InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
Isavuconazol ist ein moderater CYP3A4/5-Inhibitor sowie ein schwacher Inhibitor von UGT und der Arzneistoff-Transporter p-Glykoprotein (Pgp) und Organic Cation Transporter 2 (OCT2). Isavuconazol ist ein schwacher CYP2B6- und CYP2D6-Induktor. Isavuconazol ist ein Substrat der CYP3A4- und CYP3A5-Enzyme. CYP3A4/5-Inhibitoren oder Induktoren können den Plasmaspiegel von Isavuconazol erhöhen resp. senken (siehe «Pharmakokinetik»).
Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches lnteraktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potenziellen lnteraktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potenziellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Isavuconazol
CYP3A4/A5-Inhibitoren
Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir / Ritonavir, Saquinavir, Cobicistat) ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition ansteigen kann und verstärkt unerwünschte Wirkungen auftreten können. Für die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren liegen keine Daten vor, und sie sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
CYP3A4/A5-Induktoren
Die Anwendung zusammen mit CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z.B. Phenobarbital), Phenytoin, Efavirenz, Etravirin oder hoch dosiertem Ritonavir sowie mit Präparaten, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, ist kontraindiziert, da die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol signifikant gesenkt werden können, wodurch die therapeutische Wirksamkeit von Isavuconazol vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Einfluss von Isavuconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Indinavir waren in Gegenwart von Isavuconazol reduziert. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Ein Wirkungsverlust von Proteaseinhibitoren in Gegenwart von Isavuconazol kann nicht ausgeschlossen werden. Die Gabe von Isavuconazol zusammen mit Indinavir ist daher kontraindiziert. Eine gemeinsame Gabe zusammen mit anderen Proteaseinhibitoren wie Lopinavir sollte nur mit Vorsicht erfolgen, und die Wirksamkeit des Proteaseinhibitors sollte in diesem Fall sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4/5 oder UGT-Enzymen sind oder über OCT2, Pgp oder BCRP transportiert werden, kann es zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel kommen.
Die Exposition von Arzneimitteln, die über CYP2B6 metabolisiert werden, kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Isavuconazol reduziert werden.
In vitro-Daten
CYP-Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 und CYP4A11 spielen keine Rolle im Metabolismus von Isavuconazol.
Isavuconazol ist kein Substrat der Wirkstofftransporter Pgp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.
Die Isoenzyme CYP1A2, CYP2C8 sowie CYP3A4 können durch Isavuconazol induziert werden.
Isavuconazol kann die Aktivität der Isoenzyme UGT1A1, 1A9 und 2B7 inhibieren.
Basierend auf in vitro-Daten kann Isavuconazol folgende Wirkstofftransporter inhibieren: organische Kationentransporter OCT1, BCRP, OATP1B1 und MATE1.
Interaktionstabelle
Die untenstehende Tabelle 2 zeigt Beispiele von Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von CRESEMBA beeinflussen, deren Metabolismus durch CRESEMBA beeinflusst wird oder bei denen es zu einer wechselseitigen Interaktion kommen kann. Diese Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit CRESEMBA ist daher grundsätzlich jeweils auch deren Fachinformation zu beachten. Ähnliche Effekte sind bei anderen, nicht erwähnten Wirkstoffen zu erwarten, die ebenfalls Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, UGT1A1, UGT1A9, UGT2B7, OCT1, OCT2, Pgp, BCRP, OATP1B1 und MATE1 sind.
Die nachfolgenden Empfehlungen sind wie folgt definiert:
·«kontraindiziert»: Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit CRESEMBA verabreicht werden.
·«mit Vorsicht anwenden»: Arzneimittel, die zusammen mit CRESEMBA verabreicht werden, müssen sorgfältig auf Arzneimitteltoxizität oder mangelnde Wirksamkeit überwacht werden. Eine Dosisreduktion resp. -anpassung ist in Erwägung zu ziehen.
·«Anwendung möglich»: Keine klinisch relevante Interaktion. Eine gleichzeitige Anwendung des Wirkstoffes zusammen mit CRESEMBA ist möglich, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Interaktionen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in der folgenden Tabelle aufgelistet (eine Erhöhung ist mit «↑», eine Reduktion mit «↓» gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in der Tabelle aufgeführten Studien mit der empfohlenen Dosierung von CRESEMBA bei Erwachsenen durchgeführt.
Tabelle 2
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Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel
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Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen.
Verhältnis (%) des geometrischen Mittels (90%-Konfidenzintervall) der AUC, Cmax a)
Wirkungsweise
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Empfehlung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung
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Antikonvulsiva
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Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin
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Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:
↓ Isavuconazol
CYP3A-Induktion
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kontraindiziert.
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Antibiotika
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Rifampicin (600 mg einmal täglich, 36 Tage)
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Isavuconazol b):
↓ AUCtau: 10 (9, 11)
↓ Cmax: 25 (23, 27)
CYP3A4/5-Induktion
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kontraindiziert.
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Rifabutin
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartung:
¯ Isavuconazol
CYP3A4/5-Induktion
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kontraindiziert.
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Clarithromycin
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartung:
↑ Isavuconazol
CYP3A4/5-Inhibition
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kontraindiziert.
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Antimykotika
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Ketoconazol (200 mg zweimal täglich, 24 Tage)
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Isavuconazol:
↑ AUCtau 522 (409, 666)
↑ Cmax 109 (93, 127)
CYP3A4/5-Inhibition
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kontraindiziert.
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Pflanzliche Arzneimittel
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Johanniskrautpräparate
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartung:
↓ Isavuconazol
CYP3A4-Induktion
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kontraindiziert.
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Immunsuppressiva
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Ciclosporin (300 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)
Sirolimus (2 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)
Tacrolimus (5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)
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Ciclosporin:
↑ AUCinf 129 (115, 144)
↑ Cmax 106 (95, 119)
Sirolimus:
↑ AUCinf 184 (159, 213)
↑ Cmax 165 (141, 192)
Tacrolimus:
↑ AUCinf 225 (191, 266)
↑ Cmax 142 (122, 164)
CYP3A4-Inhibition
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mit Vorsicht anwenden.
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Mycophenolat-Mofetil (MMF) (1 g Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)
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Mycophenolsäure (MPA, aktiver Metabolit):
↑ AUCinf 135 (127, 145)
↓ Cmax 89 (76, 103)
UGT-Inhibition
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mit Vorsicht anwenden.
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Prednison (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)
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Prednisolon (aktiver Metabolit):
↑ AUCinf 108 (102, 114)
↓ Cmax 96 (90, 102)
Keine Interaktion
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Anwendung möglich.
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Opioide
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Kurz wirksame Opiate (Alfentanyl, Fentanyl)
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Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:
↑ kurz wirksamer Opiate
CYP3A4/5-Inhibition
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mit Vorsicht anwenden.
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Methadon (10 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)
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S-Methadon (inaktives Opiat-Isomer):
↓ AUCinf 65 (59, 72)
↑ Cmax 101 (95, 108)
CYP2B6-Induktion
R-Methadon (aktives Opiat-Isomer):
↓ AUCinf 90 (84, 96)
↑ Cmax 104 (97, 111)
Keine relevante Interaktion
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Anwendung möglich.
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Onkologika
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Vincaalkaloide (Vincristin, Vinblastin)
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Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:
↑ Vincaalkaloid
Pgp-Inhibition
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mit Vorsicht anwenden.
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Cyclophosphamid
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartung:
↑ aktive Metaboliten
CYP2B6-Induktion
↓ aktive Metaboliten CYP3A4 Inhibition
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mit Vorsicht anwenden.
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Methotrexat (7.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)
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Methotrexat:
↓ AUCinf 97 (90, 105)
↓ Cmax 89 (83, 97)
Keine Interaktion
7-Hydroxy-Metabolit:
↑ AUCinf 129 (119, 141)
↑ Cmax 115 (104, 127)
Mechanismus unbekannt
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Anwendung möglich.
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Andere Onkologika (Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron, Topotecan)
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Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:
↑ Onkologika
BCRP-Inhibition
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mit Vorsicht anwenden.
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Antidiabetika
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Metformin (850 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)
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Metformin:
↑ AUCinf 152 (138, 168)
↑ Cmax 123 (109, 140)
OCT1-, OCT2- und/oder MATE1-Inhibition
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mit Vorsicht anwenden.
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Repaglinid (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)
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Repaglinid:
↓ AUCinf 92 (86, 100)
↓ Cmax 86 (79, 93)
Keine relevante Interaktion
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Anwendung möglich.
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Antikoagulanzien
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Dabigatranetexilat
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartung:
↑ Dabigatran (aktiver Metabolit)
Pgp-Inhibition
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mit Vorsicht anwenden.
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Warfarin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)
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S-Warfarin:
↑ AUCinf 111 (106, 116)
↓ Cmax 88 (83, 94)
R-Warfarin:
↑ AUCinf 120 (116, 124)
↓ Cmax 93 (87, 99)
Keine Interaktion
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Anwendung möglich.
Für die auf dem Schweizer Markt befindlichen Vitamin-K Antagonisten (Acenocoumarol, Phenprocoumon) liegen keine Daten vor.
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Antiretrovirale Wirkstoffe
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Lopinavir (LPV)/Ritonavir (RTV) (LPV/RTV
400 mg/100 mg zweimal täglich, 13 Tage)
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Lopinavir:
↓ AUCtau 73 (56, 96)
↓ Cmax 77 (62, 95)
↓ Mean Cmin, ss: 16%c)
Ritonavir:
↓ AUCtau 69 (48, 98)
↓ Cmax 67 (46, 98)
Mechanismus unbekannt
Isavuconazol:
↑ AUCtau 196 (164, 235)
↑ Cmax 174 (146, 208)
CYP3A4/5-Inhibition
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kontraindiziert.
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Ritonavir (in Dosierungen >200 mg alle 12 Stunden)
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartung:
↓ Isavuconazol
CYP3A4/5-Induktion
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kontraindiziert.
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Efavirenz
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartung:
↓ Efavirenz
CYP2B6-Induktion
↓ Isavuconazol
CYP3A4/5-Induktion
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kontraindiziert.
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Etravirin
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartung:
↓ Isavuconazol
CYP3A4/5-Induktion
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kontraindiziert.
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Indinavir
(800 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)
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Indinavir:d)
↓ AUCinf 64 (49, 83)
↓ Cmax 48 (36, 63)
Mechanismus unbekannt
Erwartung:
↑ Isavuconazol
CYP3A4/5-Inhibition
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kontraindiziert.
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Saquinavir
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartung:
↑ oder ↓ Saquinavir
↑ Isavuconazol
CYP3A4/5-Inhibition
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kontraindiziert.
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Andere Protease-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Nelfinavir)
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Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:
↑ oder ↓ Protease-Inhibitoren.
↑ Isavuconazol
CYP3A4/5-Inhibition
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mit Vorsicht anwenden (sofern es sich nicht um starke CYP3A4 Inhibitoren handelt).
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Sonstige NNRTI (z.B. Delavirdin und Nevirapin)
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Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:
↓ NNRTI
CYP2B6-Induktion
oder
↑ NNRTI
CYP3A4/5-Inhibition
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mit Vorsicht anwenden.
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Antazida
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Esomeprazol (40 mg einmal täglich, 10 Tage)
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Isavuconazol:
↑ AUCtau 108 (89, 130)
↑ Cmax 105 (89, 124)
Magen-pH , Protonenpumen-Inhibitor
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Anwendung möglich.
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Omeprazol (40 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)
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Omeprazol:
↓ AUCinf 89 (59, 133)
↓ Cmax 77 (56, 104)
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Anwendung möglich.
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Lipidsenkende Arzneimittel
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Atorvastatin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)
Andere Statine (z.B. Simvastatin, Lovastatin und Rosuvastatin)
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Atorvastatin:
↑ AUCinf 137 (129, 145)
↑ Cmax 103 (88, 121)
Andere Statine:
Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:
↑ Statine
CYP3A4/5- oder BRCP-Inhibition
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mit Vorsicht anwenden.
Die Dosis von Atorvastatin darf 20 mg pro Tag nicht überschreiten.
Bei anderen Statinen ist die jeweilige Fachinformation zu konsultieren.
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Antiarrhythmika
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Digoxin (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)
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Digoxin:
↑ AUCinf 125 (117, 134)
↑ Cmax 133 (119, 149)
Pgp-Inhibition
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mit Vorsicht anwenden.
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Kombinierte hormonale Kontrazeptiva
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Ethinylestradiol (35 µg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)
Norethindron (1 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)
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Ethinylestradiol:
↑ AUCinf 108 (103, 113)
↑ Cmax 114 (103, 126)
Norethindron:
↑ AUCinf 116 (109, 123)
↑ Cmax 106 (93, 120)
Keine Interaktion
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Anwendung möglich.
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Antitussiva
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Dextromethorphan (30 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)
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Dextromethorphan:
↑ AUCinf 118 (102, 135)
↑ Cmax 117 (102, 135)
Dextrorphan (aktiver Metabolit):
↑ AUCinf 104 (100, 107)
↓ Cmax 98 (93, 103)
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Anwendung möglich.
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Benzodiazepine
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Midazolam (3 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)
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Orales Midazolam:
↑ AUCinf 203 (173, 238)
↑ Cmax 172 (144, 205)
CYP3A4-Inhibition
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mit Vorsicht anwenden.
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Gichtmittel
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Colchicin
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartung:
↑ Colchicin
Pgp-Inhibition
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mit Vorsicht anwenden.
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Natürliche Produkte
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Coffein (200 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)
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Coffein:
↑ AUCinf 104 (97, 112)
↓ Cmax 99 (93, 107)
Keine Interaktion
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Anwendung möglich.
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Raucherentwöhnungsmittel und Antidepressivum
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Bupropion (100 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase
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Bupropion:
↓ AUCinf 58 (52, 64)
↓ Cmax 69 (62, 77)
Hydroxy-Bupropion (aktiver Metabolit):
↑ AUCinf 187 (168, 207)
↑ Cmax 263 (246, 281)
CYP2B6-Induktion
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mit Vorsicht anwenden.
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NNRTI = (Non-Nucluoside Reverse Transcriptase- Inhibitor) = nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren,
Pgp = P-Glykoprotein
a) Verhältnis: Gleichzeitige Verabreichung der Arzneimittel/alleinige Verabreichung eines Arzneimittels
b) Die Dosierung von Isavuconazol betrug 100 mg pro Tag.
c) Verringerung der mittleren Talspiegelwerte in %
d) Indinavir wurde nur nach Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Isavuconazol untersucht.
AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach Extrapolation gegen unendlich (bei Einzeldosierungen der Substrate); AUCtau = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve während des 24-Stunden-Dosisintervalls im Fliessgleichgewicht (bei Mehrfachdosierungen der Substrate); Cmax = maximale Plasmakonzentration; Cmin,ss = Talspiegel im Fliessgleichgewicht.
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