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Fachinformation zu Refixia®:Novo Nordisk Pharma AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Pulver:
Wirkstoff: nonacog beta pegol (humaner Gerinnungsfaktor IX (rDNA), pegyliert)
Hilfsstoffe:
Pulver: Natrii chloridum, Histidinum, Saccharum, Polysorbatum 80, Mannitolum, Natrii hydroxidum (zur pH-Wert-Einstellung), Acidum hydrochloridum (zur pH-Wert-Einstellung).
Lösungsmittel: Histidinum, Natrii hydroxidum (zur pH-Wert-Einstellung), Acidum hydrochloridum (zur pH-Wert-Einstellung), Aqua ad iniectabilia.
Nonacog beta pegol (rekombinanter humaner Faktor IX) wird mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt. Für die Zellkultur, Reinigung, Konjugation und Formulierung von Refixia werden keine Zusätze humanen oder tierischen Ursprungs eingesetzt.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
Jede Durchstechflasche enthält gemäss Deklaration 500 IE, 1000 IE oder 2000 IE nonacog beta pegol.
Nach Rekonstitution mit dem beiliegenden Histidin-Lösungsmittel enthält ein ml Refixia jeweils rund 125 IE, 250 IE oder 500 IE nonacog beta pegol.
Weisses bis leicht gelbliches Pulver.
Klare und farblose Injektionslösung.
Der Wirkstoffgehalt (IE) wird unter Verwendung eines Einstufen-Gerinnungstests gemäss der Europäischen Pharmakopöe bestimmt. Die spezifische Aktivität von Refixia beträgt im Mittel 152 IE/mg Protein.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie B (kongenitaler Faktor IX-Mangel).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie erfahrenen Arztes initiiert werden.
Dosierung
Eine Internationale Einheit (IE) der Faktor IX-Aktivität entspricht der Menge an Faktor IX in einem Milliliter des normalen humanen Plasmas.
Langfristige Prophylaxe
40 IE/kg Körpergewicht einmal wöchentlich.
Patienten, die zur langfristigen Prophylaxe behandelt werden und eine Dosis vergessen, werden angewiesen, ihre Dosis bei der Feststellung des Vergessens zu applizieren und anschliessend mit dem gewohnten Dosierungsschema von einer wöchentlichen Dosis fortzufahren. Eine Doppeldosis sollte vermieden werden. Für Anweisungen zur Behandlung im Falle einer Blutung, die während der Behandlung mit Refixia auftritt, siehe Tabelle 1 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Behandlung nach Bedarf
Die Dosierung und die Dauer der Substitutionsbehandlung hängen von Ort und Schweregrad der Blutung ab, siehe Tabelle 1 für Anweisungen zur Dosierung bei Blutungsepisoden.
Tabelle 1: Behandlung von Blutungsepisoden mit Refixia

Stärkegrad der Blutung

Empfohlene Dosis IE/kg Refixia

Dosierungsempfehlungen

Hämarthrose in einem frühen Stadium, Muskeleinblutungen oder Blutungen in der Mundhöhle
Fortgeschrittene Hämarthrose, Muskeleinblutungen oder Hämatome

40

Eine Einzeldosis ist empfohlen.

Schwere oder lebensbedrohliche Blutungen

80

Zusätzliche Dosen von 40 IE/kg können verabreicht werden.

Operationen
Die Höhe der Dosis und die Dosierungsintervalle bei einer Operation hängen vom Eingriff und von den Praktiken vor Ort ab. Allgemeine Empfehlungen finden Sie in Tabelle 2.
Table 2: Behandlung mit Refixia bei Operationen

Art des chirurgischen Eingriffs

Empfohlene Dosis IE/kg Körpergewicht

Dosierungsempfehlungen

Kleine Eingriffe
einschliesslich der Extraktion von Zähnen

40

Zusätzliche Dosen können bei Bedarf verabreicht werden.

Grössere Eingriffe

80

Präoperative Dosis.

40

Erwägen Sie zwei wiederholte Dosen von 40 IE/kg (in Intervallen von 1-3 Tagen) in der ersten Woche nach der Operation.
Aufgrund der langen Halbwertszeit von Refixia kann das Präparat nach der ersten Woche der postoperativen Phase einmal wöchentlich verabreicht werden, bis die Blutung stoppt und die Heilung erzielt ist.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Zuvor unbehandelte Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Refixia bei zuvor unbehandelten Patienten wurde noch nicht untersucht. Derzeit liegen begrenzte Daten vor.
Therapieüberwachung
Routinemässige Überwachung der Faktor IX-Aktivitätslevel mit dem Ziel der Dosisanpassung ist im Allgemeinen nicht erforderlich. Im klinischen Studienprogramm wurde keine Dosisanpassung vorgenommen. Mittlere Talspiegel des Faktor IX Steady-State über 15% wurden in allen Altersgruppen beobachtet. Für weitere Details siehe Abschnitt «Pharmakokinetik».
Es ist bekannt, dass bei modifizierten lang wirksamen Faktor-Präparaten die Ergebnisse des einstufigen Gerinnungstests in hohem Masse von den angewendeten aPTT-Reagenzien sowie vom Referenzstandard abhängen. Für Refixia kann Polyethylenglykol (PEG) im einstufigen Gerinnungstest eine Interferenz verursachen, jedoch nicht im chromogenen Test. Bestimmte aPTT-Reagenzien wie Cephascreen® und SynthaFax® haben sich in Laborstudien zur zuverlässigen Überwachung nach der Infusion von Refixia bewährt. Jedoch wird empfohlen, keine Reagenzien auf Basis von Silizium zu verwenden, da sie zu einer Überschätzung führen können. Der chromogene Test wird durch PEG nicht beeinträchtigt und die FIX-Kits ROX FACTOR IX und BIOPHEN Factor IX haben sich in Laborstudien für die Anwendung mit nonacog beta pegol bewährt. Sie können zur zuverlässigen Überwachung nach der Verabreichung von Refixia angewendet werden.
Anweisungen zur Dosierung bei Blutungsepisoden, siehe Tabelle 1.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern wird die gleiche Dosis empfohlen wie bei den Erwachsenen: 40 IE/kg Körpergewicht.
Art der Anwendung
Intravenöse Anwendung.
Refixia wird mittels intravenöser Bolus-Injektion über mehrere Minuten nach der Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers zur Injektion mit dem Histidin-Lösungsmittel verabreicht. Die Verabreichungsrate sollte vom Befinden des Patienten abhängen, wobei die maximale Injektionsgrate bei 4 ml/min liegt.
Für Instruktionen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung, siehe Packungsbeilage.
Vor der Verabreichung des Präparats wird eine angemessene Schulung empfohlen.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder den Hilfsstoffen gemäss Zusammensetzung.
Eine bekannte allergische Reaktion gegen Hamsterprotein.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In den klinischen Studien traten trotz FIX Talspiegel von ~15% vereinzelt spontane Blutungen auf (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Für Anweisungen zur Behandlung im Falle einer Blutung, die während der Behandlung mit Refixia auftritt, siehe Tabelle 1 (unter Dosierung/Anwendung).
Überempfindlichkeit
Wie bei allen Proteinprodukten zur intravenösen Anwendung sind auch bei Refixia allergietypische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich. Das Präparat enthält Spuren von Hamsterproteinen. Die Patienten sind dazu anzuhalten, die Anwendung des Arzneimittels beim Auftreten von Anzeichen für eine Überempfindlichkeit unverzüglich abzusetzen und sich mit dem behandelnden Arzt in Verbindung zu setzen. Sie müssen über die ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen informiert werden, dazu gehören Nesselausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl im Brustkorb, Keuchen, niedriger Blutdruck und Anaphylaxie.
Im Fall eines anaphylaktischen Schocks sollten die aktuellen medizinischen Standards einer Schockbehandlung befolgt werden.
Inhibitoren
Nach wiederholter Behandlung mit Produkten mit humanem Gerinnungsfaktor IX (rDNA) sollten die Patienten hinsichtlich der Entwicklung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren), die in Bethesda-Einheiten (BE) anhand geeigneter biologischer Tests quantifiziert werden, überwacht werden.
In der Literatur gibt es Berichte, die eine Korrelation zwischen dem Auftreten von Faktor IX-Inhibitoren und allergischen Reaktionen zeigen. Aus diesem Grund sollten Patienten mit allergischen Reaktionen auf das Vorliegen von Inhibitoren untersucht werden. Es sollte beachtet werden, dass bei Patienten mit Faktor IX-Inhibitoren bei späterem Kontakt mit Faktor IX ein erhöhtes Risiko für Anaphylaxie bestehen kann.
Aufgrund des Risikos von allergischen Reaktionen, die mit Faktor IX-Präparaten eintreten können, sollte die erste Verabreichung von Faktor IX nach Einschätzung des behandelnden Arztes unter medizinischer Aufsicht durchgeführt werden, sodass im Fall allergischer Reaktionen eine angemessene medizinische Versorgung erfolgen kann.
Thromboembolie
Aufgrund des potenziellen Risikos für thrombotische Komplikationen sollte die klinische Überwachung hinsichtlich früher Anzeichen thrombotischer und Verbrauchskoagulopathie mittels geeigneter biologischer Tests initiiert werden, wenn das Präparat Patienten mit Lebererkrankung, postoperativen Patienten, Neugeborenen oder Patienten mit Risiko für thrombotische Phänomene oder DIC verabreicht wird. In diesen Situationen müssen die Vorteile der Behandlung mit Refixia gegen das Risiko dieser Komplikationen aufgewogen werden.
Immunologische Toleranzinduktion
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Refixia zur immunologischen Toleranzinduktion wurden nicht untersucht.
Nephrotisches Syndrom
Das nephrotische Syndrom wurde nach versuchter Behandlung zur immunologischen Toleranzinduktion mit Faktor IX bei Patienten mit Hämophilie B und oftmals allergischer Reaktion in der Anamnese berichtet.
Katheter-assoziierte Komplikationen
Falls ein zentraler Venenkatheter (CVAD) erforderlich ist, muss das Risiko CVAD-assoziierter Komplikationen, einschliesslich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Thrombosen an der Einstichstelle des Katheters, erwogen werden.
Kinder und Jugendliche
Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionen von Präparaten mit humanem Gerinnungsfaktor IX (rDNA) mit anderen Arzneimitteln berichtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Fortpflanzungsstudien an Tieren wurden mit Faktor IX nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie B bei Frauen liegen keine klinischen Erfahrungen hinsichtlich des Einsatzes von Faktor IX während der Schwangerschaft und der Stillphase vor. Deshalb sollte Faktor IX in der Schwangerschaft und Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Refixia hat keinerlei Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (u.a. Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Kribbeln, Erbrechen, Keuchen) wurden selten mit rekombinanten Faktor IX-Präparaten beobachtet und können in einigen Fällen bis zu einer schweren Anaphylaxie (einschliesslich Schock) führen. In einigen Fällen haben sich diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie entwickelt und traten in einem engen zeitlichen Zusammenhang mit der Entwicklung von Faktor IX-Inhibitoren auf (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das nephrotische Syndrom wurde nach versuchter immunologischer Toleranzinduktion mit Faktor IX-Inhibitoren bei Patienten mit Hämophilie B und allergischer Reaktion in der Anamnese berichtet.
Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen das Hamsterprotein mit damit zusammenhängenden Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.
Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX entwickeln. Das Auftreten solcher Inhibitoren manifestiert sich als unzureichendes klinisches Ansprechen. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem spezialisierten Hämophilie-Zentrum empfohlen.
Nach der Verabreichung von Faktor IX-Präparaten besteht ein potenzielles Risiko thromboembolischer Episoden, wobei das Risiko bei Präparaten mit geringer Reinheit höher ist. Die Verwendung von Faktor IX-Präparaten mit geringer Reinheit wurde mit Fällen von Myokardinfarkt, disseminierter intravasaler Gerinnung, Venenthrombose und Lungenembolie in Zusammenhang gebracht. Die Verwendung von Faktor IX mit hoher Reinheit wie Refixia wird selten mit solchen unerwünschten Wirkungen assoziiert.
Tabellarische Darstellung der Nebenwirkungen
Die unten aufgeführte Tabelle basiert auf den MedDRA-Organ-Klassen (SOC und Preferred Term Level).
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge ihres abnehmenden Schweregrades aufgeführt.
Zuvor behandelte Patienten:
Insgesamt 115 zuvor behandelte männliche Patienten mit moderater oder schwerer Hämophilie B erhielten in den durchgeführten klinischen Studien Refixia für die Dauer von insgesamt 170 Patientenjahre.
Tabelle 3: Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien

Systemorganklasse

Häufigkeit* (%)

Unerwünschte Wirkung

Störungen des Immunsystems

0.9 (1/115, gelegentlich)

Überempfindlichkeit

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

2.6 (3/115, häufig)

Pruritus**

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

3.5 (4/115, häufig)

Reaktionen an der Injektionsstelle***

* Anzahl von Patienten mit Reaktion geteilt durch die Summe aller Patienten, die in allen klinischen Studien exponiert wurden (115).
** Pruritus umfasst die Begriffe Pruritus und Ohrjucken
*** Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen Schmerzen an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle und Ausschlag an der Injektionsstelle.
Zuvor unbehandelte Patienten:
In einer laufenden Studie mit zuvor unbehandelten Patienten trat Anaphylaxie in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Entwicklung des Faktor IX-Inhibitors nach der Behandlung mit Refixia auf. Die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung des Inhibitors und einer anaphylaktischen Reaktion sind in den frühen Phasen der Substitutionsbehandlung erhöht, siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Nicht zutreffend.
Kinder und Jugendliche
Zuvor behandelte Patienten: Zwischen zuvor behandelten Kindern und Erwachsenen wurden keine Unterschiede im Sicherheitsprofil von Refixia festgestellt.
Zuvor unbehandelte Patienten: Siehe unerwünschte Wirkungen unter «Tabellarische Darstellung der unerwünschten Wirkungen» – «Unerwünschte Wirkungen bei zuvor unbehandelten Patienten».

Überdosierung

Überdosierungen bis zu 169 IE/kg wurden im Rahmen klinischer Studien berichtet. Es wurden keine mit Überdosierungen im Zusammenhang stehenden Symptome berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B02BD04
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktor IX.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Refixia ist ein gereinigter rekombinanter humaner Faktor IX (rFIX) welcher mit einem 40 kDa Polyethylenglykol (PEG) konjugiert ist. Die mittlere Molekülmasse von Refixia beträgt ca. 98 kDa und die Molekülmasse des Proteinanteils allein ist 56 kDa.
Faktor IX ist ein Einzelketten-Glykoprotein. Es handelt sich um einen Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktor, der in der Leber synthetisiert wird. Faktor IX wird durch Faktor XIa und den Faktor VII/Gewebefaktor-Komplex aktiviert. Nach der Aktivierung von Refixia wird das Aktivierungspeptid einschliesslich des 40 kDa Polyethylenglykol-Anteils abgespalten, sodass das ursprüngliche Faktor IX-Molekül verbleibt. Der aktivierte Faktor IX aktiviert in Kombination mit dem aktivierten Faktor VIII den Faktor X. Der aktivierte Faktor X setzt Prothrombin in Thrombin um. Anschliessend wandelt Thrombin Fibrinogen in Fibrin um, sodass ein Gerinnsel entsteht.
Hämophilie B ist eine geschlechtsgekoppelte erbliche Blutgerinnungsstörung, bei der die herabgesetzten Spiegel des Faktor IX entweder spontan oder infolge eines Unfalls oder eines chirurgischen Traumas zu starken Blutungen in Gelenke, Muskeln oder innere Organe führen. Die Faktor IX-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionsbehandlung erhöht, wobei eine temporäre Korrektur des Faktormangels und der Blutungsneigung erfolgt.
Klinische Wirksamkeit
Das durchgeführte klinische Studienprogramm umfasste eine Phase-1-Studie und vier multizentrische, nicht kontrollierte Phase-3-Studien. Die Gesamtzahl der zuvor behandelten männlichen Patienten mit Hämophilie B (Faktor IX-Aktivität ≤2%), die in das klinische Studienprogramm eingeschlossen waren, betrug 115; 72 erwachsene Patienten (im Alter von 18 Jahren und älter), 18 Jugendliche (zwischen 13 und 17 Jahren) und 25 Kinder (zwischen 0 und 12 Jahren). Zehn Patienten haben nur an der Einzeldosis-PK-Studie teilgenommen. Die Gesamtexposition im klinischen Studienprogramm betrug 8'801 Expositionstage mit Refixia und 40 (35%) der 115 Patienten wurden länger als 2 Jahre lang behandelt. Von diesen Patienten haben 21 Kinder die Behandlung in der Erweiterungsphase der laufenden pädiatrischen Studie mit mindestens 2 Behandlungsjahren fortgesetzt.
Die Pivot-Studie schloss 74 zuvor behandelte Jugendliche (13 bis 17 Jahre) und Erwachsene (18 bis 65 Jahre) ein. Die Studie umfasse einen Open-Label-Arm, in dem die Patienten nach Bedarf behandelt wurden und die Behandlung rund 28 Wochen dauerte, sowie zwei Prophylaxe-Arme mit einfach-verblindeter Randomisierung zu 10 IE/kg oder 40 IE/kg einmal wöchentlich für rund 52 Wochen. Nur die prophylaktische Dosis von 40 IE/kg führte zur vorab definierten Verminderung der annualisierten Blutungsrate im Vergleich zur der klinisch relevanten annualisierten Blutungsrate aus der Vorgeschichte. Beim Vergleich der Behandlungen mit 10 IE/kg und 40 IE/kg war die annualisierte Blutungsrate von Patienten im 40 IE/kg-Arm 49% geringer als die Blutungsrate der Patienten im 10 IE/kg-Arm (p <0.05).
Die Behandlungsperiode in der pädiatrischen Studie umfasste 52 Wochen. 25 zuvor behandelte pädiatrische Patienten (im Alter von 0 bis 12 Jahren), die einmal pro Woche eine prophylaktische Dosis von 40 IE/kg erhielten, waren in die Studien eingeschlossen.
In den Studien wurden die Blutungsepisoden mit Refixia 40 IE/kg bei leichten oder moderaten Blutungen oder 80 IE/kg bei schweren Blutungen behandelt.
Eine Gesamtbeurteilung der Wirksamkeit wurde durch den Patienten (bei der häuslichen Behandlung) oder den Prüfarzt am Prüfzentrum (bei der Behandlung unter der Überwachung durch medizinische Fachpersonen) mittels einer 4-Punkte-Skala (herausragend, gut, moderat oder schlecht) vorgenommen. Die Gesamterfolgsrate (definiert als herausragend oder gut) für die Behandlung von Blutungen lag nach dem Poolen aller Studien bei 93% (551 von 591). Von 597 behandelten Blutungen, die bei 79 (75%) der 105 Patienten auftraten, wurden 521 (87%) mit einer Injektion und weitere 60 (10%) mit 2 Injektionen von Refixia gestillt.
Die Erfolgsrate und die zur Behandlung von Blutungsepisoden erforderliche Dosis waren unabhängig vom Ort der Blutung. Die Erfolgsrate der Behandlung der Blutungsepisoden war ebenfalls davon unabhängig, ob die Blutung eine traumatische Ursache hatte oder spontaner Natur war.
Prophylaxe
54 (47%) der Patienten wurden mit einer wöchentlichen prophylaktischen Dosis von 40 IE/kg behandelt. Bei 23 (43%) dieser Patienten traten keine Blutungsepisoden auf. Die medianen annualisierten Blutungsraten dieser Patienten sind in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: Annualisierte Blutungsraten bei Patienten (0-65 Jahre), die mit einer prophylaktischen Dosis von 40 IE/kg einmal wöchentlich behandelt wurden (Median (IQR))

 

Zuvor behandelte Patienten (Faktor IX<2%)

0-6 Jahre
N=12

7-12 Jahre
N=13

13 bis 17 Jahre
N=9

18 bis 65 Jahre
N=20

0 bis 65 Jahre
N=54

Annualisierte Rate spontaner Blutungen

0.00
(0.00; 0.00)

0.00
(0.00; 0.68)

0.00
(0.00; 0.00)

0.00
(0.00; 1.51)

0.00
(0.00; 0.80)

Annualisierte Rate traumatischer Blutungen

0.00
(0.00; 1.48)

0.00
(0.00; 1.93)

1.93
(0.00; 3.87)

0.00
(0.00; 1.01)

0.00
(0.00; 1.96)

Annualisierte Gelenkblutungsrate

0.00
(0.00; 0.00)

0.68
(0.00; 1.63)

0.97
(0.00; 2.17)

0.51
(0.00; 2.04)

0.00
(0.00; 1.97)

Annualisierte Gesamtblutungsrate

0.00
(0.00; 1.78)

2.00
(0.68; 2.89)

1.93
(0.00; 4.01)

1.03
(0.00; 4.01)

1.03
(0.00; 2.89]

In der Pivot-Studie mit Jugendlichen und Erwachsenen wiesen alle Patienten, die während des Zeitraumes der einmal wöchentlichen Prophylaxen mit nonacog beta pegol 40 IE/kg spontane Blutungen erlitten, zu Beginn der Studie (Baseline) infolge ihrer Hämophilie B auch vorbestehende Gelenkerkrankungen in einem oder mehreren Gelenken auf.
Von 29 behandelten Erwachsenen und Jugendlichen erhielten 13 Patienten mit 20 Zielgelenken ein Jahr lang eine wöchentliche prophylaktische Dosis von 40 IE/kg. 18 von diesen 20 Gelenken (90%) wurden am Ende der Studie nicht mehr als Zielgelenke angesehen.
Bedarfsbehandlung
Die Pivot-Studie umfasste einen nicht randomisierten Arm, in dem 15 Patienten eine Bedarfsbehandlung mit 40 IE/kg bei leichten und moderaten Blutungen und 80 IE/kg bei schweren Blutungen erhielten. Die Gesamterfolgsrate (definiert als herausragend oder gut) hinsichtlich der Behandlung von Blutungen lag bei 95%, wobei 98% der Blutungen mit einer Injektion oder mit zwei Injektionen behandelt wurden.
Operationen
Drei Studien, von denen es sich um eine dedizierte Operationsstudie handelte, umfassten insgesamt 15 grössere und 26 kleinere chirurgische Eingriffe (Patienten im Alter 13 bis 56 Jahren). Die hämostatische Wirkung von Refixia während Operationen wurde mit einer Erfolgsrate von 100% in den 15 grösseren Operation in den Studien bestätigt. Alle beurteilten kleineren Operationen wurden erfolgreich durchgeführt.
In einer dedizierten Operationsstudie umfasste die Wirksamkeitsanalyse 13 grössere chirurgische Eingriffe, die bei 13 zuvor behandelten Erwachsenen und Jugendlichen durchgeführt worden waren. Es handelte sich um 9 orthopädische Operationen, 1 gastrointestinale Operation und 3 Operationen in der Mundhöhle. Die Patienten erhielten eine präoperative Injektion von 80 IE/kg am Tag der Operation sowie postoperative Injektionen von 40 IE/kg.
Eine präoperative Dosis von 80 IE/kg Refixia war wirksam und bei keinem Patienten waren zusätzliche Dosen am Tag der Operation erforderlich. In der postoperativen Periode Tag 1 bis 6 und Tag 7 bis 13 lag die mediane Anzahl der zusätzlichen 40 IE/kg-Dosen bei jeweils 2.0 und 1.5. Der mittlere Gesamtverbrauch von Refixia während und nach einer Operation lag bei 241 IE/kg (Bandbreite: 81 bis 460 IE/kg).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittelagentur hat die Durchführung der Studie mit Refixia bei zuvor unbehandelten Patienten zurückgestellt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» für Informationen zur Anwendung bei Kindern).

Pharmakokinetik

Refixia hat eine im Vergleich zum nicht modifizierten Faktor IX verlängerte Halbwertszeit. Alle pharmakokinetischen Untersuchungen zu Refixia wurden bei zuvor behandelten Patienten mit Hämophilie B (Faktor IX ≤2%) durchgeführt. Die Analyse der Plasmaproben erfolgte mittels des Einstufen-Gerinnungstests.
Steady-State pharmakokinetische Parameter für Jugendliche und Erwachsene sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Steady-State pharmakokinetische Parameter von Refixia (40 IE/kg) bei Jugendlichen und Erwachsenen (geometrisches Mittel (CV))

PK-Parameter

13-17 Jahre
N=3

≥18 Jahre
N=6

Halbwertszeit (t½) (Stunden)

103 (14)

115 (10)

Incremental Recovery (IR) (IE/ml pro IE/kg)

0.018 (28)

0.019 (20)

Area under the curve (AUC)0-168h (IE*Stunden/ml)

91 (22)

93 (15)

Clearance (CL) (ml/Stunde/kg)

0.4 (17)

0.4 (11)

Mean Residence Time (MRT) (Stunden)

144 (15)

158 (10)

Verteilungsvolumen (Vss) (ml/kg)

61 (31)

66 (12)

Faktor IX-Aktivität 168 h nach der Verabreichung (IE/ml)

0.29 (19)

0.32 (17)

Clearance = an das Körpergewicht adjustierte Clearance; Incremental Recovery = inkrementelle Wiederfindungsrate 30 min nach der Verabreichung, Verteilungsvolumen = an das Körpergewicht adjustiertes Verteilungsvolumen im Steady-State; CV = Variationskoeffizient.
Bei allen Patienten, die in der Steady-State-PK-Studie untersucht wurden, lagen die Aktivitätslevel bei wöchentlicher Verabreichung von 40 IE/kg Faktor IX 168 Stunden nach der Verabreichung über 0.24 IE/ml.
Die pharmakokinetischen Parameter einer Einzeldosis von Refixia bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen sind nach Alter in der Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: Pharmakokinetische Parameter einer Einzeldosis von Refixia (40 IE/kg) bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen nach Alter (geometrisches Mittel (CV))

PK-Parameter

0-6 Jahre
N=12

7-12 Jahre
N=13

13-17 Jahre
N=3

≥18 Jahre
N=6

Halbwertszeit (t½) (Stunden)

70 (16)

76 (26)

89 (24)

80 (23)

Incremental Recovery (IR) (IE/ml pro IE/kg)

0.015 (7)

0.016 (16)

0.020 (15)

0.023 (11)

Area under the curve (AUC)inf (IE*h/ml)

46 (14)

56 (19)

80 (35)

91 (16)

Clearance CL (ml/Stunde/kg)

0.8 (13)

0.6 (22)

0.5 (30)

0.4 (15)

Mean Residence Time (MRT) (Stunden)

95 (15)

105 (24)

124 (24)

116 (22)

Verteilungsvolumen (Vss) (ml/kg)

72.3 (15)

68.3 (22.7)

58.6 (8)

47.0 (16)

Faktor IX-Aktivität 168 h nach der Verabreichung (IE/ml)

0.08 (16)

0.11 (19)

0.15 (60)

0.17 (31)

Clearance = an das Körpergewicht adjustierte Clearance; Incremental Recovery = inkrementelle Wiederfindungsrate 30 min nach der Verabreichung, Verteilungsvolumen = an das Körpergewicht adjustiertes Verteilungsvolumen im Steady-State; CV = Variationskoeffizient.
Wie erwartet, war die an das Körpergewicht adjustierte Clearance bei Kindern und Jugendlichen höher als bei Erwachsenen. Für Kinder und Jugendliche musste keine Dosisanpassung vorgenommen werden.
Die geschätzten mittleren Talspiegel im Steady-State, die während der Studien mit wöchentlicher Verabreichung 40 IE/kg festgestellt wurden, sind in Tabelle 7 aufgeführt.
Tabelle 7: Faktor IX-Talspiegel* von Refixia (40 IE/kg) nach Alter im Steady-State

 

0-6 Jahre
N=12

7-12 Jahre
N=13

13-17 Jahre
N=9

18 bis 65 Jahre
N=20

Geschätzte mittlere Faktor IX-Talspiegel IE/ml
(95%-KI)

0.15
(0.13;0.18)

0.19
(0.16;0.22)

0.24
(0.20;0.28)

0.29
(0.26;0.33)

* Faktor IX-Talspiegel = Faktor IX-Aktivität, die bei allen Besuchen vor der folgenden wöchentlichen Dosis gemessen wurde (5 bis 10 Tage nach der Verabreichung).
Steady-State-Faktor IX-Aktivitätsprofile wurden mittels eines Ein-Kompartiment-Verteilungsmodells mit Eliminationskinetik erster Ordnung mit PK-Parametern für Clearance (CL) und Verteilungsvolumen (Vss) in Steady-State simuliert. Patienten mit Hämophilie B (älter als 13 Jahre), die einmal wöchentlich mit 40 IE/kg Refixia behandelt werden, haben eine vorausgesagte Faktor IX-Aktivität über 0.40 IE/ml für 130 von 168 Stunden, was 80% der Woche entspricht.
Die Pharmakokinetik wurde bei 16 Erwachsenen und Jugendlichen untersucht, wobei 6 Patienten normalgewichtig (BMI 18.5-24.9 kg/m2) und 10 übergewichtig (BMI 25-<29.9 kg/m2) waren. Offensichtliche Unterschiede in den pharmakokinetischen Profilen normal- und übergewichtiger Patienten lagen nicht vor. Die pharmakokinetischen Parameter wurden vom BMI nicht beeinflusst.

Präklinische Daten

Die auf den üblichen Studien zur Sicherheit, Pharmakologie und Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Tiere basierenden präklinischen Daten zeigen keine Bedenken für Menschen.
Langzeitstudien an Tieren, die das karzinogene Potenzial von Refixia bestimmen sollten, sowie Studien zur Bestimmung der Wirkungen von Refixia auf Genotoxizität, Fertilität, Entwicklung oder Reproduktion wurden nicht durchgeführt. Eine Überprüfung des karzinogenen Potenzials von Refixia wurde durchgeführt, wobei kein karzinogenes Risiko festgestellt wurde.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Mangels Kompatibilitätsstudien darf Refixia nicht mit anderen Lösungsmitteln als der beiliegenden Histidin-Lösung gemischt oder rekonstituiert werden.
Verabreichen Sie rekonstituiertes Refixia nicht über gleiche Schläuche und Behältnisse wie andere Arzneimittel.
Haltbarkeit
Ungeöffnet:
24 Monate bei 2 °C-8 °C, während deren Refixia für einen Zeitraum von nicht mehr als 6 Monaten bei Raumtemperatur (nicht über 30 °C) aufbewahrt werden kann. Sobald das Präparat aus dem Kühlschrank genommen wird, darf es nicht wieder in diesen zurückgelegt werden. Vermerken Sie bitte den Beginn der Aufbewahrung bei Raumtemperatur auf der Packung.
Nach der Rekonstitution:
Das rekonstituierte Präparat sollte unverzüglich aufgebraucht werden.
Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde mittels 24-stündiger Lagerung im Kühlschrank (2 °C-8 °C) und 4-stündiger Lagerung bei Raumtemperatur aufgezeigt (≤30 °C). Falls das Präparat nicht sofort verwendet wird, liegen die Dauer und die Bedingungen der Lagerung vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. In der Regel wird davon abgeraten, Präparate, die länger als 4 Stunden bei Raumtemperatur (≤30 °C) oder 24 Stunden im Kühlschrank (2 °C-8 °C) gelagert wurden, anzuwenden, es sei denn die Rekonstitution wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vorgenommen.
Nicht verwendete Präparate, die länger als 4 Stunden bei Raumtemperatur gelagert wurden, müssen entsorgt werden.
Refixia darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweise
Ausser Reich- und Sichtweite von Kindern aufbewahren.
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Zur Lagerung bei Raumtemperatur und zu den Lagerungsbedingungen nach der Rekonstitution von Refixia siehe unter «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit».
Hinweise für die Handhabung
Refixia ist nach der Rekonstitution des Pulvers mit dem in der Injektionsspritze mitgelieferten Lösungsmittel intravenös zu verabreichen. Nach der Rekonstitution erscheint die Lösung als eine klare und farblose Lösung, die frei von sichtbaren Partikeln ist. Das rekonstituierte Arzneimittel sollte vor der Verabreichung visuell hinsichtlich Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen.
Die Verabreichungsrate sollte vom Befinden des Patienten abhängen, wobei die maximale Injektionsrate bei 4 ml/min liegt.
Sie benötigen zudem ein Infusionsbesteck (Schlauch und Flügelkanüle), sterile Alkoholtupfer, Mullkompressen und Pflaster. Diese Materialien liegen Refixia nicht bei.
Verwenden Sie immer eine aseptische Arbeitsweise.
Entsorgung
Entsorgen Sie die Spritze mit dem Infusionsset und die Durchstechflasche mit dem Adapter für die Durchstechflasche nach der Injektion sicher. Entsorgen Sie das nicht verwendete Präparat sowie andere Abfallmaterialien gemäss den lokalen Anforderungen.

Zulassungsnummer

66216 (Swissmedic).

Packungen

Refixia ist in den Packungsgrössen zu je 1 Durchstechflasche mit 500 IE (125 IE/ml), 1000 IE (250 IE/ml) und 2'000 IE (500 IE/ml) erhältlich. (B)
Jede Packung Refixia 500 IE, 1000 IE oder 2000 IE Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung enthält:
·1 Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Pulver und Chlorobutyl-Gummistopfen
·1 steriler Adapter für die Durchstechflasche für die Rekonstitution
·1 Fertigspritze mit 4 ml Histidin-Lösung mit Rücklaufsperre (Polypropylen), einem Gummikolben (Bromobutyl) und einer Verschlusskappe mit einem Stopfen (Bromobutyl)
·1 Kolbenstange (Polypropylen).
Der Gummistopfen oder -kolben wurde nicht aus Naturkautschuklatex hergestellt.

Zulassungsinhaberin

Novo Nordisk Pharma AG, Zürich.

Stand der Information

August 2017.

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