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Fachinformation zu XERMELO® 250 mg Filmtabletten:Future Health Pharma GmbH
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Zusammensetzung

Wirkstoff:
Jede Filmtablette enthält 250 mg Telotristatethyl als Telotristatetiprat.
Hilfsstoffe:
Tablettenkern:
Lactose (wasserfrei) 168 mg, Hyprolose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid
Filmüberzug:
Poly(vinylalkohol) (partiell hydrolysiert) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talkum (E553b)

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

250 mg Filmtabletten
Weisse bis cremeweisse, ovale Filmtabletten (ca. 17 mm lang und 7,5 mm breit) mit Prägung ‘T-E‘ auf der einen und ‘250‘ auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Xermelo ist indiziert zur Behandlung der Karzinoid-Syndrombedingten Diarrhö in Kombination mit einer Somatostatin-Analogon (SSA)-Therapie bei Erwachsenen mit unzureichender Kontrolle unter SSA-Therapie.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis ist 250 mg dreimal täglich (tid).
Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass das klinische Ansprechen in der Regel innerhalb von 12 Behandlungswochen erreicht wird.
Es wird empfohlen, den Nutzen der Fortsetzung der Therapie bei einem Patienten, der innerhalb dieser Zeit nicht anspricht, neu zu bewerten.
Basierend auf der beobachteten hohen interindividuellen Variabilität kann die Akkumulation in einer Untergruppe von Patienten mit Karzinoid-Syndrom nicht ausgeschlossen werden. Daher wird die Einnahme höherer Dosen nicht empfohlen (siehe „Pharmakokinetik“).
Versäumte Dosis
Wenn die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, sollten die Patienten die darauffolgende Dosis zur üblichen Zeit einnehmen. Patienten sollten nicht die doppelte Dosis einnehmen, um die versäumte Dosis nachzuholen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
Für ältere Patienten sind keine spezifischen Dosierungsempfehlungen verfügbar (siehe „Pharmakokinetik“).
Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine spezifischen Studien für Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung sollten mit Vorsicht behandelt werden. Für Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung sind keine spezifischen Dosierungsempfehlungen verfügbar.
Die Anwendung von Telotristat wird nicht empfohlen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung, die eine Dialyse benötigen (siehe „Pharmakokinetik“).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A) kann, abhängig von der Verträglichkeit, eine Dosisreduktion auf 250 mg zweimal täglich erforderlich sein. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score B) kann, abhängig von der Verträglichkeit, eine Dosisreduktion auf 250 mg einmal täglich erforderlich sein. Die Anwendung von Telotristat wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) nicht empfohlen, da keine Daten vorliegen (siehe „Pharmakokinetik“).
Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet Karzinoid-Syndrom keinen relevanten Nutzen von Telotristat bei Kindern und Jugendlichen.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen
Xermelo sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe „Klinische Wirksamkeit“ und „Pharmakokinetik“).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anstieg hepatischer Enzyme
In klinischen Studien wurden erhöhte Leberenzymwerte beobachtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Falls klinisch indiziert, werden Laboruntersuchungen zur Kontrolle der Leberenzyme vor und während der Therapie mit Telotristat empfohlen. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wird eine kontinuierliche Überwachung auf unerwünschte Ereignisse und auf eine Verschlechterung der Leberfunktion empfohlen.
Bei Patienten, die Symptome entwickeln, die auf eine Leberfunktionsstörung schliessen lassen, sollten die Leberenzymwerte überprüft werden, und die Behandlung mit Telotristat sollte abgebrochen werden, wenn eine Leberschädigung vermutet wird. Die Therapie mit Telotristat sollte nicht wiederaufgenommen werden, es sei denn, die Leberschädigung kann auf eine andere Ursache zurückgeführt werden.
Verstopfung
Telotristat verringert die Stuhlfrequenz. Verstopfung wurde bei Patienten, die eine höhere Dosis (500 mg) eingenommen haben, berichtet. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Verstopfung überwacht werden. Wenn Verstopfung auftritt, sollte die Anwendung von Telotristat und anderen Begleittherapien, die Einfluss auf die Darmtätigkeit haben, neu bewertet werden.
Depressive Störungen
In klinischen Studien wurde bei einigen mit Telotristat oder Placebo behandelten Patienten über Depression, depressive Verstimmung und vermindertes Interesse berichtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen depressiven Störungen und Telotristat wurde nicht nachgewiesen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, alle Symptome bezüglich Depression, depressiver Verstimmung und vermindertem Interesse ihrem Arzt zu melden.
Lactose-Intoleranz
Xermelo enthält Lactose als Hilfsstoff. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Effekt anderer Arzneimittel auf Xermelo
Kurzwirkendes Octreotid
Die gleichzeitige Gabe von kurzwirkendem Octreotid und Xermelo verringerte signifikant die systemische Exposition von Telotristatethyl und Telotristat, seinem aktiven Metaboliten (siehe „Pharmakokinetik“). Kurzwirkendes Octreotid sollte mindestens 30 Minuten nach Gabe von Xermelo gegeben werden, sofern die Behandlung mit kurzwirkendem Octreotid in Kombination mit Xermelo erforderlich ist.
Carboxylesterase (CES)-Inhibitoren
Loperamid verursachte eine <30 %ige Abnahme der Bildung von Telotristat (aktiver Metabolit) in vitro (siehe „Pharmakokinetik“). In klinischen Phase-3-Studien wurde Telotristat routinemässig mit Loperamid kombiniert, ohne Anzeichen von Sicherheitsbedenken.
Säurehemmer
Die gleichzeitige Anwendung von Telotristatethyl mit Säurehemmern (Omeprazol) und Famotidin) zeigte, dass die AUC von von Telotristatethyl um das 2-3-Fache höher lag, während die AUC des aktiven Metaboliten LP-778902 unverändert war. Da Telotristatethyl um das >25-Fache weniger aktiv als LP-778902 ist und schnell in LP-778902 umgewandelt wird, sind keine Dosisanpassungen erforderlich, wenn Xermelo zusammen mit Säurehemmern angewendet wird.
Effekt von Xermelo auf andere Arzneimittel
CYP2B6 Substrate
Telotristat induziert CYP2B6 in vitro (siehe „Pharmakokinetik“). Die gleichzeitige Anwendung von Xermelo könnte die Wirksamkeit anderer Arzneimittel, die CYP2B6 Substrate (z. B. Valproinsäure, Bupropion, Sertralin) sind, verringern, indem es ihre systemische Exposition herabsetzt. Eine Überwachung auf suboptimale Wirksamkeit wird empfohlen.
CYP3A4 Substrate
Die gleichzeitige Anwendung mit Xermelo kann die Wirksamkeit von Arzneimitteln, die CYP3A4 Substrate sind (z. B. Midazolam, Everolimus, Sunitinib, Simvastatin, Ethinylestradiol, Amlodipin, Cyclosporin), durch Herabsetzen der systemischen Exposition verringern. Eine Überwachung auf suboptimale Wirksamkeit wird empfohlen.
In vivo wurde in einer klinischen Studie zur Arzneimittelwechselwirkung (DDI) mit Midazolam (ein sensitives CYP3A4 Substrat) nach Gabe von Mehrfachdosen Telotristatethyl die systemische Exposition gegenüber gleichzeitig vorliegendem Midazolam signifikant verringert. Wenn 3 mg Midazolam nach 5tägiger Behandlung mit Telotristatethyl 500 mg tid (das Doppelte der empfohlenen Dosis) gleichzeitig oral gegeben wurden, verringerten sich mittlere Cmax und AUC0-inf für Midazolam um 25 % bzw. 48 %, verglichen mit der alleinigen Gabe von Midazolam. Die mittlere Cmax und AUC0-inf für den aktiven Metaboliten 1'-Hydroxymidazolam wurden ebenfalls um 34 % bzw. 48 % verringert.
In einer spezifischen klinischen DDI-Studie waren Cmax und AUC von Fexofenadin (ein P-GP- und MRP-2-Substrat) um 16 % erhöht, wenn eine 180mg-Einzeldosis von Fexofenadin nach 5tägiger Behandlung mit Telotristatethyl 500 mg tid (das Doppelte der empfohlenen Dosis) gleichzeitig oral gegeben wurde. Aufgrund der beobachteten geringen Zunahme sind klinisch bedeutende Wechselwirkungen mit P-GP- und MRP-2-Substrate unwahrscheinlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Xermelo auf eine zuverlässige Kontrazeption zu achten.
Schwangerschaft
Es gibt keine Daten zur Anwendung von Xermelo bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe „Präklinische Daten“). Xermelo darf daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Telotristatethyl und sein Metabolit Telotristat in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Patientinnen sollten während der Behandlung mit Xermelo nicht stillen.
Fertilität
Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Telotristatethyl auf die humane Fertilität durchgeführt. Telotristatethyl hatte in tierexperimentellen Studien keine Auswirkung auf die Fertilität (siehe „Präklinische Daten“).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Telotristat hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach Anwendung von Telotristat kann Müdigkeit auftreten (siehe “Unerwünschte Wirkungen”).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten bei mit Telotristat behandelten Patienten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Abdominalschmerzen (26 %), Gamma-Glutamyl-Tansferase erhöht (11 %) und Müdigkeit (10 %). Sie waren in der Regel von leichter bis mässiger Intensität. Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung, die zum Abbruch der Behandlung mit Telotristat führte, war Abdominalschmerzen bei 7,1 % (5/70) der Patienten.
Die berichteten unerwünschten Wirkungen aus einem zusammengefassten Sicherheitsdatensatz von 70 Patienten mit Karzinoid-Syndrom, die Telotristatethyl 250 mg tid in Kombination mit einer SSA-Therapie in Placebokontrollierten klinischen Studien erhielten, sind nachfolgend gelistet. Die unerwünschten Wirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien gelistet. Folgende Definitionen wurden zur Klassifizierung der Häufigkeit verwendet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10‘000), sehr selten (<1/10‘000).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Verminderter Appetit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Abdominalschmerzena
Häufig: Aufgeblähtes Abdomen, Verstopfung, Flatulenz
aAbdominalschmerzen (umfasst obere und untere Abdominalschmerzen)
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Gamma-Glutamyl-Transferase erhöhtb
Häufig: Alanin-Amino-Transferase (ALT) erhöht, Aspartat-Amino-Transferase (AST) erhöht, alkalische Phosphatase (ALP) im Blut erhöht
bGamma-Glutamyl-Transferase erhöht (umfasst die bevorzugten Bezeichnungen Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht, Gamma-Glutamyl-Transferase- und Leberfunktionstestwerte abnorm/hepatisches Enzym erhöht, wobei Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht war).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit
Häufig: Periphere Ödeme, Pyrexie
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Anstieg hepatischer Enzyme
Bei Patienten unter Therapie mit Telotristat wurden erhöhte ALT- oder ALP-Werte berichtet, die >3-fach bzw. >2-fach über der Obergrenze der Normalwerte lagen. Die meisten Fälle wurden nach Einnahme einer höheren Dosis (500 mg) berichtet und waren nicht mit einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamt-Serum-Bilirubin-Spiegels assoziiert. Die Erhöhungen waren bei Dosisunterbrechung oder -reduktion weitestgehend reversibel oder normalisierten sich unter Beibehaltung der Behandlung mit der gleichen Dosis. In Hinblick auf die klinische Überwachung von erhöhten Leberenzymwerten, siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis bei mit Telotristatethyl 250 mg tid behandelten Patienten waren Abdominalschmerzen (25,7 %; 18/70) vs. Placebo (19,7 %; 14/71). Aufgeblähtes Abdomen wurde bei 7,1 % der Patienten (5/70), die Telotristatethyl 250 mg tid erhielten, berichtet, gegenüber 4,2 % in der Placebo-Gruppe (3/71). Flatulenz wurde bei 5,7 % der Patienten (4/70) in der Telotristatethyl-250mg- bzw. bei 1,4 % (1/71) in der Placebo-Gruppe beobachtet. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichter oder mässiger Intensität und führten zu keinen Einschränkungen in der Studienbehandlung.
Verstopfung wurde für 5,7 % der Patienten (4/70) in der Telotristatethyl-250-mg-Gruppe und für 4,2 % der Patienten (3/71) in der Placebo-Gruppe berichtet. Schwere Verstopfung wurde bei 3 mit einer höheren Dosis (500 mg) behandelten Patienten der Gesamtsicherheitspopulation (239 Patienten) beobachtet.

Überdosierung

Symptome
Die klinische Erfahrung zur Überdosierung von Telotristat beim Menschen ist begrenzt. Gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Diarrhö, Abdominalschmerzen und Erbrechen wurden für gesunde Probanden, die in einer Phase-1-Studie eine Einzeldosis von 1500 mg erhielten, berichtet.
Behandlung einer Überdosierung
Die Behandlung einer Überdosierung sollte eine allgemein symptomorientierte Behandlung einschliessen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A16AX15
Wirkungsmechanismus
Sowohl die Prodrug (Telotristatethyl) als auch ihr aktiver Metabolit (Telotristat) sind Inhibitoren der L-Tryptophan-Hydroxylasen (TPH1 und TPH2, die geschwindigkeitsbestimmenden Enzyme in der Serotoninbiosynthese). Serotonin spielt eine entscheidende Rolle in mehreren wichtigen physiologischen Prozessen, einschliesslich Sekretion, Motilität, Entzündung und Wahrnehmung des Gastrointestinaltrakts. Es wird bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom übersezerniert. Durch die Hemmung von peripherer TPH1 reduziert Telotristat die Produktion von Serotonin und lindert dadurch die Symptome, die mit dem Karzinoid-Syndrom assoziiert sind.
Pharmakodynamische Wirkungen
In Phase-1-Studien führten Dosisgaben von Telotristatethyl (Dosisbereich: 100 mg einmal täglich bis 500 mg tid) bei gesunden Probanden für Serotonin (Vollblut) und für den24-Stunden-5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES)-Wert im Urin zu einer statistisch signifikanten Abnahme gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit Placebo.
Bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom führte Telotristat zu einer statistisch signifikanten Abnahme von 5-HIES (Urin) (siehe „Klinische Wirksamkeit“). Statistisch signifikante Abnahmen von 5-HIES (Urin) wurden in beiden Phase-3-Studien für Telotristatethyl 250 mg tid gezeigt, verglichen mit Placebo.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Telotristat zur Behandlung des Karzinoid-Syndroms bei Patienten mit metastasierten neuroendokrinen Tumoren unter SSA-Therapie wurden bei erwachsenen Patienten in einer 12wöchigen, doppelblinden, Placebokontrollierten, randomisierten, multizentrischen Phase-3-Studie nachgewiesen; diese umfasste eine
36-wöchige Verlängerungsphase, während der alle Patienten eine Open-Label-Behandlung mit Telotristat (TELESTAR Studie) erhielten.
Die Wirksamkeit wurde bei insgesamt 135 Patienten ausgewertet. Das Durchschnittsalter lag bei 64 Jahren (Bereich: 37 bis 88 Jahre), 52 % waren männlich und 90 % waren weisshäutig. Alle Patienten hatten gut differenzierte metastasierte neuroendokrine Tumoren und Karzinoid-Syndrom. Sie unterzogen sich einer SSA-Therapie und hatten ≥4 Stuhlgänge pro Tag.
Die Studie umfasste eine 12wöchige doppelblinde Behandlungsphase (DBT), bei der die Patienten zunächst Placebo (N=45), Telotristatethyl 250 mg (N=45) oder eine höhere Dosis (Telotristatethyl 500 mg; N=45) tid erhielten. Während der Studie war es den Patienten erlaubt, Notfallmedikation (kurzwirkende SSA-Therapie) und Antidiarrhoika zur Linderung der Symptome anzuwenden. Es war jedoch Voraussetzung, dass alle für die Dauer der DBT-Phase auf eine stabile Dosis der langwirkenden SSA-Therapie eingestellt waren. Xermelo wurde innerhalb von 15 Minuten vor oder innerhalb von 1 Stunde nach der Mahlzeit eingenommen.
Die Wirksamkeit von Telotristatethyl 250 mg wurde durch eine signifikant grössere Abnahme (p<0,001) der Stuhlfrequenz im Vergleich zu Placebo gezeigt, gemittelt über 12 Wochen. Die über 12 Wochen gemittelte, mittlere Änderung der Anzahl der täglichen Stuhlgänge lag bei -1,4 in der Telotristatethyl-250mg-Gruppe vs. -0,6 in der Placebo-Gruppe, verglichen mit dem Ausgangswert. Statistisch signifikante Unterschiede waren auch bei der Abnahme der Stuhlfrequenz in Woche 12, bei der Prozentzahl der Patienten mit einem dauerhaften Ansprechen und der Abnahme der 24-Stunden-Urin-5-HIES-Ausscheidung in Woche 12 zu sehen.
In der 12-wöchigen DBT-Phase der Studie wurde die durchschnittliche wöchentliche Abnahme der Stuhl-Frequenz mit Telotristat bereits nach 3 Wochen beobachtet, wobei die grössten Abnahmen in den letzten 6 Wochen der DBT-Phase auftraten, verglichen mit Placebo.
44 % der Patienten zeigten ein dauerhaftes Ansprechen (definiert als Anteil der Patienten mit ≥30 %iger Abnahme der Anzahl an Stuhlgänge pro Tag für ≥50 % der Zeit der DBT-Phase) in der Telotristatethyl-250-mg-Gruppe vs. 20 % in der Placebo-Gruppe (p=0,01). Bei vollständiger Entfaltung der Wirkung von Telotristat (während der letzten 6 Wochen der DBT-Phase) lag der Anteil der Patienten mit Ansprechen, bezogen auf eine mindestens 30 %ige Abnahme der Anzahl der Stuhlgänge, bei 51 % (23/45) in der 250-mg-Gruppe vs. 22 % (10/45) in der Placebo-Gruppe (post-hoc-Analyse).
Die Anteile der Patienten, die verglichen mit dem Ausgangswert über ein besonderes Ausmass an Abnahme der Stuhl-Frequenz (gemittelt über 12 Wochen) berichteten, waren:
Patienten mit einer mittleren Abnahme um mindestens 1 Stuhlgang pro Tag: 66,7 % (Telotristatethyl 250 mg) und 31,1 % (Placebo);
Patienten mit einer mittleren Abnahme um mindestens 1,5 Stuhlgänge pro Tag: 46,7 % (Telotristatethyl 250 mg) und 20,0 % (Placebo);
Patienten mit einer mittleren Abnahme um mindestens 2 Stuhlgänge pro Tag: 33,3 % (Telotristatethyl 250 mg) und 4,4 % (Placebo).
Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen für die Endpunkte Flush und Abdominalschmerzen gefunden.
Die mittlere 5-HIES-Urin-Ausscheidung betrug zum Ausgangszeitpunkt 92,6 mg/24 Stunden in der 250mg-Gruppe (N=42) und 81,0 mg/24 Stunden in der Placebo-Gruppe (N=44). In der Woche 12 betrug die mittlere prozentuale Veränderung +14,4 % in der Placebo-Gruppe vs. -42,3 % in der 250-mg-Gruppe, verglichen mit dem Ausgangswert.
Eine post-hoc-Analyse zeigte, dass die durchschnittliche Anzahl der täglichen kurzwirkenden SSA-Injektionen, die zur Notfallbehandlung über die 12-wöchige DBT-Phase angewendet wurden, bei 0,3 und 0,7 in der Telotristatethyl-250-mg- bzw. Placebo-Gruppe lag.
Es wurde eine im Vorfeld festgelegte Patienten-Interview-Substudie durchgeführt, um bei 35 Patienten die Relevanz und klinische Bedeutung der Verbesserung der Symptome zu bewerten. Es wurden Fragen an Teilnehmer (verblindet) gestellt, um das Ausmass der Veränderung, die während der Studie erlebt wurde, weiter zu charakterisieren. Es gab 12 Patienten, die „sehr zufrieden“ waren, von diesen waren alle auf Telotristat eingestellt. Bei dem Anteil der Patienten, die „sehr zufrieden“ waren, wurden 0/9 (0 %) mit Placebo, 5/9 (56 %) mit Telotristatethyl 250 mg tid und 7/15 (47 %) mit einer höheren Dosis Telotristatethyl behandelt.
Insgesamt wurde die Studie von 18 Patienten (13,2 %) während der DBT-Phase vorzeitig abgebrochen; 7 Patienten in der Placebo-Gruppe, 3 in der Telotristatethyl-250mg-Gruppe und 8 in der höheren Dosis-Gruppe. Am Ende der 12wöchigen DBT-Phase traten 115 Patienten (85,2 %) der 36wöchigen Open-Label-Verlängerungsphase bei, in der alle Patienten auf eine höhere Dosis Telotristatethyl (500 mg) tid aufdosiert wurden. Danach wurden die Patienten in eine Erweiterungsstudie (TELEPATH) eingeschlossen, um die Langzeitsicherheit von Telotristat zu untersuchen. In dieser Studie betrug die maximale Expositionsdauer mehr als 5 Jahre.
In einer ähnlich geplanten Phase-3-Studie (TELECAST) wurde die Wirksamkeit bei insgesamt 76 Patienten ausgewertet. Das Durchschnittsalter lag bei 63 Jahren (Bereich: 35 bis 84 Jahre), 55 % waren männlich und 97 % weisshäutig.
Alle Patienten hatten gut differenzierte metastasierte neuroendokrine Tumoren mit Karzinoid-Syndrom. Die meisten Patienten (92,1 %) hatten weniger als 4 Stuhlgänge pro Tag und alle, mit Ausnahme von 9, waren unter SSA-Therapie.
Der primäre Endpunkt basiert auf der prozentualen Änderung für 5-HIES (Urin) in Woche 12, verglichen mit dem Ausgangswert. Die mittlere 5-HIES-Urin-Ausscheidung betrug als Ausgangswert 69,1 mg/24 Stunden in der 250-mg-Gruppe (N=17) und 84,8 mg/24 Stunden in der Placebo-Gruppe (N=22). Die prozentuale Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 betrug +97,7 % in der Placebo-Gruppe vs. -33,2 % in der 250-mg-Gruppe.
Die mittlere Anzahl der täglichen Stuhlgänge betrug als Ausgangswert 2,2 und 2,5 in der Placebo- (N=25) bzw. 250-mg-Gruppe (N=25). Die Änderung der täglichen Stuhlgänge vs. Ausgangswert, gemittelt über 12 Wochen, betrug +0,1 und -0,5 in der Placebo- bzw. 250-mg-Gruppe. Mit Telotristatethyl 250 mg zeigte sich, verglichen mit Placebo, eine verbesserte Stuhlkonsistenz, die mittels Bristol-Stuhlform-Skala bestimmt wurde. 40 % der Patienten (10/25) zeigten in der Telotristatethyl-250-mg-Gruppe dauerhaftes Ansprechen (Definition, siehe oben) vs. 0 % in der Placebo-Gruppe (0/26) (p=0,001).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Telotristatethyl und seinem aktiven Metaboliten wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit Karzinoid-Syndrom bestimmt.
Absorption
Nach oraler Gabe an gesunde Probanden wurde Telotristatethyl schnell resorbiert, und fast vollständig zu seinem aktiven Metaboliten umgewandelt. Die maximalen Plasmaspiegel von Telotristatethyl wurden nach oraler Gabe in 0,53-2,00 Stunden erreicht und die seines aktiven Metaboliten in 1,50-3,00 Stunden. Nach der Gabe einer 500mg-Einzeldosis Telotristatethyl (das Doppelte der empfohlenen Dosis) betrug die mittlere Cmax und AUC0-inf bei gesunden Probanden im nüchternen Zustand für Telotristatethyl 4,4 ng/ml und 6,23 ng•h/ml. Die mittlere Cmax und AUC0-inf waren 610 ng/ml und 2320 ng•h/ml für Telotristat.
Auch bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom unter langwirkender SSA-Therapie erfolgte eine schnelle Umwandlung von Telotristatethyl zu seinem aktiven Metaboliten. Eine hohe Variabilität (% CV-Bereich von 18 % bis 99 %) wurde bezüglich der pharmakokinetischen Parameter von Telotristatethyl und seines aktiven Metaboliten beobachtet. Die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter für Telotristatethyl und den aktiven Metaboliten schienen zwischen Woche 24 und Woche 48 unverändert, was auf das Erreichen von Steady-State-Bedingungen in oder vor der Woche 24 hindeutet.
Nahrungsmittel-Effekt
In einer Studie zur Untersuchung des Nahrungsmittel-Effekts führte die Gabe von Telotristatethyl 500 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit zu höheren Expositionen der Ausgangssubstanz (Cmax, AUC0tlast und AUC0-∞ waren 112 %, 272 % und 264 % höher als im nüchternen Zustand) und seines aktiven Metaboliten (Cmax, AUC0-tlast und AUC0-∞ waren 47 %, 32 % und 33 % höher als im nüchternen Zustand).
Distribution
Beide, Telotristatethyl und sein aktiver Metabolit, sind zu >99 % an humane Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Nach oraler Gabe wird Telotristatethyl von Carboxylesterasen zu seinem aktiven und wesentlichen Metaboliten hydrolysiert. Der einzige Metabolit von Telotristat (aktiver Metabolit), der beständig >10 % des gesamten Plasma-Arzneimittel-bezogenen Materials repräsentierte, war sein oxidativer, decarboxylierter, desaminierter Metabolit LP-951757. Die systemische Exposition gegenüber LP-951757 lag in der Massenbilanz-Studie bei ca. 35 % der systemischen Exposition gegenüber Telotristat (aktiver Metabolit). LP-951757 war in vitro pharmakologisch inaktiv bezüglich TPH1.
Wechselwirkungen
Cytochrome
CYP2B6
In vitro bewirkte Telotristat (aktiver Metabolit) eine konzentrationsabhängige Zunahme des CYP2B6mRNA-Gehalts (>2fache Erhöhung und >20 % der Positivkontrolle mit einem maximal beobachteten Effekt ähnlich der Positivkontrolle), was auf eine mögliche CYP2B6 Induktion hinweist (siehe „Interaktionen“).
CYP3A4
Basierend auf Invitro-Befunden sind Telotristatethyl und sein aktiver Metabolit bei systemisch relevanten Konzentrationen keine Induktoren von CYP3A4. Das Potenzial von Telotristatethyl als Induktor von CYP3A4 wurde für Konzentrationen, die im Darm zu erwarten sind, aufgrund der geringen Löslichkeit in vitro nicht bestimmt.
In vitro hemmte Telotristatethyl CYP3A4, was auf eine mögliche Wechselwirkung mit CYP3A4-Substraten hinweist.
Andere CYPs
Basierend auf In-vitro-Befunden wird keine klinisch relevante Wechselwirkung mit anderen Cytochromen P450 erwartet.
Carboxylesterasen
In vitro zeigte Loperamid (CES2-Inhibitor) einen mässigen Effekt auf den Metabolismus von Telotristatethyl, wodurch die Bildung von Telotristat um <30 % (siehe „Interaktionen“) verringert wurde. In vitro hemmte Telotristatethyl CES2 mit einem IC50-Wert von ca. 6,4 µM.
Transporter
P-Glykoprotein (P-GP) und Multidrug Resistenz-assoziiertes Protein 2 (MRP-2)
In vitro hemmte Telotristatethyl P-GP (IC50 = ca. 2 µM); sein aktiver Metabolit zeigte dies jedoch nicht bei klinisch relevanten Konzentrationen (IC50 >30 µM).
Telotristatethyl hemmte MRP2vermittelten Transport (98 % Hemmung).
Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP)
In vitro hemmte Telotristatethyl BCRP (IC50 = 20 µM); sein aktiver Metabolit Telotristat zeigte jedoch keine signifikante Hemmung der BCRP Aktivität (IC50 >30 µM). Das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen durch Hemmung von BCRP wird in vivo als niedrig eingestuft.
Andere Transporter
Basierend auf Invitro-Befunden wird keine klinisch relevante Wechselwirkung mit anderen Transportern erwartet.
Kurzwirkendes Octreotid
Eine Studie zur Untersuchung der Auswirkung von kurzwirkendem Octreotid (3 Dosen von 200 Mikrogramm, gegeben im Abstand von 8 Stunden) auf die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Xermelo bei gesunden Probanden zeigte eine 83 %ige und 81 %ige Abnahme von Cmax und AUC für Telotristatethyl bzw. Telotristat (siehe „Interaktionen“). Es wurde keine verringerte Exposition in einer 12wöchigen, doppelblinden, Placebokontrollierten, randomisierten, multizentrischen Studie bei erwachsenen Patienten mit Karzinoid-Syndrom unter langwirkender SSA-Therapie beobachtet.
Elimination
Nach einer einmaligen oralen Dosis von 500 mg 14C-Telotristatethyl wurden ca. 93 % der Dosis wiedergefunden. Die Mehrheit wurde über die Fäzes ausgeschieden, weniger als 1 % im Urin.
Die apparente Halbwertszeit von Telotristatethyl lag nach einer einmaligen oralen Gabe von 500 mg 14C-Telotristatethyl bei gesunden Probanden bei ca. 0,6 Stunden und für seinen aktiven Metaboliten bei 5 Stunden. Nach Gabe von 500 mg tid betrug die apparente terminale Halbwertszeit ca. 11 Stunden.
Linearität/Nicht-Linearität
Bei mit 250 mg tid behandelten Patienten wurde eine leichte Akkumulation von Telotristat beobachtet, mit einem medianen Akkumulationsverhältnis basierend auf AUC0-4h von 1,55 [Minimum, 0,25; Maximum, 5,00; N=11, Woche 12], mit einer hohen interindividuellen Variabilität (%CV=72%). Bei mit 500 mg tid (das Doppelte der empfohlenen Dosis) behandelten Patienten wurde ein medianes Akkumulationsverhältnis basierend auf AUC0-4h von 1,095 (Minimum, 0,274; Maximum, 11,46; N=16, Woche 24) beobachtet, mit einer hohen interindividuellen Variabilität (% CV = 141,8 %).
Basierend auf der beobachteten hohen interindividuellen Variabilität kann Akkumulation in einer Untergruppe von Patienten mit Karzinoid-Syndrom nicht ausgeschlossen werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Menschen
Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Telotristatethyl und seines aktiven Metaboliten wurde nicht abschliessend bewertet. Es wurde keine spezifische Studie in der älteren Bevölkerungsgruppe durchgeführt.
Nierenfunktionsstörung
Der Einfluss der Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Telotristatethyl und seines aktiven Metaboliten wurde nicht abschliessend bewertet. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde keine spezifische Studie durchgeführt.
Es ist nicht zu erwarten, dass eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion die Clearance der Ausgangssubstanz oder ihres aktiven Metaboliten beeinflusst, da für Telotristatethyl nach oraler Gabe eine geringe renale Ausscheidung gezeigt wurde (weniger als 1 % der Dosis wurden im Urin wiedergefunden). Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die Anwendung von Telotristat wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen, da nur begrenzt Daten verfügbar sind.
Telotristat wurde bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung, die eine Dialyse benötigen, nicht untersucht.
Leberfunktionsstörung
In einer Studie zu Leberfunktionsstörungen, die mit einer Einzeldosis von 500 mg durchgeführt wurde, waren die Expositionen gegenüber der Ausgangssubstanz und ihres aktiven Metaboliten (basierend auf AUC0-tlast) in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (2,3bzw. 2,4-fach) und in Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (3,2- bzw. 3,5-fach) erhöht, verglichen mit gesunden Probanden. Die Gabe einer Einzeldosis von 500 mg wurde gut vertragen. Die Anwendung von Telotristat wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen, da keine Daten dazu vorliegen.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Bei Ratten wurde eine Abnahme von Serotonin (5-HT) im Gehirn bei Dosen von ≥1000 mg/kg/Tag Telotristatetiprat per os beobachtet. Die 5-HIES (5-Hydroxyindolessigsäure = Hauptmetabolit von Serotonin)-Spiegel im Gehirn waren bei allen untersuchten Telotristatethyl-Dosen unverändert. Dies entspricht dem ca. 14-Fachen der geschätzten humanen Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD (Maximum Recommended Human Dose) von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902.
Bei Hunden wurde bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag und 30 mg/kg/Tag Telotristatetiprat per os eine Abnahme der 5-HT- bzw. 5-HIES-Spiegel im Gehirn beobachtet. Dies entspricht ungefähr dem 21-Fachen (5-HT) bzw. dem 2,5-Fachen (5-HIES) der geschätzten humanen Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902. Nach intravenöser Anwendung des aktiven Metaboliten wurde keine Abnahme der 5-HT- und 5-HIES-Spiegel im Gehirn beobachtet. Die klinische Bedeutung der 5-HIES-Abnahme mit oder ohne begleitender 5-HT-Abnahme im Gehirn ist nicht bekannt.
Der Sicherheitsabstand zwischen den Expositionen in Ratte und Hund, bei denen 5-HT im Gehirn unverändert ist (NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) 250 mg/kg/Tag in Ratte und 100 mg/kg/Tag in Hund) und der geschätzten humanen Exposition bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902, beträgt 5 in Ratte und 9,6 in Hund. Es gibt allerdings ein Fenster zwischen den erforderlichen Expositionen des aktiven Metaboliten LP-778902 zur Reduktion des peripheren Serotonins (5-HT) und den Expositionen, die erforderlich sind, um Effekte auf das Serotonin im Gehirn von Ratten und Hunden hervorzurufen (≥32-fach).
In einer 26wöchigen Toxizitätsstudie bei Ratten wurde ein NOAEL von 50 mg/kg/Tag bestimmt. Dies entspricht dem ca. 0,4-Fachen der geschätzten humanen Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902. Bei Dosen von 200 und 500 mg/kg/Tag wurden Degeneration/Nekrosen in nichtglandulären und/oder glandulären Anteilen des Magens und/oder vergrösserte Eiweisströpfchen in den glandulären Anteilen beobachtet. Die mikroskopischen Veränderungen im Gastrointestinaltrakt waren in einer 4wöchigen Erholungsphase reversibel. Die Relevanz dieser gastrointestinalen Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
In einer 39wöchigen Toxizitätsstudie bei Hunden wurde ein NOAEL von 300 mg/kg/Tag bestimmt. Dies entspricht dem ca. 20-Fachen der geschätzten humanen Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902. Die klinischen Befunde waren für alle Dosen auf eine erhöhte Frequenz flüssiger Fäzes begrenzt.
Mutagenität
Telotristatetiprat war in vitro im Ames-Test und im Chromosomenaberrationstest mit Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) und in vivo im Mikrokerntest an Ratten nicht mutagen und nicht klastogen. Der aktive Metabolit LP-778902 war in den beiden Invitro-Genotoxizitätstests ebenfalls negativ.
Karzinogenität
In einer 26-wöchigen Karzinogenitätsstudie mit transgenen (Tg.rasH2) Mäusen führte Telotristatetiprat nicht zu einem erhöhten Auftreten von Tumoren bei oralen Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag. Dies entspricht dem 9,8-Fachen (männliche Tiere) oder 15,4-Fachen (weibliche Tiere) der geschätzten humanen Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902.
Eine 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie an Ratten ist noch nicht abgeschlossen.
Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität
Bei Ratten hatte Telotristatetiprat keine Nebenwirkung auf die männliche und weibliche Fertilität, die frühembryonale Entwicklung und die prä- und postnatale Entwicklung bei oralen Dosen bis zu 500 mg/kg/Tag (entspricht dem ca. 1,9 - 4,1-Fachen der geschätzten humanen Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902).
In embryofötalen Entwicklungsstudien an trächtigen Ratten und Kaninchen hatte Telotristatetiprat keine schädlichen Effekte auf die embryo-fötale Entwicklung bis zu Dosen von 750 mg/kg/Tag bei Ratten und 125 mg/kg/Tag bei Kaninchen. Dies entspricht systemischen Expositionen, die 7,2-fach (Ratte) und 3,7-fach (Kaninchen) höher liegen als die geschätzte humane Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902. Bei Kaninchen wurden bei Dosen von ≥250 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz von Postimplantationsverlusten (frühe und späte Resorptionen), eine verminderte Anzahl von lebenden Föten sowie eine Abnahme des fötalen Gewichts bei 500 mg/kg/Tag in Verbindung mit mütterlicher Toxizität beobachtet. Bei Kaninchen beträgt der NOAEL für die mütterliche und embryofötale Toxizität 125 mg/kg/Tag, was dem 3,7-Fachen der geschätzten humanen Exposition (AUC0-24) des aktiven Metaboliten LP-778902 bei MRHD entspricht.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Etikett und der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66374 (Swissmedic)

Packungen

Packungsgrösse von 90 Tabletten [B].

Zulassungsinhaberin

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH

Stand der Information

Dezember 2018

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