicht von 14 kg oder mehr) jeden zweiten Tag reduziert werden. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen.
Art der Anwendung
Tabletten
Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten unzerkaut zu schlucken (d.h. die Patienten sollen die Tabletten nicht kauen, zerbrechen oder auflösen).
Granulat
Zum Einnehmen. Jeder Beutel ist nur zur einmaligen Verwendung vorgesehen.
Der gesamte Inhalt jedes Beutels Granulat ist mit einem Teelöffel (5 ml) einer altersgerechten weichen Speise oder Flüssigkeit zu vermischen und die Mischung vollständig zu verzehren. Beispiele für weiche Speisen oder Flüssigkeiten sind püriertes Obst, Joghurt und Milch oder Fruchtsaft. Die Speise oder Flüssigkeit darf höchstens Raumtemperatur haben. Wird die Mischung nicht sofort eingenommen, ist sie eine Stunde lang stabil und ist daher innerhalb dieses Zeitraums einzunehmen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht untersucht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei der Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine reduzierte Dosis empfohlen.
Zur Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Orkambi daher nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung mit Vorsicht in einer reduzierten Dosis anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Zu Dosisanpassungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 2.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Kindern unter 2 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
Lumacaftor/Ivacaftor ist nicht wirksam bei CF-Patienten mit der F508del-Mutation auf einem Allel plus einem zweiten Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion führt, oder die in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
CF-Patienten mit einer Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen
Lumacaftor/Ivacaftor wurde nicht bei CF-Patienten untersucht, die eine Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen auf einem Allel, mit oder ohne die F508del-Mutation auf dem anderen Allel haben. Da die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor sehr deutlich reduziert ist, sollte Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
Unerwünschte respiratorische Wirkungen
Unerwünschte respiratorische Wirkungen (z.B. Brustbeschwerden, Dyspnoe, Bronchospasmus und anormale Atmung) traten bei der Einleitung der Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie häufiger auf. Diese Ereignisse führten zum Absetzen der Therapie und können besonders bei Patienten mit einem FEV1 < 40 Prozent des Sollwerts (ppFEV1, percent predicted FEV1) schwerwiegend sein.
Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 ist begrenzt und eine zusätzliche Überwachung dieser Patienten wird bei der Einleitung der Behandlung empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einigen Patienten wurde nach Einleitung einer Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie auch eine vorübergehende Abnahme des FEV1 beobachtet. Zur Aufnahme der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit einer aktuellen pulmonalen Exazerbation liegen keine Erfahrungen vor, und es wird davon abgeraten, eine Behandlung bei Patienten mit pulmonaler Exazerbation einzuleiten.
Wirkung auf den Blutdruck
Bei einigen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten wurde ein erhöhter Blutdruck beobachtet. Bei allen Patienten sollte der Blutdruck unter der Behandlung regelmässig kontrolliert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung
Anomalien der Leberfunktion, einschliesslich fortgeschrittener Lebererkrankung, können bei CF-Patienten vorliegen. Es liegen Berichte über eine Verschlechterung der Leberfunktion bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung vor. Bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertension, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde über eine Dekompensation der Leberfunktion, einschliesslich Leberversagen mit Todesfolge, berichtet. Lumacaftor/Ivacaftor sollte bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, und nur dann, wenn der Nutzen voraussichtlich die Risiken überwiegt. Wird Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten angewendet, sind diese nach Behandlungsbeginn engmaschig zu überwachen und die Dosis zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Unerwünschte hepatobiliäre Wirkungen
Bei CF-Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde häufig über Transaminasenanstiege berichtet. In einigen Fällen ging dieser Anstieg mit einem Anstieg des Gesamtserumbilirubinspiegels einher. Transaminasenanstiege wurden bei pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet als bei erwachsenen Patienten. Bei den verschiedenen pädiatrischen Alterskohorten wurden Transaminasenanstiege bei den 2- bis 5-Jährigen häufiger beobachtet als bei den 6- bis 11-Jährigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Da ein Zusammenhang mit Leberschäden nicht ausgeschlossen werden kann, werden Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) vor Beginn der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von erhöhten ALT-, AST- oder Bilirubinwerten ist eine engmaschigere Überwachung in Erwägung zu ziehen.
Im Falle deutlich erhöhter ALT- oder AST-Werte mit oder ohne erhöhtem Bilirubin (ALT oder AST > 5 x die Obergrenze des Normalbereichs [ULN] resp. ALT oder AST > 3 x ULN bei Bilirubin > 2 x ULN und/oder klinischer Gelbsucht) ist die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor abzusetzen und es sind engmaschige Labortests durchzuführen, bis die Abweichungen zurückgehen. Eine eingehende Untersuchung der möglichen Ursachen ist durchzuführen und die Patienten müssen engmaschig auf eine klinische Progression beobachtet werden. Nach erfolgter Normalisierung der erhöhten Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung abzuwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Depressionen
Bei Patienten, die mit Orkambi behandelt wurden, liegen Berichte über Depressionen (einschliesslich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von drei Monaten nach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte auftraten. In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen.
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
CYP3A-Substrate
Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Die gleichzeitige Anwendung von empfindlichen CYP3A-Substraten oder CYP3A-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Hormonale Kontrazeptiva einschliesslich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen sind bei Gabe zusammen mit Orkambi nicht als verlässlich wirksame Verhütungsmethode anzusehen (siehe «Interaktionen»).
Starke CYP3A-Induktoren
Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Daher wird die Gabe zusammen mit starken CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Lumacaftor/Ivacaftor mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Katarakte
Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter Lumacaftor/Ivacaftor und unter der Monotherapie mit Ivacaftor über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z.B. die Anwendung von Kortikosteroiden oder eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden (siehe «Präklinische Daten»). Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Lumacaftor/Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen.
Patienten nach Organtransplantation
Lumacaftor/Ivacaftor wurde nicht bei CF-Patienten nach einer Organtransplantation untersucht. Daher wird die Anwendung bei Transplantationspatienten nicht empfohlen. Siehe «Interaktionen» zu Interaktionen mit Immunsuppressiva.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Auf der Grundlage der Bioverfügbarkeit und der genannten Dosen wird das Interaktionsprofil für alle Stärken und galenischen Formen als gleich eingestuft.
Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor und bei Gabe als Monotherapie ist Ivacaftor ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Anwendung können andere Arzneimittel Lumacaftor/Ivacaftor potentiell beeinflussen; ebenso kann Lumacaftor/Ivacaftor andere Arzneimittel potentiell beeinflussen.
Potentielle Beeinflussung von Lumacaftor/Ivacaftor durch andere Arzneimittel
CYP3A-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, wurde die Lumacaftor-Exposition nicht beeinflusst, hingegen erhöhte sich die Ivacaftor-Exposition um das 4,3-Fache. Aufgrund des Induktionseffekts von Lumacaftor auf CYP3A im Gleichgewichtszustand (Steady State) liegt die Nettoexposition gegenüber Ivacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A-Inhibitor voraussichtlich nicht höher als bei Gabe ohne Lumacaftor in einer Dosis von 150 mg alle 12 Stunden, der zugelassenen Dosierung für die Ivacaftor-Monotherapie.
Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn mit der Gabe von CYP3A-Inhibitoren begonnen wird. Wird hingegen mit der Gabe von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, ist die Dosis anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Anwendung zusammen mit mässigen oder schwachen CYP3A-Inhibitoren wird keine Dosisanpassung empfohlen.
CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, hatte einen minimalen Einfluss auf die Lumacaftor-Exposition, verringerte jedoch die Ivacaftor-Exposition (AUC) um 57 %. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Anwendung zusammen mit mässigen oder schwachen CYP3A-Induktoren wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Potentielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Lumacaftor/Ivacaftor
CYP3A-Substrate
Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Bei Gabe als Monotherapie ist Ivacaftor ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Der Nettoeffekt der Lumacaftor/Ivacaftor-Behandlung besteht voraussichtlich in einer starken CYP3A-Induktion. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit CYP3A-Substraten die Exposition gegenüber diesen Substraten verringern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pgp-Substrate
Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigten, dass Lumacaftor das Potential sowohl zur Hemmung als auch zur Induktion von Pgp besitzt. Darüber hinaus ergab eine klinische Studie mit Ivacaftor-Monotherapie, dass Ivacaftor ein schwacher Pgp-Inhibitor ist. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit Pgp-Substraten (z.B. Digoxin) die Exposition gegenüber diesen Substraten verändern.
CYP2B6- und CYP2C-Substrate
Die Interaktion mit CYP2B6- und CYP2C-Substraten wurde nicht in vivo untersucht. Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen lassen darauf schliessen, dass Lumacaftor das Potential zur Induktion von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 besitzt; eine Hemmung von CYP2C8 und CYP2C9 wurde jedoch in vitro ebenfalls beobachtet. Darüber hinaus legen In-vitro-Studien nahe, dass Ivacaftor CYP2C9 hemmen kann. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor die Exposition gegenüber CYP2C8- und CYP2C9-Substraten verändern (d.h. entweder erhöhen oder verringern), die Exposition gegenüber CYP2C19-Substraten verringern und die Exposition gegenüber CYP2B6-Substraten erheblich verringern.
Potentielle Beeinflussung von Transportproteinen durch Lumacaftor/Ivacaftor
In-vitro-Versuche zeigen, dass Lumacaftor ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Proteins BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ist. Die gleichzeitige Anwendung von Orkambi mit Arzneimitteln, die das Protein BCRP hemmen, kann zu einer höheren Konzentration von Lumacaftor im Plasma führen. Lumacaftor hemmt die organischen Anionentransporter (OAT) 1 und 3. Lumacaftor und Ivacaftor sind beide Inhibitoren des BCRP. Die gleichzeitige Anwendung von Orkambi mit Arzneimitteln, die Substrate des OAT1/3- und des BCRP-Transports sind, kann zu einer höheren Plasmakonzentration dieser Arzneimittel führen. Lumacaftor und Ivacaftor sind keine Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3 und der organischen Kationentransporter (OCT) 1 und 2. Ivacaftor ist kein Inhibitor von OAT1 und OAT3.
Nachgewiesene und sonstige möglicherweise signifikante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Die nachgewiesenen oder voraussichtlichen Auswirkungen von Lumacaftor/Ivacaftor auf andere Arzneimittel resp. die Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Lumacaftor/Ivacaftor sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die in der Tabelle aufgeführten Informationen stammen hauptsächlich aus In-vitro-Studien. Die in Tabelle 3 unter «Klinische Anmerkung» aufgeführten Empfehlungen basieren auf Arzneimittelinteraktionsstudien, klinischer Relevanz oder aufgrund von Ausscheidungswegen vorhergesagten Interaktionen. Arzneimittelinteraktionen mit der grössten klinischen Relevanz sind zuoberst aufgeführt.

Falsch positive Urintests auf THC
Es liegen Berichte vor, wonach es bei Patienten, die Orkambi erhalten, zu falsch positiven Ergebnissen bei Urin-Screeningtests auf Tetrahydrocannabinol (THC) kam. Zur Verifizierung der Ergebnisse soll eine alternative Testmethode in Betracht gezogen werden.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Interaktionen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Lumacaftor und Ivacaftor ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität, während bei Ivacaftor Wirkungen nur bei mutterseitig toxischen Dosen beobachtet wurden (siehe «Präklinische Daten»). Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor während der Schwangerschaft vorzugsweise vermieden werden, ausser der klinische Zustand der Mutter rechtfertigt eine Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor.
Stillzeit
Einige Daten zeigen, dass Ivacaftor und Lumacaftor in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für Neugeborene / Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor verzichtet werden soll/die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Über die Wirkungen von Lumacaftor und/oder Ivacaftor auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Lumacaftor hatte keine Auswirkungen auf Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten. Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Orkambi auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, wurde nicht untersucht.
Ivacaftor kann Schwindel verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten, bei denen es während der Einnahme von Orkambi zu Schwindel kommt, sind anzuweisen, so lange nicht aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, bis sich die Symptome zurückbilden.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei Patienten ab 12 Jahren unter Lumacaftor/Ivacaftor in den gepoolten placebokontrollierten Phase-3-Studien auftraten, waren Dyspnoe (14,0 % versus 7,8 % unter Placebo), Diarrhoe (11,0 % versus 8,4 % unter Placebo) und Übelkeit (10,2 % versus 7,6 % unter Placebo).
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 0,5 % der Patienten auftraten, waren hepatobiliäre Ereignisse, z.B. erhöhte Transaminasenwerte, cholestatische Hepatitis und hepatische Enzephalopathie.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
Unerwünschte Wirkungen, die in den 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien (Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104) bei Patienten ab 12 Jahren und in einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie VX-14-809-109), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, festgestellt wurden, sind in Tabelle 4 dargestellt und nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die bei Ivacaftor allein beobachteten unerwünschten Wirkungen sind ebenfalls in Tabelle 4 aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation angeordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

*Bei Patienten in klinischen Studien mit Ivacaftor-Monotherapie (einem Bestandteil von Orkambi) beobachtete unerwünschte Wirkungen und deren Häufigkeit.
† 1 Patient von 738
‡ 2 Patienten von 738
Die Sicherheitsdaten von 1029 Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und in der Rollover-Langzeitstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit (Studie VX12-809-105) für bis zu weitere 96 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, waren ähnlich denen der 24wöchigen, placebokontrollierten Studien (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Unerwünschte hepatobiliäre Wirkungen
Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasespiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 resp. > 3 x ULN bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 0,8 %, 2,0 % resp. 5,2 % und bei placebobehandelten Patienten 0,5 %, 1,9 % resp. 5,1 %. Die Inzidenz Transaminasebezogener unerwünschter Wirkungen betrug 5,1 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und 4,6 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Sieben Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten schwerwiegende Leberassoziierte unerwünschte Wirkungen mit einem Transaminasenanstieg, davon drei mit einem gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubinspiegels. Nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor kehrten bei allen Patienten die Leberwerte zu den Ausgangswerten zurück oder verbesserten sich erheblich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Unter den sieben Patienten mit bereits bestehender Zirrhose und/oder portaler Hypertension, die in den placebokontrollierten Phase-3-Studien Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, war bei einem Patienten eine Verschlechterung der Leberfunktion mit erhöhten ALT-, AST- und Bilirubinwerten sowie hepatischer Enzephalopathie zu beobachten. Das Ereignis trat innerhalb von 5 Tagen nach Beginn der Behandlung auf und bildete sich nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor wieder zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertension, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde nach Markteinführung über eine Dekompensation der Leberfunktion, einschliesslich Leberversagen mit Todesfolge, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Unerwünschte respiratorische Wirkungen
Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug die Inzidenz unerwünschter respiratorischer Wirkungen (z.B. Brustbeschwerden, Dyspnoe, Bronchospasmus und anormale Atmung) bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 26,3 % im Vergleich zu 17,0 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Inzidenz dieser unerwünschten Wirkungen war häufiger bei Patienten mit einem niedrigeren FEV1 vor Behandlungsbeginn. Etwa drei Viertel der Ereignisse setzten in der ersten Behandlungswoche ein, und bei den meisten Patienten bildeten sich die Ereignisse ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mässig ausgeprägt, nicht schwerwiegend und führten nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Während einer 24-wöchigen, offenen Phase-3b-Studie (Studie VX14-809-106) an 46 Patienten ab 12 Jahren mit fortgeschrittener Lungenerkrankung (ppFEV1 < 40) [mittlerer ppFEV1 29,1 bei Baseline (Bereich: 18,3 bis 42,0)] betrug die Inzidenz von unerwünschten respiratorischen Wirkungen 65,2 %. In der Subgruppe von 28 Patienten, die die Behandlung mit der vollen Dosis Lumacaftor/Ivacaftor (2 Tabletten alle 12 Stunden) begannen, betrug die Inzidenz 71,4 % und bei den 18 Patienten, bei denen die Behandlung mit einer reduzierten Dosis Lumacaftor/Ivacaftor begonnen wurde (1 Tablette alle 12 Stunden für bis zu 2 Wochen, mit anschliessender Erhöhung auf die volle Dosis), betrug die Inzidenz 55,6 %. Von den Patienten, bei denen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor mit der vollen Dosis begonnen wurde, hatte 1 Patient eine schwerwiegende unerwünschte respiratorische Wirkung, bei drei Patienten wurde die Dosis später reduziert und drei Patienten brachen die Behandlung ab. Bei Patienten, deren Behandlung mit der halben Dosis begonnen wurde, wurden keine schwerwiegenden unerwünschten respiratorischen Wirkungen, Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Menstruationsanomalien
Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug die Inzidenz von Menstruationsanomalien (Amenorrhö, Dysmenorrhö, Menorrhagie, unregelmässige Menstruation, Metrorrhagie, Oligomenorrhö und Polymenorrhö) 9,9 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen und 1,7 % bei mit Placebo behandelten Patientinnen. Diese Menstruationsanomalien traten in der Untergruppe der Patientinnen, die hormonale Kontrazeptiva anwendeten, häufiger auf (25,0 %) als bei Patientinnen, die keine hormonalen Kontrazeptiva anwendeten (3,5 %) (siehe «Interaktionen»). Die meisten dieser Wirkungen waren leicht bis mässig ausgeprägt und nicht schwerwiegend. Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen bildeten sich etwa zwei Drittel dieser Wirkungen wieder zurück; die mediane Dauer betrug 10 Tage.
Erhöhter Blutdruck
Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 wurden mit erhöhtem Blutdruck in Zusammenhang stehende unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypertonie, erhöhter Blutdruck) bei 0,9 % (7/738) der mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und bei keinem der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet.
Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten (mittlerer Blutdruck bei Baseline 114 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen resp. diastolischen Blutdrucks gegenüber Baseline 3,1 mmHg bzw. 1,8 mmHg. Bei den Patienten, die Placebo erhielten (mittlerer Blutdruck bei Baseline 114 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch), betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber Baseline 0,9 mmHg resp. 0,9 mmHg.
Der Anteil von Patienten, welche bei mindestens zwei Messzeitpunkten einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg aufwiesen, betrug bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 3,4 % resp. 1,5 %, im Vergleich zu 1,6 % resp. 0,5 % bei den Patienten, die Placebo erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Es wurden Sicherheitsdaten von 60 Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren, 161 Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studien VX13-809-011B, VX14-809-109 und VX15-809-115) und von 194 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation sind und Lumacaftor/Ivacaftor in den klinischen Studien erhielten, ausgewertet. Die Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden in Studie VX12-809-103 und VX12-809-104 eingeschlossen.
Das Sicherheitsprofil bei diesen Kindern und Jugendlichen entspricht im Allgemeinen dem bei erwachsenen Patienten.
Die unerwünschten Wirkungen von Studie VX13-809-011B sind in Tabelle 4 eingeschlossen.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen bei Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren
Unerwünschte hepatobiliäre Wirkungen
Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie an 58 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie VX13-809-011B) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x oberer Normgrenzwert (ULN) bei 5,3 %, 8,8 % bzw. 19,3 %. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Die Dosierung von Lumacaftor/Ivacaftor wurde bei allen Patienten mit Transaminasenanstiegen beibehalten oder nach einer Behandlungsunterbrechung wieder erfolgreich aufgenommen, ausser bei einem Patienten, der die Behandlung dauerhaft absetzte.
Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie an 204 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie VX14-809-109) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 1,0 %, 4,9 % bzw. 12,6 % bei den Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 2,0 %, 3,0 % bzw. 7,9 % in der Placebo-Gruppe. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Zwei Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und zwei Patienten in der Placebo-Gruppe setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen dauerhaft ab.
Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Studie der Phase 3 bei 60 Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie VX15-809-115) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 8,3 % (5/60), 11,7 % (7/60) bzw. 15,0 % (9/60). Bei keinem der Patienten kam es zu Gesamtbilirubinspiegeln > 2 x ULN. Drei Patienten brachen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor wegen Transaminasenanstiegen dauerhaft ab.
Die Langzeitsicherheitsdaten aus einer 96-wöchigen Rollover-Verlängerungsstudie (Studie VX15-809-110) an 239 Patienten ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren (Studie VX15-809-110), stimmten überwiegend mit denen aus den 24-wöchigen Hauptstudien an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studien VX13-809-011B und VX14-809-109) überein. In Studie VX15-809-110 traten ALT-Erhöhungen bei 18,8 % der Patienten und AST-Erhöhungen bei 13,4 % der Patienten als unerwünschte Ereignisse auf. Die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (AST oder ALT) von > 8, > 5 und > 3 x ULN lag bei 3,8 %, 6,7 % bzw. 18,4 %. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel >2 x ULN. 4 Patienten (1,7 %) brachen die Behandlung mit Orkambi wegen Transaminasenerhöhung ab, 9 Patienten (3,8 %) unterbrachen die Therapie wegen Transaminasenerhöhung. Bei 2 Patienten (0,8 %) war die Transaminasenerhöhung schwerwiegend, davon wurde ein Fall als möglicherweise mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend bewertet und die Behandlung wurde unterbrochen, während das Ereignis im anderen Fall als nicht mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft und die Behandlung fortgesetzt wurde. Bei zwei Patienten wurde über Hepatitis berichtet; davon wurde eine Hepatitis mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft. In beiden Fällen lagen anfänglich Transaminasenerhöhungen vor und in einem Fall von Autoimmunhepatitis, die mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft wurde, lagen aufgrund der Anwendung einer Begleitmedikation noch andere Risikofaktoren vor.
Die Langzeitsicherheitsdaten aus einer 96-wöchigen Rollover-Verlängerungsstudie (Studie VX15-809-116) an 57 Patienten im Alter ab 2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren, stimmten überwiegend mit denen aus der 24-wöchigen Hauptstudie an Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie VX15-809-115) überein.
In Studie VX16-809-116 traten ALT- und AST-Erhöhungen als unerwünschte Wirkungen bei 17,5 % bzw. 8,8 % der Patienten auf. Die Inzidenz maximaler Transaminasenerhöhungen (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN betrug 3,5 %, 10,5 % bzw. 19,3 %. Keiner der Patienten zeigte eine Gesamtbilirubin-Erhöhung >2 x ULN.
Unerwünschte respiratorische Wirkungen
Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie (Studie VX13-809-011B) an 58 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 91,4) lag die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen bei 6,9 % (4/58).
Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie (Studie VX14-809-109) an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 89,8) betrug die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen 18,4 % bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor und 12,9 % bei den Patienten unter Placebo. Bei spirometrischen Serienuntersuchungen wurde während der Einleitung der Behandlung nach Einnahme der Dosis eine Abnahme des ppFEV1 beobachtet. Die absolute Veränderung des Wertes vor Gabe der Dosis im Vergleich zu 4-6 Stunden nach Gabe der Dosis betrug bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor -7,7 an Tag 1 und -1,3 an Tag 15. Bis Woche 16 hatte sich die Abnahme des ppFEV1 nach Anwendung der Dosis wieder normalisiert.
Pulmonale Exazerbationen
Es wurden in der offenen, nicht kontrollierten Langzeit-Sicherheitsbeobachtungsstudie (Studie VX15-809-110) pulmonale Exazerbationen beobachtet. Die Inzidenz lag zwischen 32,3 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,30, 95 %-KI: 0,21; 0,43) in der Kohorte, die in der Hauptstudie das Placebo erhalten hatte und anschliessend während Studie VX15-809-110 eine Behandlung mit Orkambi, und 49,5 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,45, 95 %-KI: 0,33; 0,61) in der Kohorte, die in den Hauptstudien mit Orkambi behandelt worden war und auch während Studie VX15-809-110 eine Behandlung mit Orkambi erhalten hatte.
Katarakte
In Studie VX15-809-110 wurden bei 7,5% der zu Beginn der Studie bezüglich Augen gesunden Patienten bis zum Studienende Abnormitäten an den Augen beobachtet. In 9 Fällen (3,8 %) wurden Katarakte oder Linsentrübungen festgestellt: in einem Fall wurde der Katarakt vor der Behandlung mit Orkambi festgestellt und in 2 Fällen bei späteren Augenuntersuchungen nicht mehr beobachtet; Linsenanomalien wurden beim Screening in 2 Fällen festgestellt; in den übrigen 4 Fällen lagen Risikofaktoren wie die Anwendung von Kortikosteroiden oder eine entsprechende Familienanamnese vor.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Behandlung
Bei einer Überdosierung mit Lumacaftor/Ivacaftor steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen supportiven Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.
Anzeichen und Symptome
Unerwünschte Wirkungen, die mit einer erhöhten Inzidenz von ≥5 % im Zeitraum der supratherapeutischen Dosis gegenüber dem Zeitraum der therapeutischen Dosis auftraten, waren Kopfschmerzen, generalisierter Hautausschlag und erhöhte Transaminasenwerte.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R07AX30
Wirkungsmechanismus
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt
Das CFTR-Protein ist ein Chloridkanal an der Oberfläche von Epithelzellen in verschiedenen Organen. Die F508del-Mutation wirkt sich in verschiedener Weise auf das CFTR-Protein aus und verursacht in erster Linie einen Defekt in der zellulären Verarbeitung und Transportsteuerung, der zu einer Verringerung der CFTR-Menge an der Zelloberfläche führt. Die kleine Menge an F508del-CFTR, die die Zelloberfläche erreicht, besitzt eine geringe Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals (defektes Gating; Kanalschaltverhalten). Lumacaftor ist ein CFTR-Korrektor, der direkt auf das F508del-CFTR einwirkt, um dessen zelluläre Verarbeitung und Transportsteuerung zu verbessern und dadurch die Menge an funktionellem CFTR an der Zelloberfläche zu erhöhen. Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der einen erhöhten Chloridtransport ermöglicht, indem er die Öffnungswahrscheinlichkeit (Gating) des CFTR-Kanals an der Zelloberfläche erhöht. Das Zusammenwirken von Lumacaftor und Ivacaftor führt zu einer erhöhten Menge und Funktion von F508del-CFTR an der Zelloberfläche, was einen erhöhten Chloridionentransport zur Folge hat. Die genauen Mechanismen, durch welche Lumacaftor die zelluläre Verarbeitung und Transportsteuerung von F508del-CFTR verbessert und Ivacaftor F508del-CFTR verstärkt, sind nicht bekannt.
Pharmakodynamik
Wirkungen auf die Schweisschloridkonzentration
Die Veränderungen der Schweisschloridkonzentration als Reaktion auf Lumacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurden in einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie bei CF-Patienten ab 18 Jahren bewertet. In dieser Studie schlossen 10 Patienten (homozygot für die F508del-CFTR-Mutation) die Behandlung mit 400 mg Lumacaftor allein alle 12 Stunden (q12h) für 28 Tage und anschliessender Zugabe von 250 mg Ivacaftor q12h für weitere 28 Tage ab, 25 Patienten (homozygot oder heterozygot für F508del) schlossen die Behandlung mit einem Placebo ab. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor q12h allein und Placebo, bewertet als mittlere Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Tag 28, war mit -8,2 mmol/l (95 %-KI: -14, -2) statistisch signifikant. Der Behandlungsunterschied zwischen der Kombination 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo, bewertet als mittlere Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Tag 56, war mit -11 mmol/l (95 %-KI: -18, -4) ebenfalls statistisch signifikant.
Veränderungen der Schweisschloridkonzentration als Reaktion auf Lumacaftor/Ivacaftor wurden im Rahmen einer 24-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie (Studie VX14-809-109) an 204 Patienten mit CF im Alter von 6 bis 11 Jahren untersucht, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren (103 erhielten Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden und 101 erhielten Placebo). Bei der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zeigte sich eine statistisch signifikante Abnahme der Schweisschloridkonzentration im Vergleich zu Placebo, die über die 24-wöchige Behandlung hinweg anhielt. Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der Schweisschloridkonzentration für die durchschnittliche absolute Veränderung an Tag 15 und in Woche 4 im Vergleich zu Placebo betrug -20,8 mmol/l (95%-KI: -23,4; -18,2; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der absoluten Veränderung der Schweisschloridkonzentration in Woche 24 im Vergleich zu Placebo betrug -24,9 mmol/l (p<0,0001).
In Studie VX15-809-115 bei Patienten mit Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-CFTR-Mutation waren, betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration innerhalb der Gruppe ab Baseline bis Woche 24 -31,7 mmol/l (95% KI: -35,7, -27,6). Ausserdem war die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 in Woche 26 nach der 2-wöchigen Auswaschphase (zur Bewertung der Reaktion ohne das Arzneimittel) ein Anstieg von 33,0 mmol/l (95% KI: 28,9; 37,1; nominal p < 0,0001), was auf eine Rückkehr zu den Ausgangswerten nach Auswaschen der Behandlung hinweist. Bis Woche 24 zeigten 16 % der Kinder eine Abnahme der Schweisschloridkonzentration auf unter 60 mmol/l, während es bei keinem Kind zu einer Abnahme unter 30 mmol/l kam.
Veränderungen des FEV1
Die Veränderungen des ppFEV1 mit Lumacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurden in der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie an Patienten mit CF ab 18 Jahren ebenfalls untersucht. Der Behandlungsunterschied zwischen Lumacaftor 400 mg q12h allein und Placebo, bewertet als mittlere absolute Veränderung des ppFEV1, betrug -4,6 Prozentpunkte (95 %-KI: -9,6; 0,4) von Baseline bis Tag 28, 4,2 Prozentpunkte (95 %-KI: –1,3; 9,7) von Baseline bis Tag 56 und 7,7 Prozentpunkte (95 %-KI: 2,6; 12,8;) von Tag 28 bis Tag 56 (nach Zugabe von Ivacaftor zur Lumacaftor-Monotherapie).
Abnahme der Herzfrequenz
Während der 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien wurde an Tag 1 und Tag 15 etwa 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme eine maximale Abnahme der mittleren Herzfrequenz um 6 Schläge pro Minute gegenüber Baseline beobachtet. Nach Tag 15 wurde die Herzfrequenz in diesen Studien im Zeitraum nach der Einnahme nicht mehr kontrolliert. Ab Woche 4 lag die Veränderung der vor der Einnahme gemessenen mittleren Herzfrequenz bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zwischen 1 und 2 Schlägen pro Minute unter dem Baseline-Wert. Der prozentuale Anteil von Patienten mit Herzfrequenzwerten < 50 Schlägen pro Minute unter der Behandlung betrug 11 % bei den Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, im Vergleich zu 4,9 % bei den Patienten, die Placebo erhielten.
Kardiale Elektrophysiologie
Im Rahmen einer eingehenden klinischen QT-Studie zur Beurteilung von Lumacaftor 600 mg einmal täglich/Ivacaftor 250 mg q12h und Lumacaftor 1000 mg einmal täglich/Ivacaftor 450 mg q12h wurden keine bedeutsamen Veränderungen des QTc-Intervalls oder des Blutdrucks beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Studien bei CF-Patienten ab dem Alter von 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
Die Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei 1108 klinisch stabilen CF-Patienten untersucht, wobei 737 Patienten randomisiert mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden. In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten 600 mg Lumacaftor einmal täglich/250 mg Ivacaftor q12h, 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h oder Placebo. Die Patienten nahmen zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z.B. Bronchodilatatoren, inhalative Antibiotika, Dornase alfa und hypertone Kochsalzlösung) 24 Wochen lang das Prüfpräparat zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit ein. Patienten aus diesen Studien waren für die Übernahme in eine verblindete Verlängerungsstudie qualifiziert.
Es gibt keine klinische Studie, die einen direkten Vergleich der Überlegenheit der Kombinationstherapie mit den Komponenten der Monotherapie durchgeführt hätte.
Studie VX12-809-103 wertete die Daten von 549 CF-Patienten ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 25,1 Jahre) mit einem FEV1 in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) zwischen 40 und 90 beim Screening (mittleres ppFEV1 60,7 zu Baseline [Bereich: 31,1 bis 94,0]) aus. Studie VX12-809-104 wertete die Daten von 559 Patienten ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 25,0 Jahre) mit einem ppFEV1 zwischen 40 und 90 beim Screening (mittleres ppFEV1 60,5 zu Baseline [Bereich: 31,3 bis 99,8]) aus. Patienten mit einer Vorgeschichte von Kolonisierung mit Organismen wie Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus sowie Patienten, bei denen drei oder mehr Leberfunktionstests auffällige Werte ergaben (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN), wurden ausgeschlossen.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Behandlungswoche 24. Weitere Wirksamkeitsvariablen waren die relative Veränderung des ppFEV1 von Baseline, die absolute Veränderung des BMI von Baseline, die absolute Veränderung des CFQ-R-Scores für die Atemwegssymptomatik von Baseline, der Anteil Patienten, die eine relative Veränderung des ppFEV1 ≥5 % von Baseline bis Behandlungswoche 24 erreichten, und die Anzahl an Fällen mit pulmonalen Exazerbationen (einschliesslich solcher, die einen Spitalaufenthalt oder eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderlich machten) bis Behandlungswoche 24.
In beiden Studien führte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (Tabelle 5). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV11 von Baseline bis Tag 15 betrug 2,51 Prozentpunkte in den gepoolten Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 (P < 0,0001). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schwere der Erkrankung, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Die Phase-3-Studien zu Lumacaftor/Ivacaftor umfassten 81 Patienten mit ppFEV1 < 40 zu Baseline. Der Behandlungsunterschied in dieser Untergruppe war mit dem bei Patienten mit ppFEV1 ≥40 beobachteten vergleichbar. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV1 von Baseline bis Woche 24 in den gepoolten Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug 3,39 Prozentpunkte (P = 0,0382) bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 und 2,47 Prozentpunkte (P < 0,0001) bei Patienten mit einem ppFEV1 ≥40.

Zu Woche 24 war der Anteil Patienten ohne pulmonale Exazerbationen bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten signifikant höher als bei den Placebo-Patienten. In der gepoolten Analyse lag die Rate Ratio (Ratenverhältnis) für Exazerbationen bis Woche 24 bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten (400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h; n = 369) bei 0,61 (P < 0,0001), was einer Reduktion um 39 % gegenüber Placebo entspricht. Die Ereignisrate pro Jahr, berechnet auf 48 Wochen, lag bei 0,70 in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 1,14 in der Placebo-Gruppe. Die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor verringerte signifikant das Risiko von Exazerbationen, die einen Spitalaufenthalt notwendig machten, gegenüber Placebo um 61 % (Rate Ratio = 0,39, P < 0,0001; Ereignisrate pro 48 Wochen 0,17 bei Lumacaftor/Ivacaftor und 0,45 bei Placebo) und reduzierte die Fälle von Exazerbationen, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika erforderten, um 56 % (Rate Ratio = 0,44, P < 0,0001; Ereignisrate pro 48 Wochen 0,25 bei Lumacaftor/Ivacaftor und 0,58 bei Placebo). Diese Ergebnisse wurden im Rahmen der Testhierarchie für die Einzelstudien nicht als statistisch signifikant eingestuft.
Langzeit-Rollover-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit
Studie VX12-809-105 war eine multizentrische Parallelgruppen-Phase-3-Rollover-Verlängerungsstudie, die CF-Patienten ab 12 Jahren aus Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 einschloss. Diese Verlängerungsstudie war dazu angelegt, die Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu untersuchen. Von den 1108 Patienten, die in Studie VX12-809-103 oder Studie VX12-809-104 eine Behandlung erhielten, wurden 1029 (93 %) in Studie VX12-809-105 bis zu weitere 96 Wochen (d.h. bis zu insgesamt 120 Wochen) mit Verum behandelt (600 mg Lumacaftor einmal täglich/ 250 mg Ivacaftor q12h oder 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h). Die primäre Wirksamkeitsanalyse dieser Verlängerungsstudie umfasste Daten bis zu Woche 72 von Studie VX12-809-105, wobei zusätzlich eine Sensitivitätsanalyse erfolgte, die Daten bis zu Woche 96 von Studie VX12-809-105 einschloss.
Die in Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zeigten eine Wirkung, die nach weiteren 96 Wochen in Studie VX12-809-105 im Verhältnis zum Ausgangswert erhalten blieb. Bei Patienten, die von Placebo auf die Verumbehandlung umgestellt wurden, waren ähnliche Veränderungen festzustellen wie bei Patienten, die in Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden (siehe Tabelle 5). Die Ergebnisse von Studie VX12-809-105 sind in Abbildung 1 und Tabelle 6 dargestellt.
Abbildung 1. Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Untersuchungszeitpunkt†

† Aus den Studien VX12-809-103, VX12-809-104 und VX12-809-105.

Studie bei CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
Studie VX09-809-102 war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Studie mit 125 CF-Patienten ab 18 Jahren, die ein ppFEV1 von 40 bis einschliesslich 90 hatten und die F508del-Mutation auf einem Allel plus ein zweites Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion oder einem CFTR-Protein führt, das in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht, aufweisen.
Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor/Ivacaftor (n = 62) oder Placebo (n = 63) zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Primärer Endpunkt war die Verbesserung der Lungenfunktion, ermittelt anhand der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Tag 56. Die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor führte bei CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zu keiner signifikanten Verbesserung des ppFEV1 gegenüber Placebo (Behandlungsunterschied 0,60 [P = 0,5978]) sowie zu keiner wesentlichen Verbesserung des BMI oder Gewichts (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Klinische Studien an CF-Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
Studie VX14-809-109 war eine 24-wöchige, placebokontrollierte klinische Phase 3-Studie an 204 CF-Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittleres Alter 8,8 Jahre). In dieser Studie wurden Patienten mit einem Lungenclearance-Index (LCI2,5) ≥7,5 beim ersten Screening-Besuch (mittlerer LCI2,5 10,28 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 6,55 bis 16,38]) und einem ppFEV1 ≥70 beim Screening (mittlerer ppFEV1 89,8 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 48,6 bis 119,6]) untersucht. Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden (n=103) oder Placebo (n=101) zusätzlich zu den ihnen verschriebenen CF-Therapien. Patienten mit 2 oder mehr abnormalen Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN) oder ALT oder AST > 5 x ULN oder Gesamtbilirubin > 2 x ULN wurden ausgeschlossen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die absolute Veränderung des LCI2,5 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die durchschnittliche absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert an Tag 15 und in Woche 4 sowie in Woche 24 (siehe «Pharmakodynamik»), die absolute Veränderung des BMI gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24, die absolute Veränderung der respiratorischen Domäne des CFQ-R bis Woche 24. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 unten gezeigt:

Das FEV1 in Prozent des Sollwerts wurde ebenfalls als ein klinisch bedeutsamer weiterer sekundärer Endpunkt ausgewertet. Bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor lag der Behandlungsunterschied bei der absoluten Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24 bei 2,4 (p=0,0182).
Studie VX15-809-115: Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit bei Kindern mit CF im Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
Studie VX15-809-115 untersuchte 60 Patienten, die beim Screening 2 bis 5 Jahre alt waren (mittleres Alter bei Baseline 3,7 Jahre). Entsprechend ihrem Körpergewicht beim Screening erhielten die Patienten alle 12 Stunden Granulat vermischt mit einer Speise in einer Dosis von 100 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor Granulat bei Patienten unter 14 kg (n = 19) bzw. 150 mg Lumacaftor/188 mg Ivacaftor bei Patienten von 14 kg oder mehr (n = 41) über 24 Wochen zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Zur Bewertung der Wirkungen ohne das Arzneimittel wurde bei den Patienten nach einer 2-wöchigen Auswaschphase eine Follow-up-Visite zur Sicherheit durchgeführt.
Sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline in Woche 24 sowie die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 in Woche 26 (siehe Pharmakodynamik). Darüber hinaus galten die in Tabelle 8 genannten Endpunkte. Die klinische Relevanz des Ausmasses dieser Veränderungen bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren mit zystischer Fibrose bei Langzeitbehandlung konnte bisher noch nicht eindeutig geklärt werden.
Tabelle 8: Zusammenfassung der sekundären Endpunkte von Studie VX15-809-115

Hinweis: Die p-Werte in der Tabelle sind nominale Werte.
* Die absolute Veränderung gegenüber Baseline für die aufgeführten Endpunkte ist die absolute mittlere Veränderung gegenüber Baseline in Woche 24.
Studie VX15-809-110: 96-wöchige Verlängerungsstudie
Patienten mit CF ab 6 Jahren aus Studie VX13-809-011B und Studie VX14-809-109 wurden in eine multizentrische Rollover-Verlängerungsstudie der Phase 3 (Studie VX15-809-110) übernommen. Diese nicht kontrollierte Verlängerungsstudie war dazu ausgelegt, die Sicherheit und deskriptive Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu bewerten. Von den 262 Patienten, die in Studie VX13-809-011B oder Studie VX14-809-109 eine der Behandlungen erhielten, wurden in der Verlängerungsstudie 239 (91 %) behandelt und erhielten alle die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor (Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren erhielten Lumacaftor 200 mg q12h/Ivacaftor 250 mg q12h; Patienten ≥12 Jahre erhielten Lumacaftor 400 mg q12h/Ivacaftor 250 mg q12h) für bis zu zusätzlich 96 Wochen (d.h. für bis zu insgesamt 120 Wochen) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die sekundären deskriptiven Wirksamkeitsergebnisse und die Anzahl der pulmonalen Exazerbationen pro Patientenjahr sind in Tabelle 9 zusammengestellt.

Studie VX16-809-116: 96–wöchige Verlängerungsstudie
Patienten mit CF ab 2 Jahren von Studie VX15-809-115 wurden in eine multizentrische Rollover-Verlängerungsstudie der Phase 3 übernommen (Studie VX16-809-116). Diese nicht kontrollierte Verlängerungsstudie war dazu ausgelegt, die Sicherheit und deskriptive Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu bewerten. Von den 60 Patienten, die in Studie VX15-809-115 eine der Behandlungen erhielten, wurden in der Verlängerungsstudie 57 (95 %) weiterbehandelt. 33,3 % der Patienten waren < 3 Jahre alt und 66,7 % der Patienten waren ≥3 Jahre alt. In den unkontrollierten, deskriptiven Wirksamkeitsuntersuchungen war die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor mit einer Verbesserung der Parameter Gewicht und Körpergrösse (BMI, Gewicht, Grösse) einschliesslich z-Scores verbunden. Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor in der Hauptstudie VX15-809-115 erhalten hatten, bevor sie in die Verlängerungsstudie VX16-809-116 aufgenommen wurden, konnte nach einer zusätzlichen 96-wöchigen Behandlung keine klinisch bedeutsame Veränderung in Bezug auf den LCI2,5 (N=17: -0,20, (95% KI -0,99; 0,60)) oder den ppFEV1 (N=13: 0,4, (95% KI -7,5, 8,4)) festgestellt werden.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Orkambi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt. Siehe «Dosierung/Anwendung» bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Pharmakokinetik

Die Lumacaftor-Exposition (AUC) ist bei gesunden erwachsenen Probanden etwa doppelt so hoch wie bei CF-Patienten. Die Ivacaftor-Exposition ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Bei zweimal täglicher Gabe wurden bei gesunden Probanden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Lumacaftor und Ivacaftor in der Regel nach etwa 7tägiger Behandlung erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von etwa 1,9 bei Lumacaftor. Aufgrund des CYP3A-Induktionseffekts von Lumacaftor ist die Steady-State-Exposition gegenüber Ivacaftor niedriger als die von Tag 1 (siehe «Interaktionen»).
Nach oraler Gabe von 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h in nicht nüchternem Zustand lag bei Lumacaftor der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0-12h bei 198 (64,8) μg∙h/ml und derjenige der Cmax bei 25,0 (7,96) μg/ml, während bei Ivacaftor der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0-12h bei 3,66 (2,25) μg∙h/ml und derjenige der Cmax bei 0,602 (0,304) μg/ml lag. Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein als 150 mg q12h in nicht nüchternem Zustand lag der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0-12h bei 9,08 (3,20) μg∙h/ml und derjenige der Cmax bei 1,12 (0,319) μg/ml.
Absorption
Nach oraler Mehrfachgabe von Lumacaftor nahm die Lumacaftor-Exposition im Dosisbereich von 50 mg bis 1000 mg alle 24 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die Lumacaftor-Exposition im Vergleich zur nüchternen Einnahme um etwa das 2,0-Fache an. Die mediane (Bereich) tmax von Lumacaftor beträgt ungefähr 4,0 (2,0; 9,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.
Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor zusammen mit Lumacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition von 150 mg alle 12 Stunden bis 250 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg bei gesunden Probanden die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor um etwa das 3-Fache an. Daher sollte Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax von Ivacaftor beträgt ungefähr 4,0 (2,0; 6,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.
Distribution
Lumacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Nach oraler Gabe von Lumacaftor 400 mg alle 12 Stunden bei CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 23,5 l (48,7 %) für das zentrale Kompartiment und 33,3 l (30,5 %) für das periphere Kompartiment [Variationskoeffizient (VK) in Prozent].
Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1saures Glycoprotein und Albumin. Nach oraler Gabe von Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden in Kombination mit Lumacaftor betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 95,0 l (53,9 %) für das zentrale Kompartiment und 201 l (26,6 %) für das periphere Kompartiment (VK).
In-vitro-Studien zeigen, dass Lumacaftor ein Substrat des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP) ist.
Metabolismus
Lumacaftor wird beim Menschen nicht umfangreich metabolisiert und grösstenteils unverändert mit den Fäzes eliminiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Lumacaftor hauptsächlich durch Oxidation und Glucuronidierung metabolisiert.
Ivacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A metabolisiert. M1 und M6 sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1 besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird als pharmakologisch aktiv angesehen. M6 besitzt weniger als ein Fünfzigstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird nicht als pharmakologisch aktiv angesehen.
Elimination
Nach oraler Gabe von Lumacaftor wird der grösste Teil von Lumacaftor (51 %) unverändert mit den Fäzes eliminiert. Lumacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Die scheinbare terminale Halbwertszeit beträgt ungefähr 26 Stunden. Die typische scheinbare Clearance CL/F (VK) von Lumacaftor betrug bei CF-Patienten schätzungsweise 2,38 l/h (29,4 %).
Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein wird der grösste Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert. Ivacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang als unverändertes Arzneimittel mit dem Urin ausgeschieden. Bei gesunden Probanden beträgt die Halbwertszeit von Ivacaftor bei gleichzeitiger Gabe von Lumacaftor ungefähr 9 Stunden. Die typische CL/F (VK) von Ivacaftor bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor betrug bei CF-Patienten schätzungsweise 25,1 l/h (40,5 %).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Nach Mehrfachgabe von Lumacaftor/Ivacaftor über 10 Tage wiesen Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Parameter zugeordneten gesunden Probanden höhere Expositionen auf (AUC0-12h um ungefähr 50 % und Cmax um ungefähr 30 %). Die Auswirkung einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Lumacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurde zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Exposition weniger als 50 % beträgt.
Es wurden keine Studien bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) durchgeführt, die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Nierenfunktionsstörungen
Pharmakokinetische Studien mit Lumacaftor/Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Lumacaftor allein fand sich eine minimale Elimination von Lumacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 8,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, mit 0,18 % als unveränderte Muttersubstanz). In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Ivacaftor allein fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Eine pharmakokinetische Populationsanalyse der Clearance gegenüber der Kreatinin-Clearance lässt bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion keinen Trend erkennen. Daher wird bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion für Lumacaftor/Ivacaftor keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Lumacaftor/Ivacaftor jedoch mit Vorsicht verabreicht werden.
Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten ab 65 Jahren wurden nicht untersucht.
Geschlecht
Der Einfluss des Geschlechts auf die Lumacaftor-Pharmakokinetik wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse an Daten aus klinischen Studien mit Lumacaftor bei gleichzeitiger Gabe von Ivacaftor untersucht. Die Ergebnisse deuten bei den pharmakokinetischen Parametern für Lumacaftor resp. Ivacaftor auf keinen klinisch relevanten Unterschied zwischen männlichen und weiblichen Patienten hin. Geschlechtsbedingte Dosisanpassungen sind nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Expositionen sind bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen (PK) Analysen vergleichbar, wie es in Tabelle 10 unten gezeigt ist:

Präklinische Daten

Lumacaftor
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine spezifischen Studien zur Bewertung des phototoxischen Potentials von Lumacaftor durchgeführt; die Auswertung der verfügbaren nichtklinischen und klinischen Daten spricht jedoch nicht für eine phototoxische Belastung.
Ivacaftor
Effekte in Studien mit wiederholter Gabe wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend weit (> 25fach bei Mäusen, > 45fach bei Ratten und > 35fach bei Hunden) über der maximalen humantherapeutischen Exposition von Ivacaftor bei Gabe von Orkambi liegend angesehen wurden, was eine geringe Relevanz für den klinischen Gebrauch anzeigt. Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Sicherheitspharmakologie
Ivacaftor bewirkte eine konzentrationsabhängige Hemmwirkung auf hERG (human etheràgogo related gene) Tail-Ströme, mit einer IC15 von 5,5 μM, im Vergleich zur Cmax (1,5 μM) für Ivacaftor in der therapeutischen Dosis für Lumacaftor/Ivacaftor. Jedoch wurde in einer telemetrischen Studie an Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder bei EKG-Messungen an Hunden in Studien mit Mehrfachgabe mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (Cmax nach 365 Tagen = 36,2 bis 47,6 μM) keine Ivacaftorinduzierte QT-Verlängerung beobachtet. Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der Blutdruckparameter bei Hunden in oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Trächtigkeit und Fertilität
Bei oraler Gabe an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenesephase der fetalen Entwicklung in Dosen, die etwa dem 7-Fachen (Exposition gegenüber Ivacaftor und Metaboliten) resp. 46-Fachen der Ivacaftor-Exposition am Menschen bei therapeutischen Lumacaftor/Ivacaftor-Dosen entsprachen, war Ivacaftor nicht teratogen. In maternaltoxischen Dosen bewirkte Ivacaftor bei Ratten Abnahmen des fetalen Körpergewichts sowie eine Zunahme der Häufigkeit an Variationen bei zervikalen Rippen, hypoplastischen Rippen und welligen Rippen sowie Unregelmässigkeiten des Sternums, einschliesslich Fusionen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag, wenn die Muttertiere vor und während der Frühträchtigkeit damit behandelt wurden. (Diese Dosierung führte zu Expositionen, die ungefähr dem 11- bzw. 7-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi entsprachen, basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag in der 6monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe sowie Expositionen am Trächtigkeitstag 17 in der Pilotstudie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies). Bei einer Dosierung von ≤100 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet. (Diese Dosierung führte zu ungefähr dem 8- bzw. 5-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag in der 6monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Expositionen am Trächtigkeitstag 17 in der Studie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies). Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde eine Plazentagängigkeit von Ivacaftor beobachtet.
Peri- und postnatale Entwicklung
Ivacaftor bewirkte keine Entwicklungsdefekte bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und Entwöhnung mit 100 mg/kg/Tag peroral behandelt wurden (dies ergab Expositionen von etwa dem 4-Fachen, die mit der höchsten, für den Menschen empfohlenen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi erreicht wurden, basierend auf den aufsummierten AUCs für Ivacaftor und seine Metabolite). Dosierungen über 100 mg/kg/Tag führten zu Überlebens- und Laktationsindizes von 92 % bzw. 98 % der Kontrollwerte sowie zu Abnahmen des Körpergewichts der Jungtiere.
Jungtiere
Kataraktbefunde wurden bei juvenilen Ratten beobachtet, die mit Ivacaftor-Dosen behandelt wurden, die dem 0,32-Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis basierend auf der systemischen Exposition von Ivacaftor und dessen Metaboliten bei gleichzeitiger Anwendung mit Lumacaftor als Orkambi, entsprachen. Katarakte wurden bei Feten von Ratten, die während der Organogenesephase der fetalen Entwicklung mit Ivacaftor behandelt worden waren, bei Ratten-Jungtieren, die durch Milchaufnahme vor der Entwöhnung einer gewissen Exposition unterlagen, oder in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Ivacaftor nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
Lumacaftor und Ivacaftor
Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, in denen Lumacaftor und Ivacaftor gleichzeitig verabreicht wurden, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen bezüglich eines Potentials für additive und/oder synergistische Toxizitäten erkennen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Filmtabletten und Granulat: Nicht über 30°C lagern.
Ausser Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65981, 67395 (Swissmedic)

Packungen

Orkambi 100 mg/125 mg Filmtabletten:
Packung mit 112 Filmtabletten (4 Packungen zu je 28 Filmtabletten) [A]
Orkambi 200 mg/125 mg Filmtabletten:
Packung mit 112 Filmtabletten (4 Packungen zu je 28 Filmtabletten) [A]
Orkambi 100 mg/125 mg Granulat im Beutel:
Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen zu je 14 Beuteln) [A]
Orkambi 150 mg/188 mg Granulat im Beutel:
Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen zu je 14 Beuteln) [A]

Zulassungsinhaberin

Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH
6300 Zug

Stand der Information

April 2024